Abstract

A associação de risco de carcinoma do ovário com o rs1271572 polimorfismo no

receptor de estrógeno beta

(

ESR2

) gene foi examinada em 4946 mulheres com carcinoma de ovário invasiva primária e 6582 controles em uma análise agrupada de dez estudos de caso-controle dentro do Cancer Association Consortium ovário (OCAC). Todos os participantes eram mulheres brancas não-hispânicas. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram estimados por meio de regressão logística não condicional ajustado para o local e idade. Mulheres com o

TT

genótipo eram em maior risco de carcinoma de ovário em comparação com portadores do

G

alelo (OR = 1,10; 95%; CI: 1,01-1,21; p = 0,04); o OR foi de 1,09 (CI: 0,99-1,20; p = 0,07) após a exclusão de dados do centro (Hawaii) que indicou este SNP para OCAC genotipagem A associação mais forte de rs1271572

TT

contra

GT /GG Vá com risco foi observado entre as mulheres com idade ≤ 50 anos contra mulheres mais velhas (OR = 1,35; IC: 1,12-1,62; p = 0,002; p para interação = 0,02) que permaneceram estatisticamente significativas após a exclusão de dados Havaí (OR = 1,34; CI: 1,11-1,61; p = 0,009). Sem heterogeneidade da associação foi observada pelo estudo, estado menopausal, gravidity, paridade, uso de anticoncepcionais ou hormônios da menopausa, tipo histológico do tumor, ou estágio no momento do diagnóstico. Esta análise combinada sugere que rs1271572 pode influenciar o risco de câncer de ovário, em particular entre as mulheres mais jovens

Citation:. Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, Shvetsov YB, Matsuno RK, Carney ME, et al. (2011) Receptor de Estrógeno Beta rs1271572 Polimorfismo e invasiva ovário Carcinoma de risco: análise agrupada dentro do Cancer Association Consortium ovário. PLoS ONE 6 (6): e20703. doi: 10.1371 /journal.pone.0020703

editor: Scott A. Coonrod, Universidade de Cornell, Estados Unidos da América

Recebido: 23 Março, 2011; Aceito: 07 de maio de 2011; Publicação: 06 de junho de 2011

Direitos de autor: © 2011 Lurie et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O ovário Cancer Association Consortium: a subvenção do Fundo de investigação do cancro do ovário graças às doações por parte da família e os amigos de Kathryn Sladek Smith. HAW: os EUA National Institutes of Health (R01 CA58598, N01-CN-55424, N01-PC-67001); USC: Serviço de Saúde Pública concede CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 e R03-CA113148, e do Departamento de Serviços de Saúde subcontratar 050-E8709 Califórnia; UKO: Cancer Research UK, o Eve Appeal, a Fundação OAK e do Departamento de regime de financiamento Centro de Investigação Biomédica NIHR de Saúde; STA: os EUA National Institutes of Health /National Cancer Institute: U01CA71966, R01CA16056, U01CA69417 e K07CA143047; MAR: Cancer Research do Reino Unido; POL: Fundos intramurais do Instituto Nacional do Câncer dos EUA, os Institutos Nacionais de Saúde, Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics (POL) National Cancer Institute R01-CA-76016 (NCO); NCO: o Instituto Nacional do Câncer R01-CA-76016; MAL: Mermaid 1, o dinamarquês Cancer Society e do National Cancer Institute R01-CA-61107; O ovário Australian Cancer Study e Estudo de Câncer da Austrália: US Army Medical Research e Material de Comando (DAMD17-01-1-0729), Cancer Council Victoria, Cancer Council Queensland, Cancer Council New South Wales, Conselho Câncer Austrália do Sul, Tasmânia e Cancer Council Cancer Foundation of Western Australia, USC: o Programa de Pesquisa de câncer da Califórnia concede 00-01389V-20170 e 2.110.200, US Public Health Service concede CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 e R03-CA113148, e do Departamento de Saúde da Califórnia serviços de sub-contrato 050-E8709 de Saúde e Medicina National Research Council of Australia (199600 e 400281). PMW e GCT são financiados por bolsas de estudo do National Health and Medical Research Council da Austrália. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a ação mitogênica de estrogênio parece fundamental para a etiologia e progressão de cânceres ginecológicos humanos [1]. As actividades biológicas principais de estrogénios são para influenciar o crescimento, a diferenciação e a função dos tecidos reprodutivos. Os estrogénios interagir com os seus receptores para mediar várias vias de sinalização que são provavelmente relacionadas com o risco de cancro do ovário [2]. existem receptores de estrogénio em duas formas, alfa do receptor de estrogénio (RctE) e beta do receptor de estrogénio (RpE) [3], que é o receptor de estrogénio predominante no ovário [4] – [6]. Embora o papel exato do RpE na carcinogênese ovariana continua a ser determinado, recente

in vivo

e

in vitro

estudos sugerem que o ERP está envolvida com o controle do celular proliferação, motilidade e apoptose em ovário Câncer; e perda de expressão RpE está associada com a progressão tumoral [7] – [10]

O gene humano RpE (

ESR2

) está localizado em 14q23.2 cromossoma abrangendo ~61.2 kb.. Anteriormente, o multiétnica Cancer Study Hawaiian ovário avaliadas quatro polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no

ESR2

gene, bem como os seus haplótipos associados, em relação ao risco de câncer de ovário borderline e invasiva e descobriu que rs1271572 no a região do promotor do gene pode ser um marcador de carcinoma de ovário susceptibilidade [11]. Os homozigotos genótipo variante (

TT

) As transportadoras teve um aumento de 79% no risco (IC 95%: 1,15-2,79) em comparação com as mulheres com a

GG

genótipo. As mulheres brancas tinham mais do que um aumento de duas vezes no risco (OR = 2,42; IC 95%: 1,14-5,15). No presente estudo, foi realizada uma análise de replicação de nossos resultados significativos putativos por genotipagem rs1271572 entre os participantes de nove estudos adicionais dentro do Cancer Association Consortium ovário (OCAC), um fórum para pesquisadores para avaliar associações genéticas promissoras com cancro do ovário com o aumento do poder [ ,,,0],12], [13]. Para minimizar os efeitos da estratificação da população, este estudo incluiu apenas mulheres não-hispânicos brancos de países desenvolvidos com taxas de incidência de cancro do ovário comparáveis. Apenas os casos com tumores invasivos foram incluídos

Resultados

A idade média dos casos (57,3 anos; erro padrão = 0,2). E controles (57,2 anos; erro padrão = 0,1) foi semelhante (Tabela 1). freqüências alélicas menores em controles variou 0,41-0,46 sem diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos genótipos entre os estudos (p = 0,69) (Tabela S1) geral e por faixa etária.

Em todos os estudos combinados, mulheres com o

TT

genótipo tinham maior risco de carcinoma de ovário [odds ratio (OR) = 1,10; 95% de intervalo de confiança (IC): 1,01-1,21; p = 0,04] ​​em comparação com portadores de qualquer

G

alelo (modelo genética recessiva) (Figura 1 e Tabela S2). Este OR foi reduzida para 1,09 (CI: 0,99-1,20; p = 0,07) após a exclusão dos dados Havaí. Em adição ao estudo HAV, a associação, também foi estatisticamente significativa entre os participantes do estudo AUS (OR = 1,25; 95% CI: 1,01-1,54; p = 0,04) (Figura 1 e Tabela S2). Excluindo o estudo AUS, onde o genótipo desviado do equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW), atenuou ligeiramente a associação do SNP rs1271572 com o risco de carcinoma do ovário (OR = 1,07; 95% CI: 0,97-1,19; p = 0,09).

Forest plot das RUP e IC de 95% para invasiva risco de carcinoma de ovário associado com o transporte da

ESR2

rs1271572

TT

genótipo contra

GG /GT

genótipos (modelo genética recessiva). P para heterogeneidade da associação do

ESR2

rs1271572 com o risco pelo estudo = 0,60. Agrupada

a OR para todos os estudos combinados foi de 1,10 (IC 95%: 1,01-1,21; p = 0,04). Agrupada

b OR para todos os estudos excluindo HAW foi de 1,09 (IC 95%: 0,99-1,20; p = 0,07).

Houve uma interação significativa entre o genótipo e idade (p = 0,02) (Figura 2 e Tabela S3). Entre as mulheres mais jovens (≤ 50 anos), as mulheres com o

TT

genótipo teve um 35% maior risco de ovário carcinoma (IC 95%: 1,2-1,67; p = 0,002) em relação ao

G

portadores do alelo. Há associações genéticas foram observadas entre as mulheres 50 anos (OR = 1,01; IC: 0,89-1,14; p = 0,91). A associação do

TT

genótipo com o risco entre as mulheres ≤ 50 anos de idade, também foi estatisticamente significativa em dois estudos individuais, BAV (OR = 3,64; IC: 1,35-9,83; p = 0,01) e MAL (OR = 2,05; Cl: 1,07-3,91; p = 0,03) e na análise conjunta quando foram excluídos dados HAW (OR = 1,34; 95% CI: 1,11-1,61; p = 0,009). A associação do

TT

genótipo com o risco também foi maior na pré-menopausa (OR = 1,20; IC: 0,99-1,45; p = 0,06) em comparação com mulheres na pós-menopausa (OR = 1,10; IC: 0.98-1.24; p = 0,12), embora o teste para heterogeneidade no efeito não foi significativo (p = 0,82). Não foi observada heterogeneidade das associações entre os estudos para qualquer um dos modelos (faixa p: 0,13-0,84). Nenhuma modificação de efeito por gravidity, paridade, estado menopausal e uso de contraceptivos e menopausa hormônios foi encontrado para a associação de rs1271572 com o risco (dados não mostrados). Sem heterogeneidade dos efeitos foi observado por histologia do tumor (gama p: 0,20-0,87) (Tabela S4) ou estágio no momento do diagnóstico (p = 0,87) (dados não mostrados)

Forest plot das RUP e 95%. ICs para invasiva risco de carcinoma de ovário associado com o transporte da

ESR2

rs1271572

TT

genótipo contra

GG /GT

genótipos (modelo genética recessiva) em subgrupos de mulheres ≤50 ( Um) versus 50 anos (B) de idade. Agrupada

a OR para todos os estudos combinados entre as mulheres ≤ 50 anos foi de 1,35 (IC 95%: 1,12-1,62; p = 0,002); p para heterogeneidade entre os estudos = 0,19. Agrupada

b OR para todos os estudos excluindo HAW foi de 1,34 (IC 95%: 1,11-1,61; p = 0,009); p para heterogeneidade entre os estudos = 0,29. P para a interação entre o

ESR2

rs1271572 e idade = 0,02.

Discussão

Nesta análise conjunta de dez estudos de caso-controle, encontramos uma associação modesta de os rs1271572

TT

genótipo com o risco de carcinoma de ovário, especialmente entre as mulheres mais jovens ≤ 50 anos de idade. Esta associação significativa do rs1271572 com o risco de câncer de ovário entre as mulheres mais jovens pode resultar das maiores concentrações de estrogênios circulantes entre as mulheres pré e perimenopausa. Por analogia, podemos supor que entre as mulheres pós-menopausa com níveis mais baixos de estrogênio,

ESR2

variação funcional não seria um importante contribuinte para o risco.

Uma associação causal potencial do rs1271572 com o risco de câncer de ovário é suportado pela descoberta de que ele mapeia para o promotor do

gene ESR2

, perto (-53 pb a montante) do /site AP-4 MyoD de ligação [14], uma região do fator de transcrição intensa previu ligação que pode influenciar a expressão de genes [7]. factor de transcrição AP-4 contém vários domínios de dimerização que funcionam para promover RpE /RpE homodímero formação [15]. O regulador da transcrição MyoD promove a resistência de ER à degradação proteolítica [16]. Portanto, a variação da sequência de rs1271572 pode reduzir os efeitos anti-proliferativos de RpE propostos alterando

ESR2

resposta aos reguladores de transcrição.

Embora o papel específico do RpE na carcinogénese não é conhecido, existe evidência convincente de que o RpE inibe a proliferação e a motilidade das células de cancro do ovário e desempenha um papel importante na apoptose [8], [17]. Num estudo realizado por Lindgren et al. [9], que sobre-expressam o RpE em uma linha celular de cancro do ovário Adenocarcinoma PEO14 levou a uma redução de 50% na capacidade proliferativa. Um papel antitumoral do RpE na SK-OV-3 de células de cancro do ovário, que não expressam RctE funcional tem sido relatada por Treeck et ai. [18]. Down-regulação do ERP também tem sido observado na mama, cólon e próstata [19] – [21], doenças malignas que compartilham algumas características etiológicas com cancro do ovário [22]

Anteriormente, Pierce et al.. avaliadas [23]

ESR2

variação em relação ao risco de câncer de ovário, usando uma abordagem de haplótipos. Não houve associações estatisticamente significativas, embora um haplotipo foi associado com um aumento do risco de carcinoma de células claras invasiva. Enquanto o SNP rs1271572 não foi genotipados no presente estudo, foi no bloco de haplótipo representado pelo SNP rs1271530 que é em forte desequilíbrio de ligação (r

2 = 0,9) rs1271572 com base nos dados hapmap entre os brancos. Um estudo anterior do genoma de associação (GWAS) [24] de suscetibilidade ao câncer de ovário, tinha limitado poder de detectar associações genéticas modestos: a fase I incluiu 1817 casos e 2353 e teve um poder de 57% para detectar RUP tão baixas quanto 1.10 sob um registro modelo -additive e 23% com um modelo recessivo. Sun et ai. [25] encontraram uma associação do polimorfismo rs1271572 com o risco de câncer de próstata entre os homens chineses.

Os pontos fortes desta investigação são a natureza de base populacional dos estudos incluídos e os procedimentos de controlo rigoroso de qualidade estabelecidos pela genotipagem o OCAC. Outro ponto forte é o tamanho da amostra grande e a frequência relativamente alta alelo. O Falso relatório positivo Probabilidade [26] para o nosso tamanho da amostra e poder era notável ( 0,5 level) para uma OR de 1,10 para moderada a probabilidades anteriores elevadas (≥0.10). estratificação populacional podem ter influenciado os resultados da nossa investigação. Para minimizar os efeitos de estratificação da população, este estudo incluiu apenas mulheres não-hispânicos brancos de países desenvolvidos com taxas de incidência de cancro do ovário comparáveis. No entanto, os resultados positivos falsos são possíveis e mais estudos de replicação estão sendo realizados para confirmar a associação. Além disso, o nosso poder estatístico foi limitado para estudar interações gene-ambiente.

Em conclusão, os resultados desta análise agrupada sugerem que o SNP rs1271572 no

gene ESR2

podem influenciar o risco de invasiva carcinoma de ovário, especialmente entre as mulheres mais jovens.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

Todos os estudos foram aprovados pelos conselhos de revisão e comissões de ética de suas instituições-mãe, e informado por escrito consentimento foi obtido de todos os participantes. Além disso, a Universidade de Duke tem a aprovação Institutional Review Board como um centro de coordenação de dados. Todos os dados foram analisados ​​anonimamente

Desenho do estudo e população

Esta análise combinada de nove estudos de base populacional da Austrália [o estudo australiano cancro do ovário e do Cancer Study australiano:. O cancro do ovário (AUS) ], os Estados Unidos [Epidemiologia genética do estudo do cancro do ovário, da Universidade de Stanford, Califórnia (STA); Hawaiian Estudo do cancro do ovário, Honolulu, Hawaii (HAW); Estudo North Carolina do cancro do ovário, Carolina do Norte (NCO); a University of Southern California Estudos de Caso-Controle de câncer de ovário, Condado de Los Angeles, Califórnia (USC)], e na Europa [Malova Estudo Ovarian Cancer Case-Control, Danish Cancer Society, Dinamarca (MAL); Estudos de Epidemiologia e Fatores de Risco em Câncer Heredity, Reino Unido (SEA); o Reino Unido do cancro do ovário Estudo da População (UKO); o estudo polaco cancro do ovário, Polónia (POC)] e um estudo de base hospitalar [Bavaria Estudo de Caso-Controle (BAV)] incluiu 4946 casos com carcinoma confirmou-histologicamente primário invasivo de ovário e 6582 controles. indivíduos do grupo controle foram selecionados aleatoriamente das mesmas áreas geográficas como casos. Os critérios de elegibilidade para os controlos incluíram idade de 18 anos ou mais de idade, sem história prévia de câncer de ovário, e tendo pelo menos um ovário intacto. Todos os casos e controles eram mulheres brancas não-hispânicas. Uma descrição detalhada dos estudos tem sido publicado anteriormente, é resumida na Tabela 1 e Tabela S5. Os dados epidemiológicos foram coletados por meio de questionários estruturados, que incluíam informações sócio-demográficas e de saúde, menstrual, reprodutivos e histórias ginecológicas. membros OCAC apresentaram os seus dados epidemiológicos para Duke University, onde as variáveis ​​foram revisados, limpos, e se fundiram. Histologia de dados e de palco estavam disponíveis para 91% e 93% dos casos, respectivamente. Informações sobre o estado menopausal estava disponível para 91% das mulheres. Os dados sobre gravidity e paridade estava disponível para 86% (n = 9878 e n = 9950, respectivamente) das mulheres (que estava faltando para todos os participantes do estudo POC e 5% das mulheres de outros estudos combinados). Os dados sobre o uso de hormônios contraceptivos estavam disponíveis para 83% (n = 9580) das mulheres (os dados foram perdidos para POC e BAV mulheres e 5% das mulheres de todos os outros estudos). Os dados sobre o uso de hormônios na menopausa estavam disponíveis apenas para 30% (n = 1.549) de mulheres na pós-menopausa.

A genotipagem

A genotipagem para o estudo AUS foi realizada utilizando a plataforma de genotipagem ouro Sequenom Iplex (Sequenom , Inc.). Todos os outros estudos utilizaram TaqMan ensaio de discriminação alélica (TaqMan; Applied Biosystems). Foram utilizados os seguintes critérios de controle de qualidade que foram estabelecidos pela OCAC para medir a aceitação dos resultados de genotipagem: (1) 3 duplicatas% exemplo incluídos, (2) taxa de concordância para amostras duplicadas ≥98%, chamada geral (3) taxa (de estudo) 95% e (4) taxa de chamada de 90% para cada placa de 384 poços (5) diferença não mais do que 5% das tarifas das chamadas entre casos e controles, e (6) casos e controles misturados em cada placa. Além disso, a consistência entre os laboratórios foi confirmada por genotipagem de um conjunto comum de 95 DNAs (90 CEPH trios e cinco amostras duplicadas; HAPMAPPT01 fornecidos pelo Coriell), com a exigência de 98% de concordância em chamadas de genótipos. Todos os dez estudos preencheram cada um dos critérios. qualidade genotipagem também foi avaliada por meio de testes de Hardy-Weinberg (HWE). A distribuição dos genótipos para o SNP entre os controles foi consistente com HWE em todos, mas um estudo (AUS; p = 0,03). Exclusão deste estudo não afectem significativamente os resultados relatados.

Gene e nomenclatura alelo foi de acordo com o Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia.

A análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote estatístico SAS (SAS liberar 9.2, SAS Institute Inc., Cary, NC). O teste do qui-quadrado para associação foi utilizado para comparar as distribuições de frequência de alelos entre os controles em todos os estudos, e o teste do qui-quadrado para o bem-of-fit foi usado para testar a coerência com a HWE para cada estudo e geral. A associação do polimorfismo rs1271572 com o risco de carcinoma de ovário foi avaliada utilizando modelos de regressão logística multivariada. RUP e ICs de 95% foram estimadas separadamente para a variante heterozigotos e homozigotos

T

portadores do alelo, usando mulheres com o

GG

genótipo como grupo de referência. Também realizamos análises genéticas testando um modelo log-aditivo no qual o genótipo foi categorizado em três níveis (0, 1 e 2), que representam o número de alelos variantes. Além disso, comparamos risco entre as mulheres com o

TT /GT

contra

GG

genótipos (testando um modelo genético dominante) e entre as mulheres com o

TT

genótipo versus o

GG /GT

genótipos (testando um modelo de genética recessiva). Com base no Critério de Informação de Akaike (AIC), o modelo recessivo desde o melhor ajuste para os dados. Todos os modelos são apresentados em tabelas de abrangência (apoio material).

As análises foram realizadas para cada estudo separadamente e para todos os estudos combinados. Todos os modelos foram ajustados para idade para controlar um potencial confusão residual por correspondência imperfeita. Heterogeneidade dos efeitos de estudo foi examinada usando dois métodos diferentes. Em primeiro lugar, nós incluímos local de estudo como um efeito co-variável fixa e avaliada a heterogeneidade da associação do SNP rs1271572 com o risco pelo estudo, usando um teste de Wald do termo de interação genótipo-estudo. Em segundo lugar, incluímos local de estudo como um efeito aleatório usando o procedimento SAS GLIMMIX. Não foi observada heterogeneidade em qualquer um dos modelos, e os resultados foram os mesmos. Também realizamos a análise excluindo os dados do estudo Hawaii que inicialmente nomeado o SNP para posterior validação. A associação do rs1271572 com o risco de carcinoma de ovário por tipo histológico (seroso, mucinoso, endometrioid, de células claras, misturado, outra epitelial especificado, indiferenciado e outros epitelial desconhecido) foi estudado por meio de regressão logística politômica; OR estimados entre os tipos histológicos foram comparadas pelo teste de Wald. A heterogeneidade da associação do genótipo rs1271572 com o risco pela idade, gravidity, paridade, estado menopausal e uso de contraceptivos e menopausa hormônios foi avaliada utilizando o teste de Wald comparando parâmetros específicos de grupo para o genótipo rs1271572 nos modelos de regressão logística. Todos os valores de p foram baseadas em testes bicaudais. Nós avaliamos a significância estatística ao nível de 5%.

Informações de Apoio

Tabela S1.

ESR2

genótipo rs1271572 e menores freqüências alélicas (MAF) entre as mulheres brancas não-hispânicas de estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s001

(DOC)

Tabela S2. .

ESR2

associações rs1271572 genótipo com o risco de câncer de ovário em estudo

doi: 10.1371 /journal.pone.0020703.s002

(DOC)

Tabela S3.

ESR2

associações rs1271572 genótipo com o risco de câncer de ovário em estudo, estratificada por idade (≤50 contra 50 anos)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s003

( DOC)

Tabela S4.

Associação do

ESR2

genótipo rs1271572 com o risco de carcinoma de ovário por tipo histológico

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s004

(DOC)

Tabela S5.

caso apuração e seleção de controles

doi:. 10.1371 /journal.pone.0020703.s005

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos aos participantes do estudo e membros das equipas dos estudos participantes para a sua assistência e dedicação de pesquisa. O Cancer Study (AOCS) Grupo Australian ovário Management (D. Bowtell, G. Chenevix-Trench, A. DeFazio, D. Gertig, A. Green e PM Webb) agradece a contribuição de todos os colaboradores científicos e clínicos (ver http : //www.aocstudy.org/). O grupo australiano Cancer Study Management (A. Green, P. Parsons, N. Hayward, PM Webb e D. Whiteman) agradece a todos da equipe do projeto, colaborando instituições e participantes do estudo.

A Associação cancro do ovário consórcio

Georgia Chenevix-Trench, Sharon E. Johnatty, Jonathan Beesley, Xiaoqing Chen, Penelope M. Webb, The Cancer Study australiano (cancro do ovário), The Australian Cancer Study Group ovário, O Instituto Queensland de Pesquisa médica , Queensland; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne Victoria (Austrália); Malcolm C. Pike, da Universidade do Sul da Califórnia, Keck School of Medicine, Los Angeles, CA e do Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Anna H. Wu, Celeste Leigh Pearce, Christopher K. Edlund, David J. Van Den Berg, Simon A. Gayther, Susan R. Ramus, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, CA; Peter A. Fasching, David Geffen School of Medicine, Universidade da Califórnia em Los Angeles, Los Angeles, CA; Montserrat Garcia-Closas, Hannah P. Yang, Stephen Chanock, Nicolas Wentzensen, Louise A. Brinton, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, MD; Hoda Anton-Culver, Argyrios Ziogas, Wendy Brewster, Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, Irvine, CA; Ellen L. Goode, Brooke L. Fridley, Robert A. Vierkant, Julie M. Cunningham, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN; Andrew Berchuk, Joellen M. Schildkraut, Edwin S. Iversen, Jr, Patricia G. Moorman, Rachel T. Palmieri, Duke University Medical Center, Durham, NC; Marc T. Goodman, Michael E. Carney, Pamela J. Thompson, Lynne R. Wilkens, Galina Lurie, Universidade do Havaí Cancer Center, Honolulu, HI; Daniel W. Cramer, Margaret A. Gates, Imaculada De Vivo, Susan E. Hankinson, Shelley S. Tworoger, Kathryn L. Terry, Hospital Brigham and Women de, Harvard School of Public Health, Boston, MA; Jennifer Ann Doherty, Kara L. Cushing-Haugen, Chu Chen, Mary Anne Rossing, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Linda S. Cook, Departamento de Medicina Interna da Universidade do Novo México. Albuquerque, NM; Kirsten Moysich, Richard DiCioccio, Matthew T. Grasela, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Roberta B. Ness, University of Texas School of Public Health, Houston, TX; Alice S. Whittemore, Valerie McGuire, Weiva Sieh, School of Medicine, Stanford, CA Universidade de Stanford; Johnathan M. Lancaster, H. Lee Moffitt Cancer Center e Instituto de Pesquisa, Tampa, FL; Harvey A. Risch, Escola de Saúde Pública, New Haven, CT (Estados Unidos) da Universidade de Yale; Claus Hogdall, Estrid Hogdall, Susanne Kruger Kjaer, Danish Cancer Society /O Centro de Juliane Marie, Copenhaga (Dinamarca); Ralf Butzow, da Universidade de Helsinki, Haartman Insitute, Helsínquia (Finlândia); Aleksandra Gentry-Maharaj, Usha Menon, University College London, London, Paul DP Pharoah, Barbara Perkins, Mitul Shah, Honglin Song, Departamento de Oncologia da Universidade de Cambridge, Cambridge, Reino Unido (Reino Unido), Linda E Kelemen, Alberta Saúde serviços, Calgary (Canadá), Jacek Gronwald, Jan Lubinski, Pomeranian Medical University, Szczecin; Jolanta Lissowska, Cancer Center e Maria Sklodowska-Curie Instituto de Oncologia, Warszawa (Polónia); Jenny Chang-Claude, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg; Shan Wang-Gohrke da Universidade de Ulm, Ulm (Alemanha).