PLOS ONE: Non-antagonista da vitamina k anticoagulantes orais eo tratamento de tromboembolismo venoso em pacientes com câncer: uma revisão Semi sistemática e meta-análise da segurança e eficácia Resultados

Abstract

Fundo

Este estudo procurou investigar a eficácia relativa e segurança da não-vitamina K anticoagulantes orais (NOACs) para o tratamento de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com câncer.

Métodos

uma busca sistemática das bases de dados PubMed, Embase, e ClinicalTrials.gov identificados todos multicêntrico, randomizado de fase III de ensaios investigando o uso inicial de NOAC contra um antagonista da vitamina K (AVK), juntamente com heparina subcutânea ou heparina de baixo peso molecular (iniciante) para o tratamento do TEV. Desfechos de interesse foram TEV recorrente (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), e sangramento clinicamente relevante.

Resultados

quatro estudos de fase III de ensaios foram incluídos controlada, compreendendo um total de 19,060 pacientes randomizados para quer NOAC ou AVK. Para pacientes com câncer ativo (N = 759), a análise dos resultados de eficácia demonstraram uma tendência a favor da NOAC (OR 0,56, IC 95% 0,28-1,13). Similar, análises sobre os resultados de segurança comparando NOAC para AVK e enoxaparina demonstraram uma tendência a favor da NOAC (OR 0,88, 95% CI 0,57-1,35).

Conclusão

estimativas

ponto do efeito tamanho sugerem um efeito benéfico estimado importante do NOAC no tratamento de TEV em câncer, em termos de eficácia e segurança, mas dado o pequeno número de pacientes com câncer nos estudos randomizados, a significância estatística não foi alcançada.

citação: Larsen TB, Nielsen PB, Skjøth F, Rasmussen LH, Lip GYH (2014) Non-antagonista da vitamina k anticoagulantes orais e Tratamento do tromboembolismo venoso em pacientes com câncer: uma revisão Semi sistemática e meta-análise da segurança e eficácia de resultados. PLoS ONE 9 (12): e114445. doi: 10.1371 /journal.pone.0114445

editor: Yoshihiro Fukumoto, da Escola de Medicina da Universidade de Kurume, Japão

Recebido: 08 de julho de 2014; Aceito: 08 de novembro de 2014; Publicação: 05 de dezembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Larsen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. A Fundação Obel família apoiou esse estudo. O patrocinador não teve nenhum papel no desenho do estudo; na recolha, análise e interpretação dos dados; na redação do presente relatório; ou na decisão de enviar o artigo para publicação. Os autores correspondentes tinha pleno acesso a todos os dados no estudo e tinha a responsabilidade final pela decisão de enviar para publicação

CONFLITO DE INTERESSES:. GYHL tem servido como consultor para a Bayer, Astellas, Merck, AstraZeneca, Sanofi , BMS /Pfizer e Boehringer Ingelheim, e tem vindo a agências de alto-falante para a Bayer, a BMS /Pfizer, Boehringer Ingelheim, e Sanofi. TBL tem servido como um investigador para os Assuntos Científicos Janssen, LLC, e Boehringer Ingelheim. TBL e LHR ter sido sobre as agências de alto-falante para a Bayer, a BMS /Pfizer, Roche Diagnostics, Boehringer Ingelheim, e Takeda Pharma. Os outros autores declararam que não existem interesses conflitantes. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) , é uma grande preocupação de saúde que resulta em considerável morbidade e mortalidade a longo prazo e afeta mais de 1,6 milhões de pessoas por ano nos Estados Unidos e na União Europeia [1] -. Os pacientes com TEV sintomático têm um elevado e persistente risco de eventos recorrentes, incluindo PE não fatal e fatal [4]. As estimativas sugerem uma incidência cumulativa de TEV recorrente de 17,5 por cento, após 2 anos de follow-up aumentando para mais de 30 por cento depois de 8 anos [5], [6].

A associação de TEV com câncer é bem conhecida e tem sido descrita em grandes estudos de coorte [7], [8]. Cancer combinado com TEV está associada a um mau resultado em termos de trombose recorrente e sobrevivência [9] – [11]. Apesar da terapia antagonista da vitamina K (AVK), pacientes com câncer têm o dobro de recaídas e 3 vezes o número de casos de hemorragia como pacientes não-cancerosas, apesar do controle cuidadoso tratamento com medidas de INR frequentes [12]. Outros desafios são o aumento da comorbidade, tratamento de multi farmacológico com interações potenciais e a consequente dificuldade em controlar INR, resultando em mau controle da anticoagulação qualidade, como refletido pela redução do tempo na faixa terapêutica, que tem implicações para a eficácia e segurança dos VKAs [13 ], [14]. Em pacientes com cancro, INRs também pode ser afectada por náuseas, por exemplo em conjunto com quimioterapia. Além disso, os procedimentos invasivos, como parte da investigação ou tratamento de cancro, tais como quimioterapia, aumentar o risco de complicações e são susceptíveis de causar trombocitopenia e outros efeitos secundários graves. Isto pode levar à necessidade de dosagem reduzida ou retardada na terapia com AVK implicação da eficácia do tratamento anti-trombótico.

O tratamento padrão para TEV tem sido a administração de heparina ou heparina de baixo molecular (HBPM), sobreposto e seguido por um antagonista de vitamina K [15]. Este regime padrão é eficaz, mas complexa, especialmente em pacientes com câncer que são desafiados por terapia cirúrgica e médica intensiva e por ter períodos de sua doença caracterizada pela mudança do apetite e ingestão de alimentos. Para superar alguns desses desafios, o primeiro estudo multicêntrico grande, randomizado, open-label ensaio clínico foi realizado para investigar se LMWH (dalteparina) foi mais eficaz e mais seguro do que a terapia anticoagulante oral na prevenção de TEV recorrente em pacientes com câncer que têm TEV aguda [ ,,,0],16]. Este estudo mostrou que a dalteparina foi mais eficaz do que um anticoagulante oral, na redução do risco de tromboembolismo recorrente, sem aumentar o risco de hemorragia. antagonista não-vitamina K anticoagulantes orais (NOACs, anteriormente referido anticoagulantes orais como novos ou novos [17]) dirigido contra o factor Xa ou trombina superar algumas limitações da terapia padrão, incluindo a necessidade de injecção e de ajuste de dose regulares sobre a base de monitorização laboratorial [18] – [22]. Os ensaios clínicos que investigam os efeitos da NOAC de não visavam pacientes com TEV e câncer, embora esses pacientes não foram excluídos na maioria dos estudos.

O tratamento com um NOAC seria uma alternativa atraente, quer ao tratamento ou injecção tratamento com AVK padrão, mas não se sabe se esta terapia é eficaz e segura. O objetivo desta meta-análise é examinar o NOAC como uma alternativa ao tratamento padrão com AVK e HBPM em pacientes com TEV e câncer.

Métodos

Os métodos utilizados neste estudo são consistentes com os propostos nos itens de relatório preferido para ser avaliado sistémicos e meta-análises (PRISMA) Declaração [23].

selecção Estudo

Foram pesquisados ​​Medline e EMBASE de 01 de janeiro de 2009 a 02 de abril , de 2014, e conduziram uma revisão semi-sistemática. MeSH termos como “tromboembolismo venoso” e “warfarin” e ( “dabigatran” ou “rivaroxaban” ou “apixaban” ou “edoxaban” ou “inibidores do factor Xa por via oral” ou “inibidor de trombina por via oral”) foram utilizados. Nós também fizemos uma pesquisa de ClinicalTrials.gov para identificar estudos clínicos em curso relevantes. A, intervenção, comparação, resultado, e design população do estudo (PICOS) [24] dos ensaios elegíveis para a meta-análise foram especificados os seguintes: pacientes com TEV agudo sintomático como indicação de tratamento foram elegíveis para inclusão. Intervenção de interesse foi a tratamento anticoagulante primária de doentes com NOAC e em comparação com o tratamento com AVK. Além disso, os ensaios devem relatar tanto de eficácia e segurança resultados de acordo com o estatuto história de câncer. Somente foram incluídos fase III, ensaios clínicos randomizados neste estudo. Desfechos de interesse incluídos TEV recorrente e sangramento clinicamente relevante, ver on-line de apoio informaion para mais detalhes. Apesar do risco de viés, open-label e estudos cegos foram autorizados desde AVK requer monitoramento de ajuste de dose, o que torna a cegueira um desafio. seqüências de pesquisa e Picos são fornecidos na Tabela S1 S1 Arquivo.

Verificação da elegibilidade e inclusão estudo

Todos os títulos e resumos identificados através da pesquisa inicial na literatura digitais foram revisados ​​independentemente por dois revisores (TBL, PBN) e quaisquer discordâncias foram resolvidas por discussão e /ou encaminhamento para um terceiro revisor (GYL), se necessário. Artigos obviamente irrelevantes com base no título e no resumo foram excluídos. Elegibilidade dos artigos restantes foi avaliada com base nos critérios de inclusão acima mencionados. Quando havia mais de um artigo exclusivo para um determinado estudo, os artigos foram agrupados para fins de revisão. revisões sistemáticas e meta-análises que atendam aos critérios de inclusão não foram examinadas, mas foram usados ​​para identificar quaisquer outros artigos potencialmente relevantes

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A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada de acordo com o risco da colaboração Cochrane da ferramenta de viés [25] sobre a base do processo de aleatorização, ocultação de alocação (adequada, não clara, inadequada ou não utilizado), o grau de cegueira, especialmente dos avaliadores de resultados e taxa de atrito paciente.

os dados de extração

As informações sobre desenho do estudo (incluindo intervenção /comparadores) e as características dos participantes do estudo foi extraído: desenho do estudo, tamanho da amostra, pacientes critérios de inclusão e exclusão, as características do paciente (por exemplo, dizer /mediana idade, sexo, tempo de seguimento, a descontinuação taxas, e co-morbidades); medidas de resultado primário e secundário, tempo de follow-up, os métodos estatísticos utilizados, tamanhos de efeito e incerteza, e tempo no intervalo terapêutico (TTR) para aqueles que recebem tratamento com AVK. O resultado de eficácia principal foi um desfecho composto de TEV recorrente eo resultado principal de segurança foi sangramento clinicamente relevante definido como ambos os eventos hemorrágicos clinicamente relevantes menores e maiores.

Buscou-se incluir apenas os dados da intenção de tratar- a análise de cada estudo para o resultado de eficácia, a fim de preservar a redução da polarização do desenho do estudo RCT; Considerando que a análise per-protocolo foi preferido para a análise de resultados de segurança. Em caso de registo duplo dos mesmos populações de pacientes, os dados da publicação principal foi extraído. Se as análises de subgrupo foram relatados em artigos adicionais, esta informação foi incluído e complementadas por informações de outras publicações se for o caso.

A análise estatística e síntese

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