Abstract

proteína de ligação do factor de crescimento semelhante à insulina 3 (IGFBP-3) desempenha um importante papel no desenvolvimento e progresso de cânceres. A associação entre o

IGFBP-3

polimorfismos e cancro colorectal permanece controversa e ambígua. O objetivo deste estudo é explorar a associação entre o

IGFBP3

polimorfismos A-202C e Gly32Ala e susceptibilidade ao cancro colorectal usando meta-analyisi. estudos de caso-controle sobre a associação entre

IGFBP3

polimorfismos A-202C e Gly32Ala e câncer colorretal, que tinha dados suficientes para estimar odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC), foram incluídos no meta-análise. Abstracts, relatos de caso, editoriais e artigos de revisão foram excluídos. Heterozigotos e homozigotos mutantes foram comparados com os tipos selvagens para estimativa combinada

OR

valores e 95%

ICs jogue com Review Manager 5.0. Seis estudos elegíveis foram incluídos, com 3157 pacientes e 6027 controles para A-202C e 1711 pacientes e 2995 controles para Gly32Ala. Nenhuma associação significativa foi encontrada em todos os modelos genéticos (para A-202C, AC vs AA, OR = 0,99 (0,88-1,11), CC vs AA, OR = 1,06 (0,92-1,22), modelo dominante, OR = 0,98 ( 0,88-1,09), o modelo recessivo, OR = 0,94 (0,84-1,05); e para o polimorfismo Gly32Ala, GC vs. GG, OR = 1,10 (0,92-1,31), CC vs. GG, OR = 0,93 (0,76-1,14), modelo dominante, OR = 1,05 (0,89-1,24), o modelo recessivo, OR = 0,90 (0,77-1,05)). Os resultados sugerem que o

IGFBP3

polimorfismos A-202C e Gly32Ala não estão associados a susceptibilidade ao cancro colorectal

Citation:. Xiang H, Wang Y, Nie S (2013) Meta-Análise da Associação entre Insulin-like growth factor Binding Protein 3 polimorfismos genéticos e colorectal Cancer Susceptibilidade. PLoS ONE 8 (3): e59665. doi: 10.1371 /journal.pone.0059665

editor: Robert K. Hills, Cardiff University, Reino Unido

Recebido: 24 de junho de 2012; Aceito: 20 de fevereiro de 2013; Publicação: 20 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Xiang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é o terceiro tipo de câncer diagnosticado mais comum em. machos e a segunda em mulheres, com mais de 1,2 milhões de novos casos de câncer e 608,700 mortes no mundo em 2008 [1], [2]. A predisposição genética para esta doença pode resultar de mutações hereditárias nos genes envolvidos na proliferação e apoptose.

O factor de crescimento semelhante a insulina (IGF), família, incluindo o factor de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1), o crescimento do tipo insulina factor de 2 (IGF2) e factor de crescimento semelhante a insulina ligação às proteínas (IGFBP), estão envolvidos na proliferação e apoptose, e, assim, desempenhar um papel significativo, quer no crescimento de células normais e malignas [3]. Na prática, cerca de 90% do IGF-1 é obrigado a IGFBP3, que regula a distribuição e biodisponibilidade de IGF-1 [4]. Além disso, IGFBP3 exerce anti-proliferativa e efeitos apoptóticos que são mediadas através de um receptor específico da superfície celular [5]. Estudos epidemiológicos mostram que altos níveis de IGF-1 e baixos níveis de IGFBP3 estão associados com um risco aumentado para vários tipos de cancro comuns, incluindo o cancro da próstata, mama, pulmão, e colorectum [6] – [8]. Embora muitos fatores pessoais e estilo de vida, incluindo o índice de massa corporal (IMC), atividade física vigorosa e tabagismo, podem afetar os níveis circulantes de IGFBP3 [9], um estudo com gêmeos demonstraram que fatores hereditários podem ser responsáveis ​​por 60% da variação inter-individual nos níveis de IGFBP3 [10].

Dois polimorfismos genéticos foram identificados como influenciando os níveis circulantes de IGFBP3. Trata-se de um único polimorfismo de nucleótidos do promotor (SNP) situado na posição -202 (rs2854744, a C), um local de início da transcrição que se acredita afectar a actividade do promotor [11]. O outro polimorfismo é uma substituição não-sinónimo, Gly32Ala (rs2854746, L C), um local para ligação de IGF-1 de elevada afinidade [12]. A presença da variante 32Ala alelo foi inversamente associado com níveis de IGFBP3 [13].

Até 2009, houve vários estudos que avaliaram a associação entre os polimorfismos IGFBP3 e risco de câncer em populações diversas e em vários tipos de câncer, mas os seus resultados têm sido contraditórios. meta-análise de Li et al mostraram associação significativa foi encontrada em aditivo modelo genético entre IGFBP3 A-202C SNP e câncer de mama e câncer de próstata [14], meta-análise de Chen et al sugerem genótipo IGFBP3 202CC foi associado com um risco aumentado de câncer de próstata com significância limítrofe [15]. No entanto, é difícil de explorar a associação entre IGFBP3 SNPs e cancro colorectal, porque há apenas 3 artigos para investigar esta questão antes de 2009, mais dois artigos (Xiang et al [16] e Feik em al [17]) explorar esta questão foram publicado em 2009 e 2010, no entanto, esses resultados são contrários do que conclusiva, por isso, acho que é significativo para estimar o efeito de genótipos de

IGFBP3

sobre o risco de câncer colorretal.

Materiais e Métodos

Identificação e Qualificação de Estudos

Para identificar todos os artigos que exploraram a associação de

IGFBP3 of a-202C e Gly32Ala polimorfismos com câncer colorretal, foi realizada uma pesquisa bibliográfica do banco de dados PubMed (última pesquisa em 31 de dezembro de 2011), utilizando os seguintes termos de pesquisa: ‘IGFBP3 “ou” fator de crescimento semelhante à insulina proteína 3 de ligação “,” polimorfismo “e” câncer colorretal “. A pesquisa seguiu as orientações de 2009 preferiu relatar itens para revisões sistemáticas e meta-análise (PRISMA) declaração (Tabela S1). Todos os artigos elegíveis foram recuperados e suas referências foram verificadas para outros artigos relevantes. Abstracts, relatos de caso, editoriais e artigos de revisão foram excluídos. Todos os estudos incluídos tiveram que atender a todos os seguintes critérios: (1) O projeto de caso-controle; (2) resultado de câncer colorretal; (3) dados suficientes para estimar odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC).

Data Extraction

Os dados foram cuidadosamente extraídos de todas as publicações elegíveis independentemente por dois investigadores (Hao X e Ying W). Para conflitantes avaliação, foi alcançado um acordo na sequência da discussão. Para cada estudo, as seguintes características foram coletados: primeiro autor, ano de publicação, grupos de controle estudado, etnia, genótipos e freqüência do alelo de casos e controles

Análise Estatística

A meta-análise. examinaram a associação global do alelo C do site a-202C eo risco de câncer colorretal, incluindo as comparações de co-dominante (CC vs AA, CA vs. AA), recessivo (CC vs AC + AA) e dominante ( CC + AC vs AA) modelos. As mesmas comparações foram realizadas para Gly32Ala alelo C e G. O resumo odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força da associação. teste DerSimonian e Laird Q foi utilizado para avaliar o grau de heterogeneidade entre os estudos ea heterogeneidade foi considerado significativo quando

P Art 0,05 [18], [19]. modelo de efeito fixo, com base no método de Mantel-Haenszel, foi utilizado quando não há uma heterogeneidade significativa entre os estudos foi encontrado (

P Art 0,05). Caso contrário, foi escolhido um modelo de efeito aleatório.

polarização Publicação foi investigada pelo gráfico de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra a sua OU. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de Egger, uma abordagem de regressão linear para medir a assimetria na escala de logaritmo natural da OU [20]. A saída do equilíbrio de Hardy-Weinberg para o grupo controle em cada estudo foi avaliada com o teste de Pearson goodness-of-fit qui-quadrado com 1 grau de liberdade.

Todos os dados foram analisados ​​usando o software Statistical Analysis System ( v.9.1.3; SAS Institute, Cary, NC, EUA), STATA7.0 (Stata-Corp, College Station, TX, EUA) e Review Manager (v.5.0, Oxford, Inglaterra). Todos

p

-Valores foram baseadas em dois lados testes e uma

p

-valor inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

a partir de 39 publicações identificadas por pesquisas de dados iniciais, nove estudos que examinam a associação de

IGFBP3

-A202C e Gly32Ala polimorfismos com câncer colorretal foram identificados (Figura 1). Dois artigos foram excluídos porque não eram estudos caso-controle. Em um estudo [21], a distribuição de genótipos em controlos não era consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg, de modo que também foi excluída. Seis estudos publicados foram elegíveis para análise posterior, incluindo 4 de base populacional e 2 estudos de caso-controle de base hospitalar. Como mostrado na Tabela 1, 5 dos estudos [13], [16], [22] – [24] avaliaram a relação entre

IGFBP3

polimorfismos -A202C e cancro colo-rectal e incluiu 3157 casos e 6027 controlos. Enquanto isso, 4 estudos [13], [16], [17], [23] avaliaram a relação entre o

IGFBP3

polimorfismos Gly32Ala e câncer colorretal e incluiu 1711 casos e 2995 controles.

Para

IGFBP3

-A202C, não existe uma associação significativa com o risco de câncer colorretal, quando todos os estudos são agrupados em uma meta-análise (CA vs. AA: OR = 0,99, IC 95% = 0,88 -1,11; CC vs AA: OR = 1,06, 95% CI = 0,92-1,22; modelo dominante: OR = 0,98, 95% CI = 0,88-1,09; modelo recessivo: OR = 0,94, IC 95% = 0,84-1,05) (Mesa 2). Para o modelo aditivo, indivíduos portadores do alelo C não estavam em risco aumentado de cancro colorectal (OR = 0,97, 95% CI = 0,91-1,04) (Figura 2A). Não é elevado sem significativamente o risco de câncer colorretal em qualquer modelo genético quando todos os estudos estão agrupados em análise (GC vs. GG: OR = 1,10, 95% CI = 0,96-1,25; CC vs. GG: OR = 1,06, 95% CI = 0,82-1,37; modelo dominante: OR = 1,06, 95% CI = 0,88-1,27; modelo recessivo: OR = 0,89, IC 95% = 0,80-1,01)

Cada comparação foi apresentado pelo ano de. publicação. Parte A Analisamos a comparação entre IGFBP3 A-202C (AC vs AA) e cancro colorectal, par B analisada a comparação entre o polimorfismo Gly32Ala (GC vs. GG) e cancro colorectal.

a análise de sensibilidade foi realizada por omissão sequencial de estudos individuais para cada comparação em vários modelos. Os resultados não alterou os efeitos globais dos dois SNPs no risco de câncer de diferentes modelos genéticos, indicando que a importância das RUP em pool não foi excessivamente influenciado por um único estudo. formas do gráfico de funil de todas as comparações não revelaram evidência óbvia de assimetria, e os resultados do teste de Egger também sugeriu que não havia nenhuma evidência de viés de publicação. Por exemplo, como mostrado na Figura 3, a forma das parcelas funil não revelaram qualquer evidência de assimetria evidente, e os resultados de teste de Egger não sugerem qualquer evidência de viés de publicação (t = 1,45,

P =

0,28 para a-202C, t = 0,76,

P

= 0,35 para Gly32Ala)

Parte a, modelo:. a-202C (AC Vs AA),

t

teste de ansiosos = 1,45, P

teste de ansiosos = 0,28. Parte B, modelo: Gly32Ala (GC Vs GG),

t

teste de ansiosos = 0,76,

teste de ansiosos P = 0,35

Discussão

neste estudo, utilizamos uma meta-análise para fornecer a avaliação da associação entre o

IGFBP3

polimorfismos a-202C e Gly32Ala eo risco de câncer colorretal, revendo criticamente 5 estudos do polimorfismo a-202C (a total de 3157 casos e controlos de 6027) e estudos 4 do polimorfismo Gly32Ala (um total de 1711 casos e controlos 2995). análise de heterogeneidade e análise de sensibilidade também foram realizados de forma crítica para garantir a confiabilidade desta meta-análise. Esta meta-análise indicou que esses dois polimorfismos em

IGFBP3

não são significativamente associados com o risco de câncer colorretal.

Porque IGFBP3 tem um papel importante no desenvolvimento do tumor, os polimorfismos localizados em

IGFBP3

pode ser potenciais marcadores na avaliação da exposição de órgãos-alvo para IGFBP3 endógena no risco de câncer. Um dos possíveis mecanismos podem ser que a variante (G para C substituição) de Gly32Ala provoca uma alteração de aminoácido de alanina para glicina de codão 32, reduzindo a percentagem de ligação de IGFBP3 e levando a mais baixa concentração de IGFBP3 na circulação. Dos 4 artigos incluídos nesta meta-análise, apenas um estudo mostra que os participantes que transportam o heterozigoto ou CC homozigoto Gly32Ala GC têm um risco significativamente aumentado de desenvolvimento de cancro colorectal [16], no entanto, o tamanho da amostra deste estudo é tão pequena ( apenas 202 casos e 212 controles) que não existe impacto muito limitado sobre o resultado global da meta-análise. Além disso, as funções de IGFBP, normalmente, como um inibidor da acção do IGF, bloqueando a ligação de IGF com o seu receptor, mas que pode aumentar a acção do IGF, protegendo IGF de degradação sob certas circunstâncias [25]. Esta pode ser outra razão para explicar os resultados inconsistentes entre os estudos.

Estudos anteriores revelaram que

IGFBP3

A-202C polimorfismo foi associada com a concentração IGFBP3 circulação, eo mecanismo potencial é que o alelo C da variante a-202C diminuiu a actividade do promotor, que afecta a transcrição IGFBP3. Alguns estudos de meta-análise também mostrou que esta variante está associada ao aumento da mama e cancro da próstata risco [14], [15]. Nosso resultado é inconsistente com estes dois estudos de meta-análise. Podemos não ter detectado uma associação entre

IGFBP3

A-202C polimorfismo e cancro colorectal por várias razões. Em primeiro lugar, o conhecimento atual da carcinogênese colorretal indica um processo multi-factorial e multi-etapas, que envolve várias alterações genéticas e fatores ambientais. Alguns fatores ambientais, no entanto, pode ser predominante no desenvolvimento do câncer, tais como hábitos de vida e exposição a agentes cancerígenos. Sem considerar estes factores, pode levar à falha para detectar o papel desse polimorfismo no desenvolvimento do cancro. Em segundo lugar, o eixo de IGF inclui o polipéptido ligandos IGF1 e IGF2, os receptores de IGF, e seis proteínas de IGF de ligação (IGFBP1-IGFBP6), há relação entre muitos membros, alguns polimorfismos de nucleótidos simples de membros familiares, tais como os polimorfismos de, IGFBP2 e IGFBP3, podem exercer as suas funções complexas e interagem uns com os outros, o que poderia afetar os efeitos do polimorfismo a-202C na patogênese do câncer. Portanto, outros polimorfismos como fatores de risco de câncer devem ser levados em conta para concluir um efeito verdadeiro. Em terceiro lugar, o número de estudos caso-controle em vigor é relativamente pequeno (incluindo apenas cinco estudos), podemos ter poder estatístico insuficiente para gerar uma estimativa do risco real.

Alguns estudos têm confirmado que a IGFBP-3 níveis são influenciados pelo -A202C

IGFBP3

polimorfismo [11], [26], e este polimorfismo pode influenciar a resposta aos inibidores de crescimento cuja acção envolve a regulação positiva de IGFBP3 e a eficácia de vários agentes proposto para a quimioprevenção do cancro [11] . Uma questão difícil para os médicos é DETERMINANTES quais os subgrupos são mais sensíveis à quimioprofilaxia. Se grandes estudos de amostras poderia explorar a associação entre

polimorfismos e cancro colorectal IGFBP3

,

IGFBP3

pode fornecer um exemplo de um gene cuja variação polimórfica é relevante para as farmacogenômica de prevenção do câncer.

a avaliação da heterogeneidade é necessário para a maioria das meta-análises. Heterogeneidade poderia ser resultado de erro de genotipagem, a estratificação da população, viés de seleção, interação gene-ambiente, ou acaso. Não há uma heterogeneidade significativa nas comparações dos genótipos Gly32Ala (ver Tabela 2) IGFBP3 A-202C e, e os resultados da meta-análise mostrou que não houve efeito significativo entre IGFBP3 A-202C, polimorfismos Gly32Ala e cancro colorectal. Concluímos que a análise de subgrupo não é necessário no presente estudo.

Embora tenhamos um esforço e recursos consideráveis ​​para testar a possível associação entre o

polimorfismos e risco de câncer colorretal IGFBP3

, há ainda alguns são limitações herdadas dos estudos publicados. Em primeiro lugar, algum viés erro de classificação não diferencial é possível. estudo caso-controle baseado em um hospital de selecionados pacientes do hospital sem cancro colorectal como grupo de referência. Portanto, o viés de má classificação não diferencial é possível porque o estudo pode ter incluído o grupo de controlo que tem diferente risco de desenvolver câncer colorretal. Em segundo lugar, não podemos realizar uma análise de subgrupo para sites específicos de câncer por causa de informações limitadas a partir de estudos originais; por exemplo, pacientes em apenas um artigo foram divididos pelo cólon e reto [22].

Em conclusão, esta meta-análise sugere que

IGFBP3

polimorfismos A-202C e Gly32Ala não pode ser associado com o desenvolvimento de cancro colorrectal. No entanto, é necessário realizar grandes estudos exemplo usando métodos de genotipagem imparcial padronizados e controles bem combinadas. Tais estudos, tendo em conta estes factores podem eventualmente levar a uma melhor compreensão e abrangente da associação entre os polimorfismos na via GH-IGF eo risco de câncer colorretal.

Informações de Apoio

Tabela S1. Lista de verificação

PRISMA. Esta tabela descrita número da página de cada seção necessária de Meta-análise relatada de acordo com a Declaração de PRISMA

doi:. 10.1371 /journal.pone.0059665.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos ao Dr. Kristen J. Mertz do Departamento de epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de Pittsburgh por seus comentários inteligentes e editoração científica. Agradecemos também a Dr. Zhijiang Zhang do Departamento de Epidemiologia e Bioestatística da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de Wuhan por suas valiosas sugestões.