Abstract

Fundo

oxoguanine glicosilase Humana 1 (hOGG1) na reparação de excisão de bases (BER) via desempenha um papel vital na reparação do ADN. Diversos estudos epidemiológicos avaliaram a associação entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer. No entanto, os resultados destes estudos sobre a associação permanecem em conflito. Para obter uma estimativa mais precisa da associação, foi realizada uma meta-análise.

Metodologia /Principais Achados

Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar os estudos elegíveis de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer . Utilizou-se odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para avaliar a força da associação. Descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer em geral (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 1,09-1,30,

P Art 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 1,08-1,26,

P Art 0,001). Além disso, em análises de subgrupos de tipos de câncer, a associação mais forte significativa entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo e cancro do pulmão risco foi encontrado (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16-1,44,

P

0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12-1,33,

P Art 0,001). Os efeitos significativos de polimorfismo hOGG1 Ser326Cys no colo-rectal, da mama, da bexiga, da próstata, do esófago, cancro gástrico e não foram detectados. Além disso, nas análises de subgrupo por etnias, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi associado com o risco de câncer em geral em asiáticos (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10-1,33,

P Art 0,001)

Conclusões

Esta meta-análise mostrou que hOGG1 326Cys alelo pode ser um fator de baixa penetrante de risco para o cancro do pulmão

Citation..: Wei B, Y Zhou, Xu Z, Xi B, Cheng H, Ruan J, et al. (2011) O Efeito da hOGG1 Ser326Cys Polimorfismo em Risco de Câncer: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 6 (11): e27545. doi: 10.1371 /journal.pone.0027545

editor: Deodutta Roy, da Universidade Internacional da Flórida, Estados Unidos da América

Recebidas: 1 de junho de 2011; Aceito: 18 de outubro de 2011; Publicação: 17 de novembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Wei et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

danos no DNA desempenha um papel vital na carcinogênese [1 ], o que geralmente ocorre através de diferentes mecanismos, tais como sub-produto do metabolismo celular normal ou o resultado de exposição a agentes mutagénicos biológicas e ambientais. danos no DNA, se não for reparado, pode conduzir a apoptose ou a mutação, que pode causar a indução da carcinogénese [1]. Sugere-se que as espécies reactivas de oxigénio (ROS) poderia induzir ambas as lesões de base e rupturas dos filamentos individuais no DNA [1]. A 8-hidroxi-2-desoxiguanina (8-OH-dG) é uma das principais formas de danos no DNA, o qual é produzido pelos radicais livres reactivos.

A presença de 8-OH-dG no DNA é pensado para ser uma das principais causas de G: C para T: uma transversão, porque 8-OH-dG podia dirigir a incorporação de adenina, bem como citosina oposto da lesão [2]. Assim, 8-OH-dG é uma lesão do ADN altamente mutagénico in vivo [3], [4] a menos que seja reparado antes da replicação de ADN. A reparação do ADN humano oxoguanina enzima glicosilase 1 (hOGG1) é uma liase glicosilase de ADN /PA que foi indicado para desempenhar um papel importante na prevenção da carcinogénese por reparar o dano oxidativo ao DNA [5]. Especificamente, glicosilase AP /liase poderiam eficientemente catalizar a excisão e remoção de produtos de adição de 8-OH-dG. HOGG1 podem desempenhar um papel vital na manutenção da integridade do genoma e prevenir o desenvolvimento de câncer.

As variações genéticas no gene hOGG1 estão cada vez mais estudado para um elevado risco de câncer por causa dos papéis críticos na estabilização integridade do genoma. O gene hOGG1 tem codão 326 polimorfismo (Ser326Cys, rs1052133), e Cys326 tem menor capacidade de prevenir a mutagénese por 8-OH-dG que Ser326 em células humanas in vivo [5]. Até agora, havia tantos relatórios sobre a associação do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys com risco de diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de mama [6] – [18], próstata [19] – [25], pancreático [26], [27], bexiga [28] – [34], da vesícula biliar [35] – [38], gástrica [39] – [49], colorrectal [50] – [63], esofágica [64] – [68], do pulmão [69] – [ ,,,0],85], cancros cervicais [86], [87], e assim por diante [88] -. [101]

um estudo demonstrou que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi associada a um risco aumentado de cancro colorectal (odds ratio : 2,3; IC95%: 1,1-5,0), o risco sendo maior em indivíduos mais jovens [60]. Canbay et al [63] descobriram que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys pode estar associado ao aumento do risco de câncer colorretal em uma população turca. No entanto, outros estudos [53], [54], [59] não mostraram a associação significativa entre o polimorfismo Ser326Cys e cancro colorectal. Numerosos estudos sistemáticos e abordagens examinaram o papel do polimorfismo Ser326Cys na susceptibilidade a cancro de pulmão. Uma meta-análise mostrou que a razão de probabilidade global de homozigóticos para o alelo hOGG1 326Cys contra aqueles para o alelo hOGG1 326Ser foi de 1,24 (intervalo de confiança de 95%: 1,01-1,53), sugerindo que o locus estava envolvido na susceptibilidade para o cancro do pulmão [83 ]. Em contraste, uma outra meta-análise não relataram associação significativa [102]. Alguns estudos [15], [16] indicaram que o polimorfismo Ser326Cys não foi associada com câncer de mama. No entanto, Sangrajrang et al [11] descobriram que as mulheres tailandesas com alelo variante do hOGG1 eram susceptíveis de ter um aumento da susceptibilidade ao câncer de mama. Além disso, Chen et al [24] descobriram que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi associado com o risco de câncer de próstata enquanto Nock et al [22] não encontrou associação significativa na população total do estudo.

No seu conjunto, o resultados sobre a associação entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer foram conflitantes e inconclusivos. Para obter uma estimativa mais precisa da associação, foi realizada uma meta-análise.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

PubMed (1956 a 30 de Julho 2011) e Embase (1947 a 30 de Julho de 2011) a pesquisa de banco de dados foi realizada utilizando os seguintes termos de busca: “oxoguanine glicosilase 1, hOGG1 ou OGG1”, “polimorfismo ou variante” e “câncer, neoplasia ou tumor”. Estudos adicionais foram identificados por uma revista manual das referências de estudos originais. No caso dos estudos com os dados iguais ou sobrepostos, foram selecionados os mais recentes com o maior número de assuntos. Estudos incluídos nesta meta-análise deve seguir os seguintes critérios: (a) avaliação da associação de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer publicada no idioma Inglês, (b) usar um desenho de caso-controle, (c) conter frequência genótipo disponíveis, e (d) a distribuição de genótipos nos controles era consistente com Hardy-Weinberg (HWE).

os dados de extração

Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. Para cada estudo, as seguintes características foram coletados: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, o número de casos e controles genotipados. Diferentes descidas étnicos foram classificados como brancos (pelo menos 80% dos caucasianos incluído), asiáticos e africanos. Se um estudo não indicou o descendente étnica ou se não foi possível separar os participantes de acordo com tais fenótipo, o grupo relatou foi denominado “mestiça”. Além disso, se apenas um tipo de câncer foi incluído em um estudo na meta-análise, foi combinado para o grupo “câncer mista”. Para o estudo [49] incluindo indivíduos de diferentes grupos étnicos, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico sempre que possível. Porque os estudos [19], [31], [56], [87], [103] só forneceu as informações de genótipos como “Cys /Cys + Cys /Ser” e Ser /Ser sem dados para outros genótipos, poderíamos única calcular o OR para o modelo genético dominante.

a análise estatística

a força da associação entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer foi medida pela odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% ( CIs). Nós estimamos primeiro os riscos da Cys /Cys e Ser /Cys genótipos sobre o risco de câncer, em comparação com o tipo selvagem Ser /Ser homozigoto, em seguida, avaliou os riscos de “Cys /Cys + Ser /Cys vs. Ser /Ser” e “Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser” sobre o risco de câncer, assumindo efeitos dominantes e recessivos da variante Cys alelo, respectivamente. análise de subgrupo também foi realizada com base em diferentes etnias, tipos de câncer, idade e sexo

A heterogeneidade foi avaliada com um teste Q qui-quadrado-base entre os estudos (

P

. 0,10 foi considerado significativo) [104], [105]. Quando a heterogeneidade estava presente, o modelo de efeitos aleatórios foi usada para calcular o pool ou [106], enquanto que o modelo de efeitos fixos foi utilizado na sua ausência [107]. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados.

Para o grupo de cada estudo de controle, foi calculada a frequência de alelos, e as freqüências genotípicas observadas do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foram avaliados para Hardy-Weinberg (HWE ) usando o teste do qui-quadrado de Pearson;

P Art 0,05 foi considerado significativo. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para fornecer o diagnóstico do viés de publicação potencial [108]

Todos os testes estatísticos para esta meta-análise foram realizadas com STATA (versão 10.0;. Stata Corporation, College Station, TX ) e SPSS para Windows (versão 11.0;. SPSS, Inc., Chicago, IL):

resultados

características do estudo

para suscetibilidade ao câncer relacionado ao polimorfismo hOGG1 Ser326Cys, artigos foram recuperados com base nos critérios de pesquisa. processo de seleção estudo foi mostrado na Figura 1. Entre eles, a distribuição de genótipos nos controles não era consistente com HWE em 13 estudos, que foram excluídos na meta-análise. 5 estudos adicionais foram excluídos devido a sobreposição de dados. Finalmente, um total de 91 estudos de caso-controle envolvendo 31,297 casos de câncer e 39,033 controles foram incluídos na meta-análise. As características dos estudos incluídos foram resumidos na Tabela S1. Havia 42 estudos de descendentes caucasianos e 35 estudos de descendentes asiáticos. Cancros foram confirmados histologicamente ou patologicamente na maioria dos estudos. Havia 14 estudos de câncer colorretal, 19 estudos de câncer de pulmão, 12 estudos de câncer de mama, 6 estudos de câncer de bexiga, 4 estudos de câncer de próstata, 11 estudos de câncer gástrico, 5 estudos de câncer de esôfago, 6 estudos de cabeça e pescoço câncer, 2 estudos de câncer de vesícula biliar, e 2 estudos de todos. Havia 57 estudos, em que os dados relativos à idade de casos e controlos cancerosas foram mostradas em detalhe. Entre eles, os indivíduos do grupo controle pareados por idade foram utilizados em 42 estudos, que foram incluídos em análises de subgrupos por idade. 19 estudos, que relatam especificamente os dados de acordo com o sexo, foram elegíveis para análise de subgrupo por sexo. Além disso, a distribuição de genótipos nos controles era consistente com HWE em todos os estudos (

P Art 0,05).

síntese quantitativa

O alelo 326Cys frequências nos controles de diferentes etnias foram calculados. A frequência do alelo 326Cys foi 47,07% (IC 95% = 43,39-50,75%) entre os controles asiáticos, que foi significativamente maior do que a dos controles caucasianos (23,62%; IC95% = 20,43-26,81%,

P

0,001;. Figura S1)

realizou-se uma meta-análise do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys geral e em subgrupos de acordo com os tipos de câncer e grupos étnicos sob vários modelos genéticos (Tabela S2). No geral, achamos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,19, 95% CI = 1,09-1,30,

P Art 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,16, 95% CI = 1,08-1,26,

P Art 0,001; Tabela S2, figura S2). Na análise de subgrupo por tipos de câncer, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o câncer de pulmão (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,29, 95% CI = 1,16-1,44,

P 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,22, 95% CI = 1,12-1,33,

P Art 0,001; Tabela S2, Figura 2), mas não com o colorectal , da mama, da bexiga, da próstata, e cancro gástrico. Além disso, verificou-se que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer de cabeça e pescoço (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,71, 95% CI = 1,05-2,78,

P

= 0,03).

os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

Em análises de subgrupos por etnias, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi associado com o risco de câncer em geral na população asiática (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95% CI = 1,10-1,33,

P Art 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser: OR = 1,14, 95% CI = 1,03-1,26,

P

= 0,004; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser: OR = 1,12, 95% CI = 1,05-1,19,

P Art 0,001; Tabela S2). Em análises de subgrupos por idade, verificou-se que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi associado com o risco de câncer em geral entre os casos de câncer ( 60 anos) e casos de câncer (≥60 anos), respectivamente (Tabela S3). Além disso, nas análises de subgrupo por sexo, verificou-se que o polimorfismo Ser326Cys não foi associado com o risco global de cancro entre as mulheres e homens, respectivamente (Tabela S3).

efeito específico da Etnia do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys no risco de câncer

Quando os dados foram analisados ​​em subgrupos de sujeitos estratificados por etnias, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer em geral entre os asiáticos (Cys /Cys vs. Ser /Ser: OR = 1,21, 95 % CI = 1,10-1,33,

P Art 0,001; Tabela S2). Os resultados das análises de regressão logística mostraram efeitos conjuntos entre asiáticos e polimorfismo hOGG1 Ser326Cys (

P Art 0,01).

Teste de heterogeneidade

A heterogeneidade foi contado entre cada uma os estudos utilizando a Q-teste. No geral, a heterogeneidade significativa foi encontrada (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

heterogeneidade 0,001; Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

heterogeneidade 0,001; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

heterogeneidade 0,001; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

heterogeneidade 0,001). Na análise estratificada por tipos de câncer, não encontramos a heterogeneidade significativa para câncer de pulmão com menos de dois modelos genéticos (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

heterogeneidade = 0,40; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

heterogeneidade = 0,40)

análise de sensibilidade

na análise de sensibilidade, a influência de cada estudo sobre o pool. OU foi examinada através da repetição do meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez. Este processo confirmou a estabilidade do resultado global (dados não mostrados). No entanto, no subgrupo de etnias, análises de sensibilidade mostram que o valor P de Z-teste de significância estatística do resumo OR (Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser) entre os caucasianos é de 0,06 quando excluindo um estudo realizado por Obtulowicz et al.

o viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram conduzidos para avaliar o viés de publicação das literaturas. A forma de parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria gráfico de funil. O teste de Egger forneceu mais evidência estatística de simetria gráfico de funil (Cys /Cys vs. Ser /Ser:

P

= 0,28; Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

= 0,57; Cys /Cys vs. Cys /Ser + Ser /Ser:

P

= 0,20; Cys /Cys + Cys /Ser vs. Ser /Ser:

P

= 0,21). Os resultados não mostram qualquer evidência de viés de publicação.

Discussão

O hOGG1, que é geralmente envolvidos na reparação do ADN, tem sido estudado extensivamente sobre sua relação com diferentes tipos de câncer, como o mama [6] – [18], da próstata [19] – [25], pancreático [26], [27], da bexiga [28] – [34], da vesícula biliar [35] – [38], gástrica [39] – [49], colorrectal [50] – [63], esofágica [64] – [68], pulmonar [69] – [85], cancros cervicais [86], [87], e assim por diante [88] – [101 ]. conclusões anteriores de numerosos estudos sobre a associação entre o polimorfismo eo risco de câncer hOGG1 Ser326Cys permanecem conflitantes e contraditórias. Os resultados conflitantes são, possivelmente por causa de um pequeno efeito do polimorfismo Ser326Cys no risco de câncer ou o relativamente baixo poder estatístico dos estudos publicados. Por isso, foi necessário desta meta-análise para fornecer uma abordagem quantitativa para combinar os diferentes resultados.

A presente meta-análise, incluindo 31,297 casos de câncer e 39,033 controles, explorou a relação entre o polimorfismo Ser326Cys eo risco global de cancro . Na meta-análise, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer em geral. Na análise de subgrupo por tipos de câncer, a associação significativa entre o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys eo risco de câncer de pulmão foi ainda detectado. Este resultado foi consistente com estudo anterior [109]. Além disso, nas análises de subgrupo por etnias, descobrimos que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer em geral na população asiática. No entanto, análises de sensibilidade sugeriu que a associação significativa entre o polimorfismo Ser326Cys eo risco de câncer em geral entre os caucasianos faltava evidência convincente.

O hOGG1 codifica uma glicosilase de ADN que é pensado para ser envolvidos na base de reparo por excisão de DNA oxidativamente danificados [ ,,,0],110]. O hOGG1 poderia catalisar a clivagem da ligação entre o glicos�ico base modificada e a porção de açúcar, deixando um sítio apirimidinico abásico apurínico /no DNA; o apurínico /local apirimidínico resultante é, em seguida, objecto de incisão, e a reparação é completado por acções sucessivas de uma fosfodiesterase, uma polimerase de ADN, e um ADN liagse [111] – [113]. Com respeito às funções importantes de hOGG1 na reparação do ADN, que é biologicamente plausível que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys podem modular o risco de cancro. Esta hipótese foi confirmada por nossos dados. Além disso, por causa do tamanho relativamente pequeno da amostra de câncer de cabeça e pescoço, o resultado sobre o câncer de cabeça e pescoço necessária mais uma confirmação.

Nós não encontrou que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys foi significativamente associada com o risco de câncer na população caucasiana e outros tipos de cancro incluindo cancro da mama, da próstata, do pâncreas, da bexiga, da vesícula biliar, gástrico, colorectal, e cancro do esófago, o que sugere a influência da variação genética pode ser mascarado pela presença de outros genes causais como-ainda não identificados envolvidos na carcinogénese. Além disso, verificou-se que a freqüência do alelo 326Cys foi 47,07% entre os controles asiáticos, que foi significativamente maior do que a dos controles caucasianos (23,62%,

P Art 0,001), o que também pode afetar os papéis de hOGG1 Ser326Cys polimorfismo no risco de câncer nos asiáticos e caucasianos.

Várias limitações da meta-análise deve ser abordada. Primeiro, os dados limitados restrito nossa avaliação sobre o potencial de interação gene-gene. Em segundo lugar, não havia dados suficientes sobre a população Africano nesta meta-análise. Em terceiro lugar, nossos resultados foram baseados na avaliação não ajustada. A fim de fornecer uma estimativa mais precisa com base no ajuste para fatores de confusão, bem concebida estudos são necessários, tendo potenciais fatores de confusão, tais como álcool e fumo em conta.

Em resumo, esta meta-análise forneceu evidências de a associação entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer, apoiando a hipótese de que o polimorfismo hOGG1 Ser326Cys pode ser um marcador de baixa penetrante susceptibilidade de câncer de pulmão. Além disso, sofisticado interação gene-gene deve ser considerado na análise futura, o que levaria uma melhor compreensão abrangente da associação entre hOGG1 Ser326Cys polimorfismo eo risco de câncer.

Informações de Apoio

Figura S1.

freqüências dos alelos variantes entre controles estratificados por etnias. O “○” e “*” representam outlier

doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s001

(TIF)

Figura S2. plot

Floresta do risco global de cancro associado com hOGG1 Ser326Cys polimorfismo (para Cys /Cys vs. Ser /Ser). Os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%

doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s002

(TIF)

Tabela S1.

Características dos estudos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s003

(DOC)

Tabela S2.

estratificada análises do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys no risco de câncer

doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s004

(DOC)

Tabela S3. analisa

estratificada do polimorfismo hOGG1 Ser326Cys no risco de câncer por idade e sexo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0027545.s005

(DOC)