PLOS ONE: Mecanismos dose-dependente AMPK-dependente e independente de Berberina e Metformina A inibição da mTORC1, ERK, síntese de DNA e proliferação de células do cancro do pâncreas

Abstract

Os produtos naturais representam um rico reservatório de potenciais moléculas químicas pequenas que exibem anti-proliferativa e propriedades quimiopreventivos. Aqui, mostramos que o tratamento de células de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) (PANC-1, MiaPaCa-2) com a berberina alcalóide isoquinolina (0,3-6 jiM) inibiu a síntese de ADN e a proliferação destas células e retardar a progressão do ciclo celular no G1. Berberina tratamento também reduzido (em 70%) do crescimento do crescimento celular MiaPaCa-2 quando implantados nos flancos de ratinhos nu nu /. Estudos mecanísticos revelou que a berberina membrana diminuiu os níveis de ATP mitocondriais potenciais e intracelulares e induz a activação potente AMPK, como mostrado pela fosforilação da AMPK α subunidade a Thr-172 e acetil-CoA carboxilase (ACC) em Sor

79. Além disso, dose-dependente berberina inibida mTORC1 (fosforilação de S6K em Thr

389 e S6 pelo Ser

240/244) e ativação ERK em células PDAC estimuladas pela insulina e neurotensina ou soro fetal bovino. Knockdown de α

1 e α

2 a expressão da subunidade catalítica de AMPK reverteu o efeito inibidor produzido pelo tratamento com concentrações baixas de berberina sobre mTORC1, ERK e a síntese de DNA em células PDAC. No entanto, a concentrações mais elevadas, a berberina inibiu a sinalização mitogénica (mTORC1 e ERK) e a síntese de ADN através de um mecanismo independente de AMPK. Resultados semelhantes foram obtidos com metformina é utilizada em doses que induziram qualquer reduções modestas ou pronunciadas nos níveis intracelulares de ATP, os quais eram virtualmente idênticos para as diminuições em níveis de ATP obtidos em resposta a berberina. Propomos que a berberina e metformina inibir a sinalização mitogénica em células PDAC meio-AMPK dependentes e independentes vias dependentes da dose

Citation:. Ming M, Sinnett-Smith J, Wang J, Soares HP, Jovem SH, Eibl G , et ai. (2014) Dose-Dependent AMPK-dependente e independente Mecanismos de Berberina e Metformina A inibição da mTORC1, ERK, síntese de DNA e proliferação de células do cancro do pâncreas. PLoS ONE 9 (12): e114573. doi: 10.1371 /journal.pone.0114573

Autor: Richard Pearson, Peter MacCallum Cancer Centre, Austrália

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