Abstract

Fundo

Nós relatado anteriormente uma associação positiva entre níveis séricos de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) eo risco de câncer colorretal. Para melhor elucidar esta associação, examinou-se o rácio molar de 25 (OH) D para a proteína de ligação a vitamina D (DBP), a 25 (OH) proteína de transporte D primária, e se PAD modificado a associação entre 25 (OH) D e colorrectal o risco de câncer.

Métodos

em um estudo caso-controle aninhado dentro do alfa-tocoferol, estudo Beta-caroteno cancer Prevention, os controles foram 01:01 corresponde a 416 casos de câncer colorretal com base na idade e data de coleta de sangue. A regressão logística foi usada para estimar odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) para quartis de 25 (OH) D, DBP, e a razão molar de 25 (OH) D: PAD, um proxy para livre, não ligado em circulação . 25 (OH) D

resultados

Comparando maior para o menor quartis, DBP não foi associado com o risco de câncer colorretal (OR = 0,91; IC 95%: 0,58, 1,42, P = 0,58); No entanto, observou-se uma associação de risco positivo para a razão molar de 25 (OH) D: PAD (OR = 1,44; IC de 95%: 0,92, 2,26, P = 0,04). Na análise estratificada, a associação positiva entre 25 (OH) D e câncer colorretal foi mais forte entre os homens com níveis da PAD acima da mediana (OR = 1,89; IC 95%: 1,07, 3,36, P = 0,01) do que abaixo da mediana ( OR = 1,20; 95% CI: 0.68, 2.12, P = 0,87), embora a interação não foi estatisticamente significativa (p para interação = 0,24)

Conclusão

circulação DBP pode. influenciar a associação entre 25 (OH) D e câncer colorretal em fumantes do sexo masculino, com a sugestão de uma associação mais forte positivo em homens com concentrações mais elevadas de PAD. Esta constatação deve ser examinado em outras populações, especialmente aqueles que incluem mulheres e não-fumantes

Citation:. Anic GM, Weinstein SJ, Mondul AM, Männistö S, Albanes D (2014) séricos de vitamina D, vitamina D A ligação às proteínas, e risco de câncer colorretal. PLoS ONE 9 (7): e102966. doi: 10.1371 /journal.pone.0102966

editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan

Recebido: 02 de junho de 2014; Aceito: 26 de junho de 2014; Publicação: 18 de julho de 2014

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Data Availability:. Os autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Os dados estão disponíveis do Comitê de Ética do Instituto Nacional do Câncer Institucional Data Access /para os investigadores que preencham os critérios para o acesso a dados confidenciais

Financiamento:. Este trabalho foi financiado em parte pelo Programa de Pesquisa Intramural da Divisão de Câncer epidemiologia e Genética do Instituto Nacional do Câncer. Além disso, esta pesquisa foi suportada pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos contrai N01-CN-45165, N01-RC-45035, N01-RC-37004, e HHSN261201000006C da Divisão de Prevenção do Cancro, Instituto Nacional do Câncer. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a vitamina D é pensado para proteger contra a carcinogénese através de mecanismos que incluem a promoção da diferenciação celular e a apoptose, a inibição da proliferação celular e modulação da resposta inflamatória e da imunidade [1], [2]. A maior parte da vitamina D é produzida na pele pela exposição 7-desidrocolesterol à radiação UVB, embora também possa ser obtida a partir de fontes dietéticas incluindo peixes gordos, ovos, leite e produtos de cereais fortificado e suplementos. 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) é a principal forma da vitamina D em circulação e é considerado o melhor indicador do estado de vitamina D de um indivíduo, uma vez que é uma medida integrada de vitamina D obtido a partir da dieta, suplementos, e exposição ao sol [3].

Há alguma evidência biológico para sugerir que o tecido impactos vitamina D cólon. Ambos normal e epitélio maligno do cólon expressam a enzima 1α-hidroxilase que converte 25 (OH) D para o activo hormonal de vitamina D metabolito 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25 (OH)

2D) [4], [5 ]. Além disso, a exposição das células cancerosas do cólon para 1,25 (OH)

2D promove a diferenciação celular [6] e uma concentração mais elevada de soro de 25 (OH) D é ligada à diminuição das taxas de proliferação de células epiteliais colo-rectal [7]. Meta-análises que incluem até 10 estudos de caso-controle aninhado encontrou uma associação inversa significativa ainda modesta entre as concentrações sanguíneas pré-diagnóstico de 25 (OH) D e risco de câncer colorretal [8] – [11]. Nem todos os estudos têm apoiado essa associação inversa, entretanto. Por exemplo, nós relatado anteriormente uma associação positiva entre níveis séricos de 25 (OH) D e risco de cancros do cólon e do reto na alfa-tocoferol, Beta-caroteno Prevention (ATBC) Estudo [12], e dois ensaios clínicos randomizados não mostrou nenhum efeito do a suplementação de vitamina D sobre a incidência de cancro colo-rectal [13], [14]. Além disso, um estudo que analisou preditores genéticos de circulação de 25 (OH) D concentrações não encontrou uma associação entre essas variantes genéticas e cancro colorectal [15].

proteína de ligação da vitamina D (DBP) é o transporte primário proteína de 25 (OH) D em circulação [16], com aproximadamente 88% de 25 (OH) D, que é obrigado a DBP e a maior parte do resto ligado à albumina, deixando menos do que 1% de 25 (OH) D em um desacoplado , estado “livre” [16]. Além de ser um portador de metabolitos da vitamina D, o DBP também tem funções anti-inflamatórias e imuno-reguladoras [17] – [20], e pode desempenhar um papel em várias doenças crónicas resultados [21]. No Estudo ATBC, PAD soro foi mostrado para modificar de 25 (OH) associações de risco D com pancreáticas [22], da próstata [23], e da bexiga cancros [24], e foi inversamente relacionada com pancreático [22] e carcinoma de células renais [25], apoiando a ideia de que a PAD quantificação pode fornecer uma compreensão mais completa da associação entre 25 (OH) D e câncer de risco.

Foi realizado um estudo caso-controle aninhado dentro do estudo ATBC para investigar se circulando DBP ou a D 25 (OD): razão molar DBP foram associados com o risco de câncer colorretal, e se DBP modificou a associação positiva com níveis séricos de 25 (OH) D observado anteriormente nesta população [12]

Materiais. e Métodos

população do estudo

O estudo ATBC, que tem sido descrito anteriormente [26], foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo julgamento quimioprevenção primária, que envolveu a suplementação diária com α tocoferol (50 mg /dia), β-caroteno (20 mg /dia), ambos os suplementos, ou placebo (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00342992). Um total de 29.133 homens que eram residentes do sudoeste da Finlândia, com idades entre 50-69 anos, e que fumavam ≥ 5 cigarros por dia foram incluídos no julgamento entre 1985 e 1988. suplementação estudo continuado por 5-8 anos (mediana, 6,1 anos) até a morte ou encerramento do ensaio clínico em 30 de abril de 1993. o estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucionais do Instituto Nacional do Câncer e do Instituto Nacional de Saúde Pública da Finlândia. consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante antes da aleatorização.

identificação e controle Caso selecção

Este estudo foi baseado em uma análise de caso-controle prévio do soro 25 (OH) D, que incluiu 428 casos colorretal e 428 controles pareados aos casos na idade (± 1 ano) e data de coleta de soro (± 30 dias), e que estavam vivos e livre do câncer no momento que o caso foi diagnosticado [12]. Destes, 416 casos e os controlos correspondentes tinha soro disponível para o ensaio de DBP. Todos os casos foram identificados pelo Registro de Câncer finlandês, que fornece quase 100% incidente caso de apuração para esta coorte [27]. Casos na análise atual incluiu 231 cancros do cólon e 185 tipos de câncer do reto, definidas pela Classificação Internacional de Doenças 9 como códigos 153 e 154, respectivamente, e diagnosticados através de 20 de abril de 2005.

A coleta de dados

No início do estudo, os participantes completaram um questionário para obter informações sobre os fatores gerais de risco, tabagismo, história médica, história familiar de câncer e uso de suplemento vitamínico. Um questionário de freqüência alimentar validado também foi administrado para medir o consumo de costume, tamanho da porção, e frequência de 276 itens de alimentos e pratos mistos durante os 12 meses anteriores [28]. A National Food Composition banco de dados do Instituto Nacional de Saúde Pública da Finlândia foi utilizado para estimar a ingestão de nutrientes [29].

medidas laboratoriais

amostras de soro em jejum foram coletadas no baseline visita de pré-randomização e armazenado a -70 ° C. As concentrações de 25 (OH) D foram previamente medido em conjuntos de caso-controlo correspondentes [12] por Heartland Ensaios, Inc. (Ames, IA, EUA), utilizando o DiaSorin Ligação 25 (OH) D total do ensaio [30], [31 ]. Cada lote incluiu quatro ou seis amostras de controlo de qualidade que vieram a partir de um conjunto de soros ATBC ou materiais de referência padrão fornecido pelo Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (NIST) [32]. análise aninhadas componentes de variância [33] foi usado para calcular os interbatch intrabatch e coeficientes de variação, que foram de 7,1% e 10,1%, respectivamente, para o pool de soro ATBC NIST e combinado.

proteína de ligação a vitamina D foi medido utilizando o kit de imunoensaio Protein Quantikine Human vitamina D encadernação (número de catálogo DVDVP0, R D Systems, Inc., Minneapolis, MN, EUA), no Laboratório de Apoio clínico, SAIC-Frederick, Inc., Laboratório Nacional de Frederick para Pesquisa do Câncer (Frederick, MD, EUA). amostras de controlo de qualidade cegos foram incluídos em cada lote e representava aproximadamente 10% da totalidade das amostras. Interbatch e coeficientes intrabatch de variação foram de 10,8% e 15,2%, respectivamente.

A análise estatística

As medianas (para dados contínuos) e proporções (para dados categóricos) de características de base foram calculadas entre os controles por quartil de DBP. qui-quadrado Kruskal-Wallis e foram utilizados para avaliar a significância estatística das diferenças através PAD quartis. regressão logística condicional foi conduzido para estimar odds ratio (OR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) para o risco de cancro colorectal por quartil de 25 (OH) D, DBP, e a razão molar de 25 (OH) D: DBP , uma estimativa de circulação de 25 (OH) D livre [34], [35]. Desde 25 níveis (OH) D flutuar ao longo dos quartis ano, específicas-temporada de 25 (OH) D foram calculados com base na distribuição de 25 (OH) D nos controles, divididas por temporada de colheita de sangue durante os meses mais escuras (novembro a abril ) ou mais ensolarados meses (Maio-Outubro) e depois fundidas em uma variável. Quartis de DBP e a proporção molar de 25 (OH) D: PAD foram determinadas com base na distribuição de cada variável nos controlos. Para testar a tendência linear, um termo com os valores medianos do efeito principal foi inserido no modelo como uma variável ordinal contínua. Os modelos foram condicionados sobre os fatores de correspondência de idade e data de coleta de sangue.

As variáveis ​​apresentadas na Tabela 1 foram avaliadas como possíveis fatores de confusão, inserindo cada um em um modelo ajustado à idade para determinar se a estimativa de efeito para a PAD mudou mais do que 10%. Nenhum dos factores alterou significativamente a estimativa de efeito ao mesmo nível; portanto, o modelo multivariado final ajustado para os fatores incluídos na nossa análise anterior, de 25 (OH) D e cancro colorectal [12] (ou seja, anos de tabagismo, e soro α-tocoferol, β-caroteno e retinol) e de risco colorectal conhecido fatores (ou seja, IMC, altura e atividade física). Nós também apresentamos os resultados para o modelo multivariável de 25 (OH) D ajustada para a PAD, e vice-versa.

Para avaliar a modificação do efeito, os modelos de 25 (OH) D e a razão molar de 25 ( OH) D: DBP foram estratificados pelo valor e modelos mediana PAD para PAD foram estratificados pelo valor médio de 25 (OH) D específica de temporada. Também avaliamos PAD estratificada por α-tocoferol e β-caroteno status de suplementação julgamento, tempo de seguimento (≤10 e 10 anos), e o valor de divisão mediana de idade, IMC e ingestão de cálcio. regressão logística não condicional, ajustada para fatores de correspondência de idade e data de coleta de sangue, foi usado para modelos estratificados para manter indivíduos que não estavam no mesmo estrato como o seu caso ou controle pareado. Os resultados não altera apreciavelmente quando modelos incondicionais foram usadas em vez de regressão logística condicionada, por conseguinte, este método não deve influenciar os resultados. Para testar a modificação do efeito, um termo de produto cruzado do efeito principal (25 (OH) D, 25 (OH) D: razão molar PAD, e PAD) em quartis e a separação modificador efeito na mediana ou como um de dois nível variável categórica foi incluído em um modelo que ajustado pelos fatores de correspondência de idade na randomização e hora da coleta de sangue.

as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Todos os valores de p foram em frente e verso.

Resultados

As características basais dos controles em todo quartis de PAD são apresentados na Tabela 1. A idade, o IMC, a educação, o uso do cigarro, atividade física, cálcio e ingestão de gordura, e as concentrações de soro da linha de base de α-tocoferol, β-caroteno, o colesterol, e de retinol foram semelhantes entre os quartis. Homens com concentrações séricas mais elevadas PAD teve uma razão molar significativamente menor de 25 (OH) D:. PAD (p = 0,0001) e menor ingestão de vitamina D a partir de suplementos (p = 0,02)

Serum PAD foi inversamente correlacionada com a relação molar de 25 (OH) D: PAD (coeficiente de correlação de Spearman (

R

) = -0,44, p = 0,0001), mas não fortemente correlacionados com níveis de 25 (OH) D (

r

= 0,08, p = 0,02). Não foram observadas correlações entre PAD e cigarros fumados por dia de soro (

r

= 0,05, p = 0,14), séricos basais α-tocoferol (

r

= 0,006, p = 0,85) e β caroteno (

r

= -0,05, p = 0,12), a idade no momento da randomização (

r

= 0,02, p = 0,62), IMC (

r

= 0,05, p = 0,18), ou ingestão diária de vitamina D (dieta e suplementos) (

r

= -0,04, p = 0,26), cálcio (

r

= -0,02, p = 0,57) , gordura (

r

= -0,02, p = 0,57), álcool (

r

= 0,05, p = 0,20), ou energia (

r

= -0,01, p = 0,79). Foram observadas correlações fracas entre a concentração de DBP e retinol sérico (

r

= 0,13, p = 0,0002) e colesterol total (

r

= 0,07, p = 0,04).

Similar aos nossos achados anteriores [12], maior do soro 25 (OH) D foi associada com um risco aumentado de cancro colorectal (OR = 1,53; IC 95%: 1,01, 2,32 para o mais alto versus o quartil mais baixo, P = 0,04) e ajuste adicional para a PAD não alterou a associação positiva entre 25 (OH) D e cancro colo-rectal (Tabela 2). Circulando DBP não foi associada a risco de cancro colorectal (OR = 0,91; IC 95%: 0,58, 1,42, P = 0,58), e mais ajuste para 25 (OH) D não alterou esta associação. associações nulo com DBP também foram observados para proximais e distais e cancros do cólon e os cancros do cólon quando rectais foram analisados ​​separadamente (dados não mostrados). Foi observada uma associação positiva entre a razão molar de 25 (OH) D: PAD, uma proxy para a livre de circulação 25 (OH) D, eo risco de câncer colorretal (OR = 1,44; IC 95%: 0,92, 2,26 para o mais alto versus o quartil mais baixo , P = 0,04), embora apenas o OR para o terceiro quartil foi estatisticamente significativa. associações positiva não significante com o rácio molar de 25 (OH) D:. PAD também foram observados em sub-análises de cancro do cólon proximal e distai e cólon e cancros rectais (dados não mostrados)

na análise estratificada (Tabela 3), a associação positiva entre 25 (OH) D e câncer colorretal foi evidente, principalmente entre os homens com maior circulando DBP (OR = 1,89; 95% CI: 1.07, 3.36 para o mais alto versus o quartil mais baixo, p de tendência = 0,01) do que os homens com níveis mais baixos de DBP (OR = 1,20; IC 95%: 0,68, 2,12, P = 0,87), embora a interação não foi estatisticamente significativa (p para interação = 0,24). 25 (OH) concentração D não alterou de forma significativa a associação entre circulando DBP eo risco de câncer colorretal (p para interação = 0,17), embora tenha havido sugestão de uma associação inversa com DBP em homens com 25 níveis baixos (OH) D (OR = 0,70; IC 95%: 0,39, 1,26 para o mais alto versus o quartil mais baixo, P = 0,19) e uma associação positiva estatisticamente não significativa com DBP em homens com níveis mais elevados de 25 (OH) D (OR = 1,24; IC 95% : 0,70, 2,18 para o mais alto versus o quartil mais baixo, P = 0,63). Semelhante à constatação de 25 (OH) D, uma associação positiva entre a proporção molar de 25 (OH) D: DBP e o risco de cancro colo-rectal foi observada para os homens com as concentrações circulantes de PAD acima da mediana (OR = 1,55; 95% CI: 0,76, 3,13 para o mais alto versus o quartil mais baixo, P = 0,01), enquanto a proporção não foi relacionado ao risco em homens com níveis mais baixos de DBP (OR = 0,96; 95% CI: 0.50, 1.82 para o mais alto versus o quartil mais baixo, p de tendência = 0,89); o teste para a interação foi marginalmente não é estatisticamente significativa (p para interação = 0,07).

Outros fatores, incluindo a idade, IMC, α-tocoferol e suplementação julgamento β-caroteno, a ingestão de cálcio, e acompanhamento -se o tempo não alterou significativamente a associação entre DBP no soro e o risco de cancro colorectal (dados não mostrados). Em modelos estratificados por tempo de seguimento, a associação positiva entre a 25 (OH) D: razão molar PAD e risco de câncer colorretal foi um pouco atenuada para os casos diagnosticados mais de 10 anos após a coleta de sangue de linha de base (OR = 1,11; IC 95% :. 0,67, 1,83) em comparação com casos diagnosticados anteriormente (OR = 1,66; IC 95%: 0,79; 3,50) (p para interação = 0,06)

Discussão

No geral, nós não observar uma associação entre circulando PAD e risco de câncer colorretal e, como já relatado anteriormente [12], níveis séricos de 25 (OH) D foi positivamente associado com cancro colo-rectal. A associação positiva com 25 (OH) D apareceu mais forte entre os homens com uma concentração sérica de DBP, embora a interação não foi formalmente estatisticamente significativa. Além disso, homens com um maior de 25 (OH) D: relação PAD, uma proxy para a livre de circulação 25 (OH) D [34], [35], parecia estar em um risco aumentado de cancro colorectal, com estimativas de risco mais fortes para homens com uma concentração de DBP soro acima da mediana.

a nossa descoberta de que níveis séricos de 25 (OH) D é positivamente associado com o risco de câncer colorretal contrasta com os dados de meta-análises apoiar uma associação inversa entre níveis séricos de 25 (OH) D Status e cancro colorectal [8] – [11]. Embora ainda não explicada, a associação positiva que observamos para maior soro de 25 (OH) D no Estudo ATBC é potencialmente devido ao facto de todos os homens em ATBC eram fumadores, e tabagismo pode alterar a resposta fisiológica a 25 (OH) D status: evidência experimental mostra que o tabagismo inactiva o metabolito fisiologicamente ativa 1,25 (OH)

2D pelo aumento da expressão do

gene CYP24A1 que trabalha para catabolize 1,25 (OH)

2D [ ,,,0],36]. Não se sabe se o DBP-preso ou livre de circulação de vitamina D é mais relevante para o risco de câncer colorretal. De acordo com o “hormônio hipótese livre”, hormônios única não ligada circulantes são biodisponíveis e fisiologicamente ativa [37]. A nossa descoberta de associações positivas semelhantes para soro total de 25 (OH) D e a razão molar de 25 (OH) D: DBP, e associações mais fracas entre o total de 25 (OH) D e o risco na presença de menor concentração de DBP, que pode ser indicativo de níveis circulantes de vitamina D livres inferiores, sugerem que a livre de circulação de vitamina D não está mais fortemente associada com cancro colorectal como postulado pela hipótese de hormona livre, e deixa abertos outros mecanismos biológicos da ação.

DBP tem vários biológica funções, além de seu papel como um portador para a circulação de metabolitos de vitamina D. Ele serve como um eliminador de actina, a ligação à actina globular libertado da lesão do tecido ou morte, impedindo assim a actina filamentosa em circulação e oclusão vascular [16], [18]. PAD também está envolvido na resposta imunitária quando enzimas desglicosilação converter PAD a um factor de activação de macrófagos, que tem propriedades anti-angiogénicas e anti-tumorigénica [19], [38], e que desempenha um papel na promoção da quimiotaxia de neutrófilos durante a inflamação [17] , [18]. No presente estudo, não observamos uma associação principal efeito com concentrações circulantes de DBP, sugerindo que essas outras funções de DBP pode não influenciar a carcinogênese colorretal.

captação celular de DBP ligado 25 (OH) D ocorre quando o receptores da superfície celular megalina, cubilina e ligam-se a e DAB2 endocitar o complexo DBP-25 (OH) D [39]. células epiteliais do cólon expressam tanto megalin e DAB2 [40], facilitando a entrada de DBP-bound 25 (OH) D no tecido do cólon. Embora especulativo, a associação de risco positivo mais forte que foi observada com 25 (OH) D e a (OH) D 25: proporção PAD em homens com mais elevada concentração de DBP pode ser devido ao aumento da absorção de DBP ligado 25 (OH) D para o tecido do cólon na presença de altas concentrações de DBP. Megalina é um receptor de membrana de plasma de multi-ligando que suporta a endocitose de várias moléculas solúveis em lípidos ligados a proteínas, para além do complexo de DBP-25 (OH) D [41], os quais concorrem para a absorção celular pelos receptores megalina disponíveis. Por exemplo, a testosterona ligada à globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG), outro ligando megalin, está associado a um risco reduzido de câncer colorretal em homens [42]. É possível que na presença de mais alta concentração de DBP, menos testosterona ligada a SHBG é absorvido pelas células do cólon, reduzindo assim os seus efeitos protectores na carcinogénese colorrectal. concentração PAD maiores também podem upregulate megalin endocitose mediada de outras substâncias que poderiam influenciar diretamente o risco de câncer de cólon; por exemplo, agentes cancerígenos relacionados com o tabagismo como a NNK nitrosamina que foram mostrados para estimular o crescimento de células de câncer de cólon e metástase [43], [44].

Não temos conhecimento de outros estudos que examinaram a associação entre DBP e risco de câncer colorretal. DBP não foi associada com o câncer de próstata em dois estudos caso-controle que mediram PAD pré-diagnóstico [45] eo 25 (OH) D: relação PAD molar (relatado como “livre 25-D” no papel) [46] . No estudo ATBC, as concentrações PAD não foram associados com a bexiga [24] ou da próstata [23] câncer, no entanto, foi observada uma associação inversa entre os níveis de PAD e risco de pâncreas [22] e carcinoma de células renais [25]. Também em ATBC, concentrações PAD modificado a associação entre níveis de 25 (OH) D e risco de próstata [23], pancreático [22], e da bexiga [24] cancros, com maior 25 (OH) D, que é associada com um risco aumentado de cancro da próstata entre os homens com maior concentração de DBP e um aumento do risco de câncer pancreático em homens com menor concentração de DBP. Para bexiga, a associação inversa com 25 (OH) D foi observada apenas nos homens com menor concentração de DBP. É plausível que as interações divergentes com DBP refletir mecanismos biológicos específicos do local subjacentes relacionados com o status da vitamina D, transporte ou captação celular que exigirão replicação e maior elucidação mecanicista.

Pontos fortes deste estudo incluem a medição da DBP e 25 (OH) D no soro de jejum pré-diagnóstico, uma grande amostra dos casos de câncer colorretal incidente, a avaliação detalhada dos potenciais fatores de confusão, e até 20 anos de follow-up. O estudo é limitado, incluindo apenas fumantes do sexo masculino, o que pode limitar a generalização dos resultados para as mulheres e não-fumantes. A intensidade do tabagismo e duração não provável confundir os resultados, no entanto, dado que a PAD não se correlacionou com estas variáveis, e incluí-los nos modelos multivariados não alterou as associações. Outras limitações incluem poder estatístico limitado para conduzir análises estratificadas ea possibilidade de que associações significativas foram o resultado do acaso devido a testes múltiplos. Outra limitação potencial é que a medição da PAD e 25 (OH) D a partir de uma única amostra de sangue coletada no início do estudo podem não ser representativos das concentrações típicas ao longo do tempo, embora circulando DBP parece estável durante períodos de 1-3 anos [47] e tem negligenciável sazonal variabilidade [34]. Apesar de soro de 25 (OH) D flutua por estação, há evidências de que os níveis de 25 (OH) D permanecem relativamente estáveis ​​ao longo do tempo [47] – [49]. Nós não podemos descartar, no entanto, que a associação positiva atenuado entre o 25 (OH) D: razão molar DBP eo risco de câncer colorretal entre os casos diagnosticados mais de 10 anos após a coleta de sangue de linha de base foi devido a mudanças individuais em 25 (OH) D concentrações ao longo do tempo

Em resumo, embora as concentrações globais PAD não foram associados com risco de câncer colorretal, a associação positiva entre 25 (OH) D e 25 (OH) D:. razão molar DBP eo risco de câncer colorretal apareceu um pouco mais forte nos homens com maior concentração de DBP. Nossos resultados sugerem que a PAD, a proteína transportadora de transporte principal de vitamina D, pode desempenhar um papel na associação entre a concentração sérica de 25 (OH) D e risco de câncer colorretal e garante uma análise mais aprofundada em populações que incluem mulheres e não-fumantes.