Abstract

Objectivo

Nosso objetivo foi determinar a validade de dois risco pontuações para pacientes com não-muscular câncer de bexiga invasivo em diferentes contextos europeus, em pacientes com tumores primários.

Métodos

Foram incluídos 1.892 pacientes com estágio primário Ta ou T1 não-muscular câncer de bexiga invasivo que foram submetidos a uma ressecção transuretral em Espanha (n = 973), Países Baixos (n = 639) ou Dinamarca (n = 280). Foram avaliados os escores de risco a sobrevivência e sobrevida livre de progressão de acordo com a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) eo Urological clube espanhol para Oncológica Tratamento (CUETO) livre de recidiva para cada paciente e utilizado o índice de concordância (c-index ) para indicar a capacidade discriminativa.

resultados

os 3 grupos foram comparáveis ​​de acordo com a idade e sexo, mas os pacientes da Dinamarca teve uma maior proporção de pacientes com o elevado estágio e grau no momento do diagnóstico (p 0,01). Pelo menos uma recorrência ocorreu em 839 (44%) pacientes e 258 (14%) pacientes tiveram uma progressão durante um período de acompanhamento médio de 74 meses. Pacientes da Dinamarca apresentaram as maiores taxas de recorrência e de progressão de 10 anos (75% e 24%, respectivamente), enquanto os pacientes da Espanha tiveram as menores taxas (34% e 10%, respectivamente). Os IBPC e Cueto escores de risco tanto previu a progressão melhor do que a recorrência com o C-índices que variam 0,72-0,82 enquanto para recorrência, os variou 0,55-0,61.

Conclusão

O EORTC eo risco CUETO pontuação pode razoavelmente prever a progressão, enquanto que a previsão de recorrência é mais difícil. Novos marcadores prognósticos são necessários para melhor prever a recorrência de tumores em pacientes com câncer de bexiga invasivo não-musculares primárias

Citation:. Vedder MM, Márquez M, de Bekker-Grob EW, Calle ML, Dyrskjøt L, Kogevinas M, et ai. Pontuações previsão (2014) risco de recorrência ea progressão da não-músculo invasivo do cancro de bexiga: uma validação internacional em tumores primários. PLoS ONE 9 (6): e96849. doi: 10.1371 /journal.pone.0096849

editor: Georgios Gakis, Universidade Eberhard-Karls, Alemanha |

Recebido: 26 de novembro de 2013; Aceito: 12 de abril de 2014; Publicação: 06 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Vedder et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa recebeu financiamento do Sétimo programa-Quadro FP7 da Comunidade Europeia /2007-2011 ao abrigo do contrato de concessão 201.663 (projecto Uromol, http://www.uromol.eu/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Ewout Steyerberg é membro do Conselho Editorial PLOS ONE. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas e critérios editoriais.

Introdução

O câncer de bexiga é o tumor maligno mais comum do trato urinário e uma questão importante de saúde [1]. A maioria dos pacientes com câncer de bexiga são diagnosticados com a não-muscular doença invasiva (NMIBC: Estágio Ta ou T1) [2]. Após a ressecção transuretral (TUR), a recorrência da doença ocorre em 30-60% dos pacientes e, aproximadamente, 10-15% de desenvolver progressão para doença invasiva do músculo, em 5 anos após o diagnóstico [3]. Portanto, cistoscopia regular é realizado para vigilâncias após TUR. Para uma melhor vigilância alvo, escores de risco para a recorrência e previsão de progressão foram desenvolvidos. Os mais conhecidos são a Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) [4] e os espanhóis Urologia Oncológica Club para Tratamento (CUETO) [5] escores de risco; esta última incidindo sobre BCG tratado pacientes. Apesar de sua utilidade potencial na prática diária, poucos estudos têm validado externamente esses modelos [6] – [11] e nenhum estudo focado em NMIBC primário. Além disso, uma vez que a pontuação EORTC foi baseado em uma coorte de pacientes incluídos no 7 ensaios clínicos, a questão de saber se esses índices ainda são válidos em um conjunto mais amplo de pacientes NMIBC para fins preditivos. As pontuações do IBPC e Cueto foram baseados em amostras avaliadas por patologias centrais e patologistas especializados, enquanto que os espécimes incluídos no presente estudo foram avaliados pela patologia de rotina. No presente estudo, foi investigada a validade externa desses escores de risco em pacientes com NMIBC primária entre os centros europeus em um ambiente rotina diária.

Métodos

Estudo da População

incluiu 1.892 pacientes com NMIBC primária de três países; Espanha, Dinamarca e Holanda. Os pacientes da Espanha foram recrutados entre 1998 e 2001 a partir de 18 hospitais gerais e universitários, como parte dos espanhóis do cancro de bexiga /epidemiologia do cancro do estudo urotélio (Epicuro) [12]. Todos os centros estão descritos na tabela Apêndice S1. Pacientes da Dinamarca foram seletivamente incluído com base em estar em maior risco de progressão de registros de pacientes do Hospital Universitário Aarhus, entre 1979 e 2007 [13]. Para os Países Baixos, que incluiu pacientes consecutivos do Erasmus MC, que passou por uma TUR entre 1990 e 2012. paciente e do tumor características e dados sobre a recorrência ea progressão após TUR do NMIBC primário foram extraídas dos registos hospitalares até novembro de 2012. Todos os pacientes tinham histologicamente confirmada NMIBC e foram tratados de acordo com os procedimentos habituais dos centros. No Erasmus MC nos Países Baixos, o acompanhamento dos pacientes foi de acordo com as diretrizes da EAU no momento, eo risco-adaptado de acordo com o EORTC escores de risco resultado. No Hospital Universitário Aarhus, na Dinamarca, a estratégia comum de acompanhamento para todos os pacientes foi de três em três meses. Em Espanha, os protocolos para o seguimento dos doentes com cancro da bexiga foram desenvolvidos dentro de cada centro. Para não-musculares cancros da bexiga invasivo, follow-up para estes pacientes consistiu de endoscopia bexiga a cada três meses no primeiro ano, a cada seis meses no segundo ano e depois anualmente endoscopia bexiga para completar cinco anos de acompanhamento. cistoscopia luz branca foi utilizado em todos os centros participantes em nosso estudo

A progressão da doença foi definida como recidiva tumoral cystoscopically detectado com confirmação histológica na fase de tumor T2 ou superior (a progressão para um músculo estágio do tumor invasivo.); assumiu-se que a progressão do tumor sempre precede a morte devido ao cancro. Os pacientes que morreram por causa de câncer de bexiga, sem uma progressão foram registrados como tendo tido uma progressão no momento da morte. Recorrência foi definida reincidência do tumor como cystoscopically detectado com confirmação histológica. Os dados das 3 coortes foram harmonizadas, anónimos, e combinados em um conjunto de dados para análises estatísticas, estratificados por coorte.

Todos os pacientes dinamarqueses e espanhóis deram o seu consentimento informado por escrito, eo estudo foi aprovado pela Dinamarca Central Comitês região sobre Biomedical Research Ética (1994/2920) e pelos Comitês de Ética de cada centro participante espanhol e do Conselho do Instituto Nacional do Câncer dos EUA, NIH, EUA Institutional Review. Este estudo observacional foi isentos de aprovação ética formal, na Holanda. Todos os dados são anónimos antes de serem utilizados neste estudo.

escores de risco

As pontuações do IBPC para recorrência e progressão foram baseadas em dados de 2.596 pacientes diagnosticados com tumores Ta /T1 a partir de sete estudos do IBPC [ ,,,0],4]. Uma limitação das pontuações do IBPC foi o baixo número de pacientes tratados com o bacilo Calmette Guérin (BCG). Portanto, Grupo Cueto desenvolvido um modelo de pontuação em 1.062 doentes tratados com BCG [5]. A pontuação EORTC incorporou o número de tumores (único, 2-7 ou ≥8), o tamanho do tumor ( 3 cm ou ≥3 cm), taxa de recorrência anterior (primário, ≤1 recorrência /ano, 1 recorrência /ano ), estágio T (Ta ou T1), carcinoma concomitante in situ (sim /não), e grau (1, 2 ou 3). O género modelo CUETO incorporada, idade ( 60, 60-70, 70 anos), tumor recorrente (sim /não), número de tumores (≤3 ou 3), estágio T (Ta ou T1), carcinoma concomitante in situ (sim /não), e grau (1, 2 ou 3).

Validação

para todos os pacientes, foram calculados os riscos de recorrência e progressão de acordo com o EORTC e Cueto contagens com base no tumor primário. procedimentos patológicas padrão foram seguidos em cada coorte. grau do tumor foi pontuada de acordo com o sistema 1973 e estágio patológico foi de acordo com o sistema 2002 de teste. A presença de carcinoma concomitante in situ foi incompleta (CIS, n = 990, 52% em falta), bem como os dados sobre o número de tumores (n = 346, 18% em falta). Nós usamos uma estratégia de imputação múltipla [14], resultando em cinco conjuntos de dados completos para calcular escores de risco. Nós posteriormente média desses escores de risco para cada paciente. dezenas de pacientes foram, então, divididos em quatro grupos de risco, ou seja, baixo, intermediário baixo, intermediário alto e alto risco de recorrência ou progressão, como originalmente especificado para o EORTC e dezenas Cueto. Os dois grupos de maior risco foram combinados por causa do baixo número. sobrevida observada livre de recidiva (RFS) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram calculados a partir da data de TUR do tumor primário. Um evento para RFS foi definida como recorrência ou progressão, se progressão ocorreu quando o primeiro evento durante o seguimento. O acompanhamento foi censurado em qualquer da última data de follow-up, a data da morte, ou 120 meses. Usamos parcelas padrão de Kaplan-Meier para visualizar padrões de recorrência e progressão em relação aos grupos de risco. Esta análise causa específica não foi ajustado para o risco concorrentes da morte antes de recorrência ou progressão, já que incidiu sobre a capacidade discriminativa dos escores de risco 2 (quantificados por uma medida de concordância, c-index) [15]. Realizamos análises de subgrupos de pacientes que receberam apenas tratamento com BCG após TUR. Além disso, reaparelhado as pontuações com uma análise de regressão de Cox estratificado por coorte recalculando escores de risco com EORTC e coeficientes Cueto com base em nossos dados, para obter mais conhecimento na validade das pontuações. Foi utilizada a estatística de razão de verossimilhança para determinar a significância estatística dos preditores. Para a comparabilidade com o EORTC original e pontuações Cueto, que escalaram os coeficientes de regressão reaparelhado pelo inverso do coeficiente de regressão de Cox para os escores originais em nossos dados. Por exemplo, a pontuação reaparelhado para T1 vs Ta no modelo EORTC de recorrência foi calculada como: coeficiente multivariada para T1 vs Ta * 1 /(coeficiente de pontuação EORTC para a recorrência). SPSS (versão 20.0, SPSS Inc, Chicago, Illinois, EUA) e R (versão R-2.15.2 para Windows, http://www.r-project.org/) foram utilizados para análise dos dados.

Resultados

Estudo da População

Foram incluídos 1.892 pacientes; 280 pacientes da Dinamarca, 639 dos Países Baixos, e 973 a partir de Espanha. Durante 10 anos de acompanhamento, 209 (11%) pacientes morreram antes de uma recidiva, 839 (44%) pacientes tiveram uma recorrência e 258 (14%) uma progressão. Median follow-up para aqueles sem recorrência foi de 74 meses. Havia 98 pacientes (N = 90 da Holanda, N = 8 da Dinamarca), sem acompanhamento por causa da perda de seguimento imediatamente após TUR. CIS (sim /não) e número de tumores foi imputado em pacientes com falta de dados, com base em 902 pacientes com informações sobre CIS e 1546 doentes com informações sobre o número de tumores, bem como informações completas sobre o estágio do tumor, grau e tamanho e progressão ea sobrevida livre de recorrência (tempo e sim /não). A idade média foi de 66 anos ea maioria era do sexo masculino (Tabela 1). Nós não apresentam totais sobre todos os grupos por causa das diferenças substanciais em configurações entre coortes. pacientes dinamarqueses apresentaram uma proporção maior de pacientes com alto estágio e grau (P 0,01), e relativamente mais recorrências e progressões. A distribuição dos pacientes nos grupos de risco é mostrada na tabela 2.

Validação

A pontuação EORTC podia baixo risco não é bem separado de pacientes de alto risco com relação à doença recorrência (Figuras 1A-C, C-índices de 0,55 a 0,61). A discriminação foi um pouco melhor para a progressão (Figuras 2A-C, C-índices 0,72 a 0,81). A pontuação CUETO teve um desempenho semelhante (figuras 1d-f e 2d-f). análises de subgrupos de pacientes que recebem tratamento BCG (n = 449) apresentaram resultados mais pobres (Figuras S1a-f e S2a-f)

Linha completa:. linha de pacientes de risco intermediário, frustradas:: pacientes de baixo risco, linha pontilhada alta pacientes de risco. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 280; Países Baixos n = 639; Espanha n = 973.

Linha completa: pacientes de baixo risco, linha pontilhada: pacientes de risco intermediário, linha tracejada: pacientes de alto risco. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 280; Países Baixos n = 639; Espanha n = 973.

Quando reaparelhado a pontuação EORTC de recorrência em modelos de regressão de Cox, os efeitos prognósticos de tumores múltiplos, tamanho do tumor, CIS e grau do tumor foram amplamente confirmada, mas os tumores T1 não tinha risco aumentado sobre tumores Ta (resultados não mostrados). Para a progressão, tamanho do tumor e CIS foram menos previsível do que na pontuação EORTC original, enquanto o efeito para a classe era mais forte. Para o escore CUETO, sexo foi confirmado para ser preditivo de recorrência. Enquanto a idade avançada não foi preditivo de recorrência, que confirmou o seu valor para prever a progressão na partitura CUETO reaparelhado (p 0,01).

Discussão

As tabelas de risco do IBPC tornaram-se um padrão de atendimento com a sua inclusão nas diretrizes europeias [2]. O modelo de risco CUETO foi desenvolvido mais recentemente, com foco em pacientes tratados com BCG. validação externa de um modelo de prognóstico em um novo conjunto de dados é crucial para avaliar a sua generalização [16]. Em nosso estudo, o EORTC e escores de risco Cueto mostrou capacidade discriminativa modesta apenas para a recorrência de NMIBC, com c-índices de, no máximo, 0,61. Predição de progressão foi melhor com c-índices que variam 0,72-0,82. Nossos resultados foram consistentes nas coortes de Dinamarca, Espanha e Holanda, e estão em linha com outra validação externa do escore de risco EORTC [6] e com a validação dos casos de câncer de bexiga primário [11].

Notavelmente , a pontuação CUETO foi desenvolvido especificamente para pacientes tratados com BCG, mas discriminou melhor na população em geral do que na população BCG selecionado. tratamento BCG, que se tornou um tratamento comum para gerir intermediário e alto risco NMIBC [17], foi utilizado em 449 pacientes, de mais de 50% com baixo risco de recorrência e progressão de acordo com os escores de risco Cueto. Para os escores de risco do IBPC, observamos que o tratamento BCG era normalmente administrada a pacientes de alto risco com uma distribuição relativamente estreita de escores de risco. Esta homogeneidade no risco pode explicar em parte a capacidade discriminativa pobres das pontuações naqueles tratados com BCG [18]. Mais pesquisas nesse grupo específico de pacientes precisa ser feito, também por causa da falta de poder estatístico devido ao baixo número de pacientes BCG no estudo atual.

No estudo original, que apresentou os escores de risco do IBPC, taxa de recorrência antes era um importante fator prognóstico tanto para a recorrência ea progressão [4]. No cenário clínico, é preciso estabelecer um plano de vigilância já depois TUR para o tumor primário. Portanto, é de grande importância que o escore de risco EORTC tem valor preditivo também para esses pacientes, que não tiveram uma ou múltiplas recorrências. Descobrimos que a previsão de recorrência foi muito difícil para tumores primários. A heterogeneidade no risco de recorrência se torna mais conhecida, uma vez uma ou mais recorrências foram observados [19].

Uma possível explicação para o fraco desempenho dos escores de risco para a previsão de recorrência ensaios fora controladas é a variabilidade interobservador na bexiga estadiamento do câncer e classificação por patologistas. Para superar em parte estas questões, novos métodos para a patologia câncer de bexiga foram introduzidos em 1998 [20] e 2004 [21]. O método de 1998 tenha sido mostrado para ser uma melhoria sobre o método de 1973 [22], a qual foi utilizada para os nossos pacientes.

A fraca previsibilidade de recorrência também pode estar relacionada com outros factores, não relacionados com a patologia (observada) da doença. Por exemplo, a detecção de todos os tumores primários pode ser difícil a apresentação do tumor primário. tecido tumoral pode ser deixado para trás, falsamente levando a classificação como um tumor recorrente. A qualidade da RTU pode ser importante, mas não pode ser considerado na nossa avaliação. Além disso, as políticas de detecção podem variar entre os urologistas com respeito aos intervalos de vigilância e modalidades de tratamento (por exemplo TUR vs ablação). A progressão é um ponto final mais robusto, o que pode explicar em parte a sua melhor previsibilidade com o EORTC e dezenas Cueto.

A análise retrospectiva é uma limitação deste estudo, e explica a presença de valores em falta nas variáveis ​​importantes, como CIS e tamanho do tumor. Utilizou-se imputação múltipla, que foi demonstrado ser um método confiável para lidar com dados em falta [23], [23]. Nós não tivemos nenhuma informação detalhada sobre tratamentos e políticas de vigilância, o que pode ter mudado ao longo do tempo. As modalidades de tratamento podem ter conduzido a uma diluição de diferenças entre os grupos de risco. Por outro lado, uma situação da vida real foi considerada com relação ao tratamento convencional de urologistas. Nós, além disso, note que um grupo selecionado de pacientes de alto risco foi incluído a partir de Dinamarca, o que pode ser explicado pelo fato de que os pacientes originados formar um centro médico universitário especializado. No entanto, os pacientes da Espanha eram uma amostra representativa da população NMIBC padrão primário naquele país, e os pacientes da Holanda, embora provenientes de um centro acadêmico, foram semelhantes às da população em geral holandesa primária NMIBC paciente [24].

é claro que a pontuação do IBPC e Cueto necessitam de aperfeiçoamento. Diversos marcadores têm mostrado resultados promissores, tais como FGFR3 e Ki67, que melhorou c-índices para a previsão da progressão 0,75-0,82 em um estudo [8]. Vários outros marcadores moleculares e de linha germinal promissores estão disponíveis, que necessitam de uma avaliação mais rigorosa para a sua utilidade para prever a recorrência e progressão [25] – [26]. escores de risco futuras voltará a necessidade de validação externa, considerando a discriminação e outros aspectos do desempenho de previsão, tais como calibração (correspondência entre observados e previstos riscos) e utilidade clínica (capacidade de tomar melhores decisões) [27] – [29].

Nós concluímos que a capacidade discriminatória de escores de risco actualmente disponíveis é pobre para a recorrência e moderada para a progressão na NMIBC primário. Desde a discriminação bem sucedida de pacientes de baixo e alto risco é essencial para a intensidade certa de vigilância cancro da bexiga, novos marcadores de risco são urgentemente necessários para melhorar a classificação de risco em pacientes NMIBC.

Informações de Apoio

Figura S1.

A-F. Kaplan-Meier de recorrência de cancro da bexiga em um período de dez anos a partir de ressecção transuretral de um tumor da bexiga para pacientes com não-muscular câncer de bexiga invasivo tratados com BCG. Linha completa: pacientes de baixo risco, linha pontilhada: pacientes de risco intermediário, linha tracejada: pacientes de alto risco. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 52; Países Baixos n = 108; Espanha n = 289.

doi: 10.1371 /journal.pone.0096849.s001

(TIF)

Figura S2.

A-F. Kaplan-Meier da progressão do cancro da bexiga em um período de dez anos a partir de ressecção transuretral de um tumor da bexiga para pacientes com não-muscular câncer de bexiga invasivo tratados com BCG. Linha completa: pacientes de baixo risco, linha pontilhada: pacientes de risco intermediário, linha tracejada: pacientes de alto risco. Número de pacientes por país: Dinamarca n = 52; Países Baixos n = 108; Espanha n = 289.

doi: 10.1371 /journal.pone.0096849.s002

(TIF)

Tabela S1.

Centros e membros do grupo de estudo espanhol

doi: 10.1371. /journal.pone.0096849.s003

(DOC)

Reconhecimentos

Gostaríamos de agradecer todos os que estiveram envolvidos no desenho do estudo, financiamento e coleta de dados utilizado para esta análise, especificamente Debra Silverman, Nathaniel Rothman, Adonina Tardón, Alfredo Carrato, Josep Lloreta, eo resto dos investigadores Espanhol cancro de bexiga /estudo Epicuro.