Abstract

Introdução

neutrófilos à relação de linfócitos (NLR) e padrão uptake value (SUV) por

18F-FDG PET representam a imunidade do hospedeiro e da atividade metabólica do tumor, respectivamente. Nós investigamos NLR e máxima SUV (SUVmax) como marcadores de prognóstico no câncer pancreático metastático (MPC) pacientes que recebem quimioterapia paliativa.

Métodos

Foram analisados ​​396 pacientes MPC submetidos a quimioterapia paliativa. NLR foi obtido antes e depois do primeiro ciclo de quimioterapia. Em 118 pacientes com PET antes da quimioterapia, SUVmax foi recolhida. Os valores de corte foram determinados pela curva ROC.

Resultados

Na análise multivariada de todos os pacientes, NLR e mudança no NLR após o primeiro ciclo de quimioterapia (ΔNLR) foram fatores prognósticos independentes para geral sobrevivência (OS). Marcámos o risco considerando NLR e ΔNLR e identificados 4 grupos de risco com prognóstico diferente (escore de risco 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 9,7 vs 7,9 vs 5,7 vs 2,6 meses, HR 1 vs 1,329 vs 2,137 vs 7,915, respectivamente;

P 0,001

). Na coorte PET, NLR e SUVmax foram independentemente prognóstico para OS. modelo de prognóstico usando tanto NLR e SUVmax poderia definir 4 grupos de risco com sistema operacional diferente (risco de marcar 0 vs 1 vs 2 vs 3: OS 11,8 vs 9,8 vs 7,2 vs 4,6 meses, HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336, respectivamente;

P .

0,001)

Conclusões

NLR e SUVmax como parâmetros simples de imunidade do hospedeiro e da atividade metabólica da célula tumoral, respectivamente, são fatores prognósticos independentes para OS em pacientes submetidos a MPC paliativos quimioterapia

Citation:. Choi Y, Oh DY, Parque H, Kim TY, Lee KH, Han SW, et al. (2016) uma previsão mais precisa da Sobrevivência metastáticos pancreáticas pacientes com câncer ‘com prognóstico Modelo Usando ambas a imunidade do hospedeiro e tumor Metabolic Atividade. PLoS ONE 11 (1): e0145692. doi: 10.1371 /journal.pone.0145692

editor: Yves St-Pierre, INRS, Canadá |

Recebido: 14 Outubro, 2015; Aceito: 07 de dezembro de 2015; Publicação: 04 de janeiro de 2016

Direitos de autor: © 2016 Choi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

de acordo com as estatísticas de câncer, câncer de pâncreas (PC) é a quinta e quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres, respectivamente [1]. Apesar de um rápido progresso no desenvolvimento de terapias direcionadas melhorou a sobrevida global do câncer, o prognóstico para pacientes com PC continua a ser decepcionante [2].

Desde o início que inflamatória sistêmica 21

século XXI, acumulando evidências revelou resposta afecta o crescimento tumoral e metástase [3, 4]. Com um interesse crescente na imunidade do cancro, os mecanismos de tolerância imune ao cancro, bem como aqueles da resposta imune anticancerosa foram estudados em modelos animais pré-clínicos e em ensaios clínicos iniciais [5]. Os resultados encorajadores de inibidores de checkpoint imunes têm acelerado o interesse na imunidade câncer [6, 7].

Nos últimos anos, a evidência emergente mostra que uma alta de neutrófilos à relação de linfócitos (NLR) pode ser um preditor de resultados insatisfatórios em várias doenças malignas, como o câncer colorretal [8], câncer gástrico [9], carcinoma de células renais [10], o cancro da mama [11], e cancro do pulmão [12]. Existe também evidência de que a normalização da NLR depois de alguns ciclos de quimioterapia pode ser usado como um indicador precoce da resposta ao tratamento [9, 12], Evidence for acumulando para NLR como uma ferramenta facilmente acessível de resposta imune e como um factor de prognóstico em pacientes com câncer. No entanto, o papel da NLR no câncer de pâncreas não tem sido acumulado o suficiente.

Linha de Base metabolismo do tumor em si também é um importante fator prognóstico para os resultados do câncer. Embora

18F-fluorodeoxyglucose captação na tomografia por emissão de positrões (PET) foi mostrado (FDG) para quantificar o metabolismo do tumor [13], a evidência de sua utilidade como ferramenta de prognóstico é limitado em tumores sólidos, incluindo o câncer de pâncreas.

neste estudo, foi investigada a implicação clínica da imunidade do tumor e do metabolismo do tumor em pacientes MPC como parâmetros prognósticos. imunidade tumoral foi avaliado com NLR e mudança no NLR durante a quimioterapia, e metabolismo do tumor foi avaliada usando um valor máximo de absorção padrão (SUVmax) em

18F-FDG PET.

Materiais e Métodos

os pacientes do estudo

Foram avaliados todos os pacientes consecutivos com diagnóstico histológico de adenocarcinoma do pâncreas, que receberam quimioterapia paliativa no Hospital Universidade Nacional de Seul, entre 2003 e 2012. entre os pacientes avaliados, foram incluídos apenas os pacientes MPC, excluindo pacientes com localmente cancro do pâncreas avançado. Identificamos o valor prognóstico da NLR e mudança no NLR durante a quimioterapia em todos os pacientes e, em seguida, analisados ​​os significados prognósticos de NLR e SUVmax em pacientes com

18F-FDG PET imagem antes da quimioterapia paliativa (coorte PET).

A coleta de dados

Todos os dados clínico-patológicos relevantes foram recuperados dos prontuários dos pacientes. Os dados laboratoriais, incluindo neutrófilos e linfócitos, foram obtidas no prazo de 1 semana antes das primeira e segunda datas de partida do ciclo de quimioterapia de primeira linha. Os neutrófilos referem-se neutrófilos segmentados e dos bastonetes, não incluindo monócitos ou miel�itos. A contagem absoluta de neutrófilos foi calculada pela percentagem de neutrófilos segmentados para fora das células brancas do sangue. O NLR foi determinada pela contagem absoluta de neutrófilos dividida pela contagem absoluta de linfócitos. Alterações na NLR após um ciclo de quimioterapia (ΔNLR) foram obtidos através da subtracção do valor inicial do valor obtido depois de um ciclo de quimioterapia (ciclo 1-ciclo 0). O tempo de sobrevida foi calculado a partir da data do diagnóstico de MPC para a data do último follow-up ou morte.

Aquisição de

18F-FDG PET imagiologia.

PET foi geralmente realizada dentro 1 semana antes de iniciar o primeiro ciclo de quimioterapia usando scanners de PET /CT integrados (Gemini, Philips, Cleveland, OH, EUA; Biograph verdadeiro ou mCT40, Siemens, Hoffmann Estates, IL, EUA). Após jejum de pelo menos 8 horas,

18F-FDG (5,18 MBq /kg) foi injetado, e as imagens foram adquiridas 1 hora mais tarde. PET scans foram, então, obtido a partir do meio da coxa à base do crânio, e as imagens foram reconstruídas usando o algoritmo de reconstrução iterativa máxima ordenou subconjunto expectativa. O SUV foi calculado como a concentração de tecido de radioactividade (kBq /ml) dividido pela dose injectada por peso (kBq /g). Para medir a SUVmax da região circular de interesse (ROI), que foi definida como o SUV pico no pixel com a maior contagem dentro da ROI, e SUVmax foi medida automaticamente utilizando um pacote de software de análise (Syngo.via, Siemens).

a análise estatística

Foi utilizado o curva receiver operating characteristic (ROC) para determinar os melhores valores de corte para a sobrevida global (oS) com NLR e SUVmax. Para comparar as diferenças entre os grupos em dados demográficos e clínicos, as variáveis ​​contínuas foram convertidos para variáveis ​​categóricas e examinadas usando o teste exato de Fisher. Os valores medianos e os valores médios dos dois grupos foram comparados por regressão logística e teste t independente, respectivamente. As relações entre as variáveis ​​contínuas foram avaliadas pelo coeficiente de correlação de Pearson e Spearman do

rho

. O OS mediana foi determinada utilizando o método de Kaplan-Meier. Foi realizada uma análise uni e, em seguida, uma análise multivariada pelo modelo de riscos proporcionais de Cox com a seleção passo a passo para a frente para avaliar a influência de vários parâmetros sobre sobrevivência. taxas de risco (HR) foram relatados como risco relativo com os correspondentes intervalos de confiança de 95% (CI). Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS versão 19.0 (IBM Corp. Armonk, NY, EUA), e um de dois lados

P

0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Ética

Este estudo foi analisado e aprovado pelo Institutional Review Board do Hospital da Universidade Nacional de Seul (IRB no: H-1307-146-507). Todos os aspectos do estudo foram conduzidos de acordo com as diretrizes éticas (Declaração de Helsinki) para a investigação biomédica. Porque o nosso estudo foi feito com o método retrospectivo, anónimos registros /informações do paciente a ser de-identificados antes da análise em vez de receber o consentimento informado dos participantes para os seus registos clínicos para ser usado neste estudo.

Resultados

As características basais

Nosso estudo incluiu 396 pacientes com MPC (Tabela 1). A idade média dos pacientes foi de 61 anos (variação, 20-85 anos). A maioria dos pacientes (96,0%) receberam quimioterapia baseada em gemcitabina incluindo 66 pacientes (16,7%) com a monoterapia com gemcitabina, 306 doentes (77,3%) com dupletos à base de gemcitabina, e 24 pacientes (6,0%) de tripletos à base de gemcitabina. Os permaneceram 16 pacientes receberam quimioterapia baseada-fluoropirimidina (S1 Tabela). Após o primeiro ciclo de quimioterapia, NLR foi mudado 2,6-1,9 e a contagem de linfócitos, 1522-1572, respectivamente. Os valores de corte foram como se segue: NLR, 2,5 e 4,5 (Fig S1A); ΔNLR, 0 (Fig S1B); e contagem de linfócitos de 2000. O OS mediana de todos os pacientes foi de 7,2 meses (IC 95%, 6,6-7,8 meses)

Análise de todos os pacientes:. valor prognóstico da NLR (N = 396)

A análise univariada do OS identificados Eastern Cooperative Group (ECOG) performance status (PS) ≥2 (

P

0,001), antígeno de carboidrato elevada 19-9 (CA19-9) (

P

0,001), diminuição da albumina (

P =

0,006), aumento da fosfatase alcalina (ALP) (

P =

0,002), elevado NLR (

P

0,001), ΔNLR ≥0 (

P =

0,049) e contagem de linfócitos 2000 (

P = 0,004

) como fatores significativos. A análise multivariada revelou um risco aumentado de morte em proporção aos aumentos de NLR (NLR 2,5: HR 1; NLR 2,5-4,4: HR 1.659,

P

0,001; NLR ≥4.5: HR 2.926,

P 0,001

). ΔNLR ≥0 (HR 1.510;

P

0,001), ECOG PS ≥2 (HR 1.406;

P =

0,011) e elevado CA19-9 (HR 1.493;

P =

0,001) também foram fatores significativos (Tabela 2). Como NLR aumentou, OS mediano diminuiu (NLR, 2,5 vs 2,5-4,4 vs ≥4.5; OS média, 9,0 meses versus 7,2 meses versus 3,9 meses; Fig 1a).

(a) geral sobrevivência de acordo com NLR em todos os doentes (n = 396): NLR 2,5: referência; NLR 2,5-4,4: HR 1.659, P 0,001; NLR ≥4.5: HR 2.926 (

P Art 0,001). (B) A sobrevida global de acordo com os escores de risco de pacientes inteiros (N = 396): Grupo A (pontuação 0), grupo B (escore 1), o grupo C (escore 2), grupo D (escore 3). escore de risco total de pacientes foram calculados pela adição de cada nota de NLR (escore 0, NLR 2,5; escore 1, 2.5≤ NLR 4,5; escore 2, NLR ≥4.5) e ΔNLR (escore 0: ΔNLR 0 ; marcar 1: ΔNLR ≥0). (C) A sobrevida global de acordo com NLR na coorte PET (N = 118): NLR 2.5: referência; NLR 2,5-4,4: HR 2.113, P = 0,002; NLR ≥4.5: HR 3500, P 0,001. (D) A sobrevida global de acordo com SUVmax na coorte PET (N = 118): SUVmax 4.5: referência; SUVmax ≥4.5: HR 1.845, P = 0,004. (E) A sobrevida global de acordo com escores de risco com NLR e SUVmax em coorte PET (N = 118): Grupo A (pontuação 0), grupo B (escore 1), grupo C (escore 2), grupo D (escore 3). escore de risco total de pacientes foram calculados pela adição de cada nota de NLR (escore 0, NLR 2,5; escore 1, 2.5≤ NLR 4,5; escore 2, NLR ≥4.5) e SUVmax (escore 0: SUVmax 4,5 ; marcar 1:. SUVmax ≥4.5)

Fizemos o sistema de pontuação de risco considerando tanto NLR (escore 0, NLR 2,5; escore 1, 2.5≤ NLR 4,5; escore 2, NLR ≥4.5) e ΔNLR (escore 0: ΔNLR 0; marcar 1: ΔNLR ≥0). Ao adicionar 2 escores de risco de NLR e ΔNLR, 4 grupos de risco foram identificados como segue: grupo A (escore de risco 0); grupo B (escore de risco 1); grupo C (escore de risco 2); grupo D (escore de risco 3) (Tabela 3, Figura 1b). A análise multivariada mostrou um risco aumentado gradual para a morte com o aumento dos escores de risco (grupo A vs B vs C vs D: 9,7 vs 7,9 vs 5,7 vs 2,6 meses; HR 1 vs 1,329 vs 2,137 vs 7,915, respectivamente;

P

0,001), CA19-9 (HR 1.494;

P Art 0,001), e ECOG PS (HR 1.420;.

P

= 0,007)

Análise dos pacientes na coorte de PET (N = 118)

Entre 118 pacientes em

18F-FDG PET coorte, o oS mediana foi de 8,6 meses (IC 95%, 7.4-9.8 meses). Nesta coorte, obteve-se um valor de corte de SUVmax de 4,5 através da curva ROC para discriminar OS (S2 Fig). Não houve correlação entre o NLR e SUVmax (Pearson

r

= -0,019,

P

= 0,837; S3 Fig), nem qualquer diferença significativa na distribuição de NLR entre alto (SUVmax ≥4.5) e baixa (SUVmax 4,5) grupos de metabolismo (

P =

0,105) (Tabela 4)

a análise multivariada para OS também revelou um aumento do risco para OS na proporção NLR. (NLR 2,5: 11,1 meses, HR 1; NLR 2,5-4,4: 7,2 meses, HR 2.113,

P = 0,002

; NLR ≥4.5: 5,1 meses, HR 3.500,

P

0,001; Fig 1C). Pacientes com alto metabolismo mostraram menor sobrevida do que pacientes com baixo metabolismo (SUVmax 4,5: 11,1 meses, HR 1 vs SUVmax ≥4.5: 7,8 meses, HR 1.845,

P = 0,004

; 1d Fig) (Tabela 5 .)

Fizemos o sistema de pontuação de risco considerando tanto NLR (escore 0, NLR 2,5; escore 1, 2.5≤ NLR 4,5; escore 2, NLR ≥4.5) e SUVmax (pontuação 0: SUVmax 4,5; marcar 1: SUVmax ≥4.5). Usando este sistema de pontuação, 4 grupos de risco foram identificados como segue: grupo A (risco de marcar 0); grupo B (escore de risco 1); grupo C (escore de risco 2); grupo D (escore de risco 3). A análise multivariada mostrou um risco aumentado gradual para a morte como escores de risco aumentado (grupo A vs B vs C vs D: 11.8 vs 9,8 vs 7,2 vs 4,6 meses; HR 1 vs 1,536 vs 2,958 vs 5,336, respectivamente;

P

0,001; Tabela 6; Fig 1e)

Discussão

neste estudo, demonstramos a utilidade da NLR pré-quimioterapia e mudança de NLR após o primeiro ciclo de quimioterapia (. ΔNLR) como preditores de resultados para pacientes MPC submetidos à quimioterapia paliativa. Os nossos resultados são consistentes com estudos anteriores [14, 15]. A nova descoberta em nosso estudo foi que, ao sistema de pontuação encontra tanto NLR e ΔNLR, foi possível identificar 4 grupos de risco de pacientes com significativamente diferentes prognósticos (Tabela 3; Fig 1b).

inflamação crônica relacionada ao câncer promove a angiogênese e proliferação celular, protege tumores da apoptose e contribui para a metástase e invasão linfonodo regional. Este processo foi conhecido por ser iniciada com várias quimiocinas que as células tumorais segregam e promovida por células pró-inflamatórias, que se infiltram no microambiente tumoral e torná-la favorável para a progressão do cancro pela secreção de mediadores inflamatórios, tais como interleucinas, factor de necrose tumoral α (TNF-α) e factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) [4, 16, 17].

Vários estudos recentes forneceram um mecanismo potencial para o aumento da metástase na presença de neutrofilia. Os neutrófilos circulantes poderia actuar como um substituto para o número de neutrófilos associados a tumores (TANs), que funcionam como placas adesivas entre as células de tumor circulantes e o alvo metastático [18], e que desempenham um papel importante na angiogénese de tumores e o crescimento através da secreção de VEGF e metaloproteinases de matriz 9 [19, 20].

Os linfócitos desempenham um papel importante na imunidade mediada por células contra as células tumorais. CD8 +, as células T são responsáveis ​​pela supressão do crescimento do tumor por indução de morte de células T citotóxicas, ao passo que as células T CD4 + são essenciais para a resposta imunitária antitumoral. Um nível elevado de linfócitos que se infiltram no tumor (TIL) está associada a resultados melhorados em uma variedade de cancros [21]. Por outro lado, as células T de memória são considerados como tendo um papel crucial na carcinogénese [22]. Como resultado, linfopenia é controverso como um factor de mau prognóstico [23], eo seu significado não foi confirmada em nosso estudo.

A descoberta mais intrigante do nosso estudo é que a resposta imune do hospedeiro e atividade metabólica do tumor celular em si são preditores independentes para os resultados em pacientes MPC que receberam quimioterapia paliativa. O NLR como um marcador de imunidade não se correlacionou com SUVmax como um marcador do metabolismo do tumor (quadro 4, figura S4). Por isso, fizemos sistema de pontuação composta de ambos NLR e SUVmax, que poderia dividir quatro grupos de pacientes com diferentes prognósticos (Tabela 6; Fig 1e). Nós demonstramos que pacientes com baixa NLR e baixa SUVmax (risco de marcar 0) teve a mais longa OS (11,8 meses). Como o escore de risco aumentado para 1, 2 e 3, a sobrevida do paciente foi reduzida linearmente para 0,83 vezes, 0,61 vezes e 0,38 vezes o risco do grupo A (Spearman

rho

-1,000; S4 FIG). Poderíamos estabelecer o modelo prognóstico para prever com maior precisão a sobrevida do paciente utilizando parâmetros simples, tanto a imunidade do hospedeiro e da atividade metabólica do tumor.

18F-FDG PET já foi considerada como um preditor da resposta ao tratamento através de mais rápido alterações na actividade metabólica em comparação com o tamanho do tumor [24]. O grau de

captação de 18F-FDG pode ser semiquantificadas por SUV, que é um indicador facilmente mensurável e fiável de actividade metabólica do tumor [25]. No entanto, mesmo que o PET foi aprovado para prever os resultados dos tratamentos finais no linfoma [26], continua a haver evidências limitadas de outros tumores malignos. SUV em PET também pode ser aumentada por pancreatite ou inflamação peritumoral, não somente por actividade metabólica do tumor. Esforços recentes se limita apenas no aspecto metodológico de SUV, não especificidade do tumor. Para obter uma reflexão mais precisa da carga tumoral metabólica, novo de PET com base em parâmetros de imagem volumétricos, tais como o volume do tumor metabólica (MTV) e a glicólise lesão total (TLG) estão a ser tentada para uso em várias malignidades [27].

o nosso estudo tem a limitação de uma abordagem retrospectiva e precisa ser ainda mais validada através de um estudo prospectivo.

em conclusão, NLR pré-tratamento e mudança no NLR após o primeiro ciclo de quimioterapia (ΔNLR) poderia fornecer informações preditivas sobre o prognóstico de pacientes com MPC que recebem quimioterapia paliativa. Além disso, a imunidade do paciente não se correlacionou com o metabolismo das próprias células cancerosas. Portanto, a consideração de ambos NLR e SUVmax poderia fornecer um prognóstico mais preciso para pacientes com MPC. Após estudos de validação adicionais com uma coorte maior, poderíamos potencialmente aplicar este modelo prognóstico de fácil acesso na tomada de decisão rápida em um ambiente clínico.

Informações de Apoio

S1 Fig. curva ROC de NLR (A) e da diferença do NLR (B)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145692.s001

(TIF)

S2 Fig. ROC curva do SUVmax

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145692.s002

(TIF)

S3 Fig. Correlação entre NLR e SUVmax

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145692.s003

(TIF)

S4 Fig. proporcionalidade linear de sobrevivência para escore de risco

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145692.s004

(TIF)

S1 Table. Primeira linha de quimioterapia (N = 396)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145692.s005

(DOC)