PLOS ONE: Valor Prognóstico e Clinicopathology significado da expressão microRNA-200c em Câncer: A Meta-Analysis

Sumário

miR-200c tem demonstrado estar relacionada à formação e progressão do câncer. No entanto, o significado prognóstico e clínico-patológico de expressão de miR-200c no câncer permanecem inconclusivos. Nós realizamos esta revisão sistemática e meta-análise para investigar o valor prognóstico da expressão de miR-200c no câncer. taxas de risco agrupados (horas) de miR-200c para a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram calculados para medir o valor efetivo de expressão de miR-200c no prognóstico. A associação entre a expressão de miR-200c e significado clínico foi medida pela odds ratio (OR). Vinte e três estudos foram incluídos em nossa meta-análise. Descobrimos que miR-200c não foi significativamente correlacionada com OS (HR = 1,41, 95% CI: 0,95-2,10;

P

= 0,09) e PFS (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67) em câncer. Em nossa análise de subgrupo, maior expressão de miR-200c foi significativamente associada com a má OS no sangue (HR = 2,10, 95% CI: 1,52-2,90,

P Art 0,00001). Além disso, na análise clinicopathology, expressão de miR-200c no sangue foi significativamente associada com o estádio TNM, metástases em linfonodos e metástases à distância. MiR-200c pode ter o potencial para se tornar um novo biomarcador de sangue para monitorar o prognóstico e progressão do câncer

Citation:. Wu J, Fang Z, Xu J, Zhu W, Li Y, Yu Y (2015) Valor Prognóstico e Clinicopathology significado da expressão microRNA-200c em Câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (6): e0128642. doi: 10.1371 /journal.pone.0128642

Editor do Academic: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos

Recebido: 24 Março, 2015; Aceito: 29 de abril de 2015; Publicação: 02 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por Natural Science Foundation da China (Grant nos: 31171086). Os financiadores Yongchun Yu concebido desta pesquisa

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O cancro é uma classe de doenças envolvendo out-of -controlar crescimento celular. Um total de 1,660,290 novos casos de câncer e 580,350 mortes por câncer são projetados para ocorrer nos Estados Unidos em 2013 [1]. Os esforços têm sido feitos para encontrar novos biomarcadores para prever a sobrevivência e fornecem informação para tratamento clínico. Recentemente, os lotes de biomarcadores foram avaliadas em vários tipos de câncer, como caveolin no cancro da mama [2], C-reativa em câncer urológico [3], MMP-9 em carcinoma epidermóide de esôfago [4], CD147 no câncer de ovário [5 ] e S100A4 no cancro colorectal [6]. No entanto, os preditores simples e fiáveis ​​que podem ser amplamente utilizados na prática clínica não estão disponíveis no momento. Portanto, ainda há uma grande necessidade de encontrar novos e adequados biomarcadores para prever a resposta ao tratamento e os resultados dos pacientes com câncer.

A família miRNA-200 contendo cinco membros (miR-200a, miR-200b, miR-200c , miR-429 e miR-141), é comumente envolvidos na saúde humana e doenças. Os cinco membros de miR-200 encontram-se em dois grupos. MiR-200a, miR-200b, e miR-429 está localizado no cromossoma 1p36 e miR-200c e miR-141 são no cromossoma 12p13 [7]. MiR-200c está altamente enriquecida em tecidos epiteliais [8]. MiR-200c é acreditado para reprimir a expressão de ZEB1 e ZEB2 e tem uma influência directa sobre epitelial-a-mesenquimal de transição (EMT) [9]. Em EMT, o miR-200c é humilde expresso, enquanto ZEB1 e ZEB2 são altamente expressos. ZEB1 ZEB2 e ligam-se a região do promotor de CDH1, bloqueando a síntese de E-caderina, que é necessária para a adesão intercelular [10]

.

Nos últimos tempos, o valor e clinicopathology significado prognóstico de vários miARNs em câncer foi analisada por meta-análise [11-14], e alguns estudos têm investigado a função supressora de tumor de membros da família miR-200 na mama [15], colorectal [16] e ovarianos [17] cânceres. Além disso, alguns estudos demonstraram que a expressão de miR-200c está associada com o prognóstico do paciente e clinicopathology significado [17-38]. Portanto, é necessário e oportuno para realizar uma meta-análise para avaliar o valor prognóstico e significado clinicopathology de expressão de miR-200c em pacientes com câncer.

Para investigar se a expressão de miR-200c poderia servir como um prognóstico ou biomarcador clínica para o câncer, foi realizada a revisão sistemática e meta-análise de extrair estatísticas resumo da literatura publicada para terminais de sobrevivência.

Materiais e Métodos

Pesquisa literatura

a declaração PRISMA (S1 PRISMA Checklist) foi seguido em nossa meta-análise. Nós exaustivamente pesquisados ​​Cochrane Library, OVID, PubMed, Web of Science e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) até 10 de março de 2015. As palavras-chave na busca era “miR-200 ou miR-200c OU miR200 OU miR200c” E “tumor OR neoplasia ou câncer ou carcinoma “. Além disso, nós também verificado artigos de revisão e referências de estudos relevantes para completar a nossa pesquisa. Oncomine e The Cancer Genome Atlas (TCGA) foram pesquisados ​​para tornar suficiente nossos dados. J. Wu e Z. fang respectivamente procurou o banco de dados para obter os dados originais.

Os critérios de elegibilidade

Se foram cumpridas as seguintes condições, os estudos foram incluídos nesta meta-análise (a) prognóstico ou significância clinicopathology da expressão de miR-200c no câncer comprovada; (B) analisaram a correlação de miR-200c com os resultados de sobrevivência ou parâmetros clínicos; (C) registrou mais de 30 pacientes. Os títulos e resumos foram lidos por dois pesquisadores (J. Wu e Z. fang) independentemente, e seriam excluídos estudos irrelevantes; em seguida, nossa equipe de revisão iria verificar o texto completo e obter os dados essenciais

Os dados de extração

Dois revisores (J. Wu e Z. fang) extraíram independentemente os seguintes dados através de um formulário.: primeiro autor, ano de publicação, local de estudo, tipo de câncer, o número de pacientes, a distribuição de idade e sexo, estágio do tumor, o método de detecção de miR-200c, o nível de corte para considerar miR-200c como altamente expressa e tipos de amostras. A análise multivariada seriam selecionados porque leva em consideração os fatores de confusão e, portanto, é mais preciso [39]. Se RHs não foram relatados no artigo, usamos Engauge digitador versão 4.1 (software livre baixo-carregado a partir http://sourceforge.net) para ler as curvas de sobrevivência Kaplane-Meier para obter as horas e os ICs de 95%. Dois autores independentes (J. Wu e Z. fang) verificou as curvas, a fim de reduzir a variabilidade da leitura. Se houvesse dados insuficientes, controvérsias, ou quaisquer outras incertezas em um artigo que pode estar relacionado com a nossa meta-análise, pedimos autores correspondentes para obter informações adicionais.

A análise estatística

Nós medimos a valor efetivo de expressão de miR-200c no prognóstico por razões de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Um HR maior que 1 indicaram mau prognóstico em pacientes com alta expressão de miR-200c. A associação entre a expressão de miR-200c e significado clínico foi medida pela odds ratio (OR) e IC95%. E os valores P 0,05 foram considerados para indicar significância estatística. Dois autores independentes (J. Wu e Z. fang) verificou as curvas para reduzir a leitura variabilidade. A heterogeneidade entre os estudos foi medida usando o teste Q de Cochran e Estatística Higgins I-quadrado. modelos de efeitos aleatórios foram utilizados a fim de evitar a influência de heterogeneidade. Essas análises estatísticas foram realizadas utilizando Review Manager versão 5.1 software (http://ims.cochrane.org/revman). O viés de publicação foi examinado por R (http://cran.r-project.org/bin/windows/base). Para validar a associação entre a expressão de miR-200c na fase arterial e TNM, 1000 grupos de amostragem re-foram produzidos pelo procedimento de bootstrap re-amostragem [40,41]. O programa estatístico amostragem re-foi mostrado em Arquivo S1 Excel. Além disso, um resultado gerado aleatoriamente foi exibida no Arquivo S2 Excel. Os tipos de cada 692 amostras foram introduzidas em ficheiro Excel S1. No.1 foi em alta expressão de miR-200c e estágio tumoral elevada; 2 era de baixa expressão de miR-200c e estágio tumoral elevada; 3 estava em alta expressão de miR-200c e de baixo estágio do tumor; 4 era para baixa expressão de miR-200c e de baixo estágio do tumor. Em resultado gerado aleatoriamente, 5000 amostras iria ser produzido através de um procedimento de re-amostragem em cada grupo de bootstrap re-amostragem e os RUP foram calculados automaticamente. O usuário pode obter novos dados aleatórios através pressionando F9. As RUP globais contendo todas as amostras e a distribuição RUP de cada grupo re-amostra foram exibidos no arquivo S2 Excel.

Resultados

Características dos estudos identificados

Após a literatura primária Pesquisa no banco de dados, 245 estudos foram encontrados no PubMed, 335 estudos foram encontrados na web of Science, 119 estudos foram encontrados em Ovídio e 571 estudos foram encontrados em CNKI. Além disso, havia 4 estudos encontrados quando os autores examinaram a lista de referências do artigo de revisão. Depois de estudos em duplicado foram excluídos, 737 estudos foram permaneceu. Os investigadores ler atentamente o título e resumo em seguida, excluídos 684 estudos irrelevantes. Em seguida, os full-textos dos artigos de repouso foram analisados ​​em detalhe. Havia vinte e três estudos incluídos em nossa meta-análise, finalmente [17-38] (Fig 1). As características basais dos estudos elegíveis foram resumidos na Tabela S1. Os estudos incluídos foram publicados entre 2010 e 2014. Foram 2777 participantes de Itália, China, Japão, Noruega, Índia, Coréia, Polônia, Espanha e Alemanha. Os carcinomas malignos envolvidos nesta revisão incluiu câncer de ovário, câncer de esôfago, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de mama, câncer pancreático, câncer endometrial endometrioid e câncer de células renais não metastático. Todos os estudos utilizam qRT-PCR para detectar a expressão de miR-200c.

Meta-análise

No geral, dezessete estudos apresentaram dados sobre a expressão de miR-200c e OS no câncer. A análise combinada de 17 estudos mostrou que a expressão de miR-200c não foi significativamente correlacionada com OS no câncer (HR = 1,41, 95% CI: 0,95-2,10;

P

= 0,09) (Figura 2). Para estudos que avaliam PFS, expressão de miR-200c não se correlacionou com PFS no câncer. (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67) (S1 Fig)

subgrupo

para obter novas perspectivas, foi realizada análise de subgrupo em relação à etnia e amostra de tipo para avaliar miR-200c valor prognóstico no câncer. Como mostrado na Tabela 1, a expressão de miR-200c não foi significativamente correlacionado com OS em caucasianos (HR = 1,37, 95% CI: 0,74-2,53;

P

= 0,32) (Fig S2) e asiáticos (HR = 1,46, 95% CI: 0,85-2,52;

P

= 0,17) (S3 Fig). Expressão de miR-200c também não foi significativamente associada com OS no tecido (HR = 0,99, 95% CI: 0,59-1,67;

P

= 0,97) (S4 Fig). No entanto, no sangue, expressão de miR-200c foi significativamente associada com OS (HR = 2,10, 95% CI: 1,52-2,90,

P Art 0,00001). (Fig 3)

análise de sensibilidade

a sensibilidade foi realizada através de omitir um estudo de cada vez e cálculo dos RHs reunidos novamente. Como mostrado nas Tabelas S2-S7, a estabilidade de todo o estudo não foi influenciada por um estudo individual. Viés

O viés de publicação

A publicação foi avaliada pelo gráfico de funil de Begg e teste de Egger. O resultado foi exibido no gráfico de funil da Tabela 2. Begg e teste de Egger não sugerem qualquer evidência de viés de publicação.

análise Clinicopathology

Onze estudos foram incluídos na análise clinicopathology. maior expressão de miR-200c foi significativamente associada com maior estágio TNM (HR = 1,74, 95% CI: 1,06-2,86,

P

= 0,03) (S5 Fig). Nenhuma associação significativa foi revelada entre a expressão de miR-200c e diferenciação tumoral (HR = 0,93, 95% CI: 0,61-1,42,

P

= 0,72) (S6 Fig) metástase ganglionar (HR = 1,25, 95% CI: 0,74-2,11,

P

= 0,40) (figura 4), assim como metástases distantes (HR = 1,40 IC 95%: 0,81-2,44,

P

= 0,23) (Fig . 5)

No sangue, maior expressão de miR-200c foi significativamente associada com estágio superior tumor (HR = 2,16, 95% CI: 1,58-2,96,

P

0,00001) (Figura 6). Além disso, maior expressão de miR-200c foi significativamente associada com mais metástase linfática (HR = 1,69, 95% CI: 1,21-2,35) (Fig 4) e metástases mais distantes (HR = 1,91, 95% CI: 1,17-3,12) (Fig 5).

foram aplicadas estatísticas re-amostragem

Bootstrap procedimentos re-amostragem para investigar a associação entre a expressão de miR-200c e estágio TNM no sangue. Um resultados gerados aleatoriamente foram exibidos no arquivo S2 Excel. odds ratio foram principalmente distribuídas entre 1,72 e 2,27 entre 1000 grupos de amostragem re-. O odds ratio foi de 1,97 ao avaliar 5.000.000 amostras (95% CI: 1,97-1,98,

P Art 0,00001). (S7 Fig)

Discussão

MIR-200C acredita-se que reprimem transição epitelial mesenquimal (EMT) e metástases de tumores. Por exemplo, o aumento da expressão de miR-200c leva a uma inversão da EMT no cancro da bexiga [42]. MiR-200c também podem inibir o cancro de células estaminais auto-renovação e diferenciação atenuar [43] .MiR-200c foram confirmados para ser regulados negativamente em células estaminais de cancro da mama humano bem como em células estaminais /progenitoras mamário de murídeo e humano normal. Além disso, o miR-200c tem uma função moduladora na divisão celular e apoptose [44]. Alta expressão de miR-200c no cancro foi relatada em vários tipos de cancro incluindo cancro do ovário, glioma, cancro de pulmão de células não pequenas (NSCLC), cancro colorrectal, cancro gástrico, cancro da mama, cancro do pâncreas e cancro das células renais não metastático. Neste estudo, o objetivo foi explorar a associação entre a expressão de miR-200c e prognóstico do câncer e clinicopathology.

Em nossa meta-análise, a expressão de miR-200c não foi significativamente correlacionada com OS no câncer (HR = 1,41 , 95% Cl: 0,95-2,10;

P

= 0,09). Para estudos que avaliam PFS, expressão de miR-200c não se correlacionou com PFS no câncer (HR = 1,12, 95% CI: 0,68-1,84;

P

= 0,67). No entanto, em nossa análise de subgrupo, descobrimos que a alta expressão de miR-200c foi significativamente associada com a má OS no sangue (HR = CI 2,10, 95%: 1,52-2,90,

P Art 0,00001). E foi observada associação significativa entre a expressão de miR-200c e estágio TNM, metástases linfonodais, bem como metástases à distância no sangue. Re-amostragem estatísticas foram usadas para obter resultados robustos e replicáveis ​​e confirme que a maior expressão de miR-200c foi significativamente associada com maior estágio TNM. Em nossa análise de sensibilidade, descobrimos que a estabilidade de todo o estudo não foi influenciada por um estudo individual. Não se observou qualquer viés de publicação. Assim, podemos concluir que o miR-200c pode servir como um biomarcador de sangue para o câncer.

Os miRNAs são detectáveis ​​no sangue e miRNAs circulantes têm o potencial para ser novos biomarcadores em pacientes com câncer. A utilidade de expressão miARN como um biomarcador de sangue tem sido explorada no cancro da mama [45], cancro do esófago de células escamosas [46], o carcinoma hepatocelular [47] e o cancro do pulmão de células não pequenas [48]. No entanto, o mecanismo de como miARNs na invasão sanguíneos afectados e metástases de tumor foi totalmente não descoberto. Os níveis aumentados de expressão de miARN específico-epiteliais no sangue, incluindo o miR-200c, pode indicar a circulação de células tumorais que podem estar intimamente associada com a invasão tumoral e metástase [23].

No entanto, existem ainda alguns eram limitações na nossa meta-análise. Em primeiro lugar, apenas os artigos em Inglês foram incluídos em nossa meta-análise. A rigor, alguns estudos elegíveis publicados em outra língua seria desperdiçada. Em segundo lugar, alguns RHs foram calculados de acordo com os dados extraídos a partir da curva de sobrevivência, vários erros pequenos pode ser trazido. Em terceiro lugar, os valores de corte foram diferentes entre esses estudos, não foi possível estabelecer uma linha de base referindo-se a elevada expressão de miR-200c e inconsistência pode ser observado. Em quarto lugar, estudos incluído na nossa meta-análise não foi suficiente, o que levou à insuficiência relativa de estudos de análises de subgrupos. O valor prognóstico do miR-200c em determinado tipo de tumor e o tecido da amostra não foi totalmente elucidado por causa dos estudos insuficientes. foram necessários mais estudos para avaliar a associação entre a expressão de miR-200c e o prognóstico de alguns tipos de câncer.

Em resumo, nosso estudo demonstraram que a expressão de miR-200c não foi significativamente associada com o prognóstico do câncer. No entanto, a expressão de miR-200c no sangue foi significativamente associada com o prognóstico, estágio TNM, metástases em linfonodos e metástases à distância. Mais estudos são necessários para confirmar a associação entre a expressão de miR-200c e câncer.

Informações de Suporte

S1 PRISMA Checklist. Preferido Itens para revisões sistemáticas e meta-análises de relatórios:. A Declaração PRISMA

doi: 10.1371 /journal.pone.0128642.s001

(DOC)

Arquivo S1 Excel. Re-amostragem programa de avaliação da expressão de miR-200c e estágio TNM

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s002

(XLS)

Arquivo S2 Excel. resultados re-amostragem de expressão de miR-200c e estágio TNM

doi: 10.1371. /journal.pone.0128642.s003

(XLS)

S1 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida livre de progressão (PFS) em doentes com cancro

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s004

(TIF)

S2 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) em caucasianos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s005

(TIF)

S3 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) em asiáticos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s006

(TIF)

S4 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) em asiáticos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s007

(TIF)

S5 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) para o estágio do tumor

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s008

(TIF)

S6 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) para a diferenciação do tumor

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s009

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S7 Fig. Meta-análise avaliando miR-200 expressão e sobrevida global (OS) para o estágio do tumor

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s010

(TIF)

S1 Table. As características basais dos estudos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s011

(DOC)

Tabela S2. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevida global

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s012

(DOCX)

S3 Tabela. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevivência livre de progressão

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s013

(DOCX)

S4 Table. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevida global em caucasianos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s014

(DOCX)

S5 Table. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevida global em asiáticos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s015

(DOCX)

S6 Table. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevida global em amostras de tecido

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s016

(DOCX)

S7 Table. A influência do estudo individual sobre a estimativa combinada (OR) para a sobrevida global em amostras de sangue

doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s017

(DOCX)

Reconhecimentos

Este estudo foi apoiado pela Fundação ciência Natural da China (Grant Nos: 31171086).

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