Abstract

Fundo

HIF-1α é um importante regulador na progressão tumoral e metástase que responde à hipóxia. Muitos estudos têm demonstrado que a hipóxia-indutível fator1-α (HIF-1a) polimorfismos estão significativamente associados com a metástase do cancro, mas os resultados são inconsistentes. Foi realizada uma meta-análise abrangente para estimar as associações entre HIF-1α C1772 T polimorfismo e metástase do câncer.

Métodos

pesquisas abrangentes foram realizados em banco de dados PubMed e EMBASE. Quinze estudos foram incluídos na meta-análise. Utilizou-se o OR e IC 95% para avaliar as associações entre HIF-1α polimorfismo C1772T e metástase do câncer. Heterogeneidade e viés de publicação também foram avaliadas pelo teste Q,

I

2 e gráfico de funil.

Resultados

No total, quinze estudos, incluindo 1239 casos com metastasis- positivo (M +) e 2711 casos com metástases-negativa (M-) foram realizadas nesta meta-análise. Os resultados mostraram que o polimorfismo de HIF-1a C1772T foi associado com o aumento do risco de metástase do cancro (alelo T contra alelo C, OU = 1,36, IC 95% = 1,12-1,64; TT + CT vs CC, OU = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71; TT vs. TC + CC, OR = 1,93, IC 95% = 0,86-4,36). Nas análises de subgrupo, as associações significativas permaneceu significativa entre os asiáticos, caucasianos e outros tipos de câncer no modelo dominante. Publicação de polarização não foi observada na análise.

Conclusões

Os nossos resultados indicam que o alelo polimorfismo T HIF-1αC1772T pode aumentar o risco de metástase do cancro, que pode ser um factor potencial de risco de cancro progresso

Citation:. Zhang Q, Chen Y, Zhang B, Shi B, Weng W, Chen Z, et al. (2013) hipoxia-induzida do fator-1a Polimorfismos eo risco de câncer Metástase: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (8): e70961. doi: 10.1371 /journal.pone.0070961

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão

Recebido: 06 de maio de 2013; Aceito: 24 de junho de 2013; Publicação: 28 de agosto de 2013

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este estudo foi parcialmente financiado pela Pós-Doutorado Science Foundation da província de Jiangsu (528), o projeto de orientação Departamento de Saúde da província de Jiangsu (Z201201) , o Programa de Desenvolvimento da Innovative Research Team no primeiro Hospital Filiado de NJMU eo projecto financiado pela Prioridade Academic Programa de Desenvolvimento das Instituições de Ensino Superior Jiangsu (JX10231801). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

metástase do câncer é um progresso que as células tumorais deslocar do local primário para distanciar local onde as células cancerosas se adaptar a um microambiente do tecido e é a causa mais importante de morte em pacientes com câncer [1]. O desenvolvimento de metástase consiste de uma série de passos complexos que envolvem em fuga imunológica, angiogénese, invasão de vasos sanguíneos lymph- e assim por diante e [2]. Os mecanismos moleculares da angiogênese na metástase do cancro tornaram-se pontos focais nos últimos anos. Recentemente, a investigação da metástase do tumor tem sido focada sobre o estado hipóxico. A hipoxia é um dos mecanismos mais importantes que induz a metástase do cancro [3] – [6] e regula o processo metastático por metabolismo, a angiogénese, a imunidade inata, e as células-tronco de indução [4]. Hypoxia-inducible factor1α (HIF-1α) desempenha um papel importante no crescimento e metástase do tumor. estudo anterior mostrou que o aumento do nível de proteína HIF-1α foi associado a metástases em linfonodos e alto grau maligna [7].

Os polimorfismos genéticos têm sido considerados como os principais elementos genéticos envolvidos na ocorrência e desenvolvimento de câncer [8]. C1772T HIF-1α (rs11549465) é um polimorfismo de nucleótido único comum (SNP), que está localizada no exão 12, que resulta em prolina para serina. O polimorfismo promove o desenvolvimento e progressão do cancro através do aumento da densidade de microvasos cancro [9]. Um certo número de estudos demonstraram a relação entre o polimorfismo C1772T HIF-1α e metástase do cancro, mas os resultados têm sido díspares [29], [10] – [23]. No meta-análise foi realizada para investigar essas associações até agora. Para melhor explorar as associações de HIF-1α polimorfismo C1772T com a metástase do câncer, foi realizada uma meta-análise para coletar e analisar os dados publicados.

Materiais e Métodos

estratégia

fonte de literatura e pesquisa

os estudos caso-controle publicados que investigaram as associações entre o HIF-1α C1772T polimorfismo e câncer de metástase foram pesquisados ​​no PubMed e EMBASE banco de dados (entre 1 de Janeiro de 2005 e 01 de dezembro de 2012). As palavras-chave e termos usados ​​nesta pesquisa foram “HIF-1 ou hipoxia-inducible factor-1”, “polimorfismo” E “câncer”. Além disso, as referências de publicações também recuperados foram rastreados por mão-pesquisado. Estudos incluídos na meta-análise atual têm de cumprir os seguintes critérios de inclusão: (i) projeto de caso-controle independente, (ii) a avaliação das associações entre o polimorfismo C1772T HIF-1α e metástase do câncer, e (iii) fornecem frequência genótipo disponível .

extração de dados

dados extraídos Dois investigadores independentemente. Se os dados foi diferente, o terceiro revisor foi solicitado para verificar até que os dados estava certo. Para cada estudo elegíveis, foram coletadas as seguintes informações: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, tipo de câncer, a etnia da população do estudo, o número de casos de metástase-positivos (M +) e metástase-negativos (M) e genótipos. Os critérios de metástases-positivo (M +) e metástase-negativa (M-) dependia de TNM [24]. Os pacientes foram atribuídos a metástase-positivo (M +) dependia da presença de detectável linfonodos metástases ou metástases à distância no momento do diagnóstico ou acompanhamento, ou atribuídos a metastasis- negativo (M-). Em um estudo, se os linfonodos metástases e metástases à distância foram ambos investigados, foram selecionados metástases em linfonodos como critério na meta-análise atual.

A análise estatística

A força da associação entre HIF-1α C1772 T e metástase do câncer foi medida pela odds ratio (OR) e 95% de intervalo de confiança (IC). A influência do tamanho do estudo de estudos avaliados sobre os resultados foi avaliada pelo peso. A significância estatística da pool ou foi determinada utilizando o teste-Z (

P

0,05 foi considerado significativo). O pool ou foi avaliada pela primeira vez em alelo (alelo T vs. C alelo), e, em seguida, sobre o modelo dominante (TT + CT vs. CC) e modelo recessivo (TT vs. + CC CT). análise de subgrupo também foram conduzidas por etnia, tipos de câncer (se um tipo de câncer continha um estudo individual, ele foi combinado para os “outros tipos de câncer” do grupo).

A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pela χ

2 baseada Q-teste e

I

2. Se

P Art 0,05 do Q -test indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos elegíveis, foi utilizado um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) para meta-análise. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (DerSimonian e método Laird). gráfico de funil e testes de regressão linear de Egger foram aplicados para avaliar o potencial viés de publicação. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 11.0, EUA), utilizando dois lados

P

-Valores.

Resultados

Características dos estudos

27 estudos foram obtidos para avaliar a relação entre o HIF-1α C1772 T e metástase do câncer. Doze deles foram excluídos (8 estudos foram excluídos por falta de estadiamento preciso, 4 estudos sem dados de genótipo). Finalmente, 15 artigos [29], [10] – [23] foram incluídos em nossa meta-análise (Figura 1). As características dos estudos elegíveis detalhe foram resumidos na tabela 1. Dentre esses estudos, havia 10 estudos de asiáticos e 5 de caucasianos. Todos os estudos foram estudos de caso-controle que continham quatro estudos com câncer de mama, dois com o grupo de câncer e outros tipos de câncer colorretal. Como mostrado na Tabela 1, 1239 (M +) casos e 2711 casos (M) foram incluídos no estudo.

síntese de dados quantitativos

Foram avaliadas as associações entre do HIF-1α polimorfismo C1772T e metástase do cancro. Em geral, quando todos os estudos elegíveis foram reunidas na meta-análise, o alelo variante de t aumentado significativamente o risco de metástase do cancro, em comparação com o alelo C de tipo selvagem (OR = 1,36, IC 95% = 1,12-1,64,

P

= 0,002,

P

heterogeneidade = 0,17

I

2 = 25,9;. Figura 2. a), o modo dominante (TT + CT vs. CC) mostrou que houve associação significativa entre a HIF-1α C1772 T e metástase do câncer (OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71,

P

= 0,002,

P

. heterogeneidade = 0,27

I

2 = 16,8%; Figura 2. B). associações significativas não foram observadas sob o modelo recessivo (TT vs. CC + TC) (OR = 1,93, 95% CI = 0,86-4,36,

P

= 0,11,

P

. heterogeneidade = 0,13

I

2 = 44%; Figura 2. C). O

(A) alelo C em pool ou para C vs. T e TT /CT vs. CC indicou que C1772T HIF-1a foi significativamente associada com um aumento do risco de metástase do câncer. Vs. alelo T. (B) O modelo dominante. (C) O modelo recessivo. Foi utilizado um modelo de efeitos fixos. Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

De acordo com o modelo dominante, análise de subgrupo com base no tipo de câncer foi realizada, associações significativas não foram encontradas no cancro colo-rectal e cancro da mama, mas uma associação significativa em outro tipo de cancro foi observada. Na análise estratificada por etnia, foram observadas associações significativas entre asiáticos e na raça branca (Tabela 2).

Os testes de heterogeneidade e sensibilidade

No total, foi observada entre os estudos sem heterogeneidade significativa para as associações entre o polimorfismo HIF-1α C1772 T e metástase de câncer na análise conjunta e análise estratificada de modelo dominante. O modelo de efeitos fixos foi realizada na meta-análise. Qualquer único estudo não foi encontrado para alterar o pool ou qualitativamente por análise de sensibilidade indicou que esta meta-análise é estável.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar a publicação viés da literatura. Como mostrado na Figura 3, a forma do gráfico de funil não revelou qualquer evidência de assimetria evidente em todos os modelos de comparação. Além disso, os resultados do teste de Egger não mostrou qualquer evidência de viés de publicação. (T vs. C, t = -0,13,

P

= 0,900, IC 95% = -1.43-1.27; TT /TC vs. CC, t = 0,02,

P

= 0,983 , 95% CI = -1.23-1.26;. TT vs. TC /CC, t = -0,73,

P

= 0,519, IC 95% = -7.60-4.77)

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada.

Discussão

a meta-análise investiga as associações entre HIF-1α C1772 T polimorfismo e metástase do câncer. Descobrimos que a variante de t alelo aumentou significativamente o risco de metástases do cancro.

hypoxia-inducible factor1α (HIF-1α) é um factor de transcrição foi encontrado pela primeira vez como um regulador da produção renal de eritropoietina (EPO) [25] . É um factor de transcrição hélice-laço-hélice que consiste em subunidades a e p. subunidade HIF-1α é regulado por pressão de oxigénio e HIF-1 expressa constitutivamente β é [6]. Em condições de normóxia, HIF-1α é hidroxilado em resíduos de prolina específicos. Sob condições de hipoxia, HIF-1α é induzida e combina-se com a subunidade β, em seguida, remove para o núcleo e iniciam a transcrição de genes [26], [27]. A proteína HIF-1α contém cinco domínios funcionais: básico helix-loop-helix (bHLH), Per /Arnt /SIM (PAS), N-terminal (N-TAD), C-terminal (C-DAT), e oxigénio degradação dependente (TDO) [28].

HIF-1α é sobre-expresso em metástases regionais ou distantes e também é expresso na maior lesões pré-neoplásicas e pré-malignas, indicando que a sobreexpressão de HIF-1α pode ocorrer muito cedo na carcinogénese quais pode tornar-se um biomarcador potencial de prever o progresso do tumor [29] e um bom alvo para a detecção do de metástase de tumores. HIF-1 activa a transcrição de um grande número de genes que, para a eritropoietina, factor de crescimento vascular endotelial, endotelina-1, óxido nítrico sintase, heme oxigenase-1, e insulin-like growth factor-2 de. No entanto, a expressão do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um evento molecular essencial para o desenvolvimento de tumores e metástase [30]. Sabe-se que o HIF-1 induz a eritropoiese e a angiogénese, e também está envolvida na regulação do tónus vascular tanto o metabolismo da glucose e [31]. E HIF-1 actividade de transcrição é regulada pela subunidade HIF-1α. Foram observadas evidências indicam que o HIF-1 desempenha um papel importante na progressão e metástase [25] do cancro, [30]. Os níveis de expressão mais elevados de HIF-1α têm sido relatados em malignidades humanas incluindo os do cólon, da mama. HIF-1α C1772T polimorfismo no humano foram inicialmente identificados em pacientes com carcinoma de células renais, que provocam substituições de aminoácidos dentro da N-TAD, no entanto, a diferença na distribuição dos genótipos não foi indicada entre casos de carcinoma de células renais e os controlos [32]. Tem sido relatado que o alelo T do polimorfismo C1772T em HIF-1α representar uma maior actividade transcricional do que a do alelo de tipo selvagem C e sob ambas as condições de normóxia e de hipóxia [33]. Portanto, a presença desse polimorfismo pode ser associada com o risco de cancro e em metástases do cancro. No entanto, os estudos tiveram conclusões controversas. Uma meta-análise demonstrou que o polimorfismo C1772 T HIF-1α é significativamente associada com maior risco de câncer [34]. O objetivo deste estudo foi investigar a associação entre o HIF-1α polimorfismo C1772 T e metástase do câncer. Na nossa análise, verificou-se que o alelo variante de t aumentado significativamente o risco de metástases. Além disso, as associações foram muito estáveis, que não se alterou, aparentemente, quando as análises de sensibilidade foram realizados. Os resultados indicaram que T alelo é um fator de risco potencial para a metástase do câncer. Houve uma associação significativa entre o HIF-1α polimorfismo C1772 T e metástase do câncer sob o modelo dominante, enquanto que nenhuma associação foi encontrada no modelo recessivo. Uma explicação possível é que o número de estudos que investigam o genótipo TT separadamente é muito pequeno. Os resultados também podem indicar que heterozigotos T tem um efeito mais forte sobre o fenótipo de um indivíduo do que T. homozigoto-se dizer que os indivíduos com genótipo CT podem ter um maior risco de metástase do que aqueles com genótipo TT. tamanho da amostra ainda maior e bem concebida estudos devem ser realizados para testemunho nossos resultados.

Para a estratificação análises baseadas em tipos de etnia e câncer. Houve uma evidência para indicar que o polimorfismo C1772T HIF-1α foi significativamente associada com aumento do risco de metástase do câncer entre asiáticos e caucasianos, apenas para modelo genético dominante. No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada entre o polimorfismo C1772T e metástase do câncer no câncer colorretal e de mama sob o modelo dominante. Estudos futuros, com maior tamanho da amostra são necessários para validar. Kuwai et ai. [35] indicaram que o polimorfismo C1772T em HIF-1α não é associação com a progressão e metástase de câncer colo-rectal, enquanto o estudo de pacientes com CICAc tem um resultado contrário [16]. Pode C1772T porque tem valores diferentes em diferentes tipos de tumores. O genótipo T /T é raro no nosso estudo, portanto, a ausência de associação entre T /T e metástases de cancro pode ser devido ao acaso. Estudos epidemiológicos extendida seriam necessárias para determinar se este genótipo está associado com a metástase do cancro. Há uma fundação anterior relatou que variante genética HIF-1α aumenta o risco de Linfonodo mama metástase [18], o que é consistente com a nossa análise de subgrupo. É provável que as variações de tamanhos de amostra pode ser responsável por resultados contraditórios.

Há algumas limitações e conflitos potenciais, que devem ser reconhecidos em nossa meta-análise. Em primeiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos em nossos estudos, muitos dados não publicados foram ignoradas na análise. Portanto, potencialmente viés de publicação será existia em nossos resultados, embora os dados estatísticos não refletem isso. Em segundo lugar, por causa da falta de análise detalhada sobre idade, sexo, fumar, beber e assim por diante, esses fatores potenciais podem influenciar os nossos resultados. Em terceiro lugar, o número de estudos incluídos não era grande o suficiente. Assim, o poder estatístico é fraco para avaliar a associação entre os polimorfismos HIF-1a e metástases, especialmente em análises estratificadas.

Em resumo, a nossa meta-análise revelou que o polimorfismo C1772T HIF-1α pode aumentar o risco de câncer metástase. Embora alguns resultados da análise são limitadas pelo pequeno número de estudos. Os nossos resultados sugerem que o polimorfismo é um factor de risco potencial. tamanho da amostra grande e bem concebida estudos são necessários para avaliar a nossa conclusão.