Abstract

Fundo

Alternativa pré-mRNA splicing (AS) desempenha um papel central na geração de complexo proteomas e influências desenvolvimento e doença. No entanto, a regulamentação e etiologia do AS na tumorigênese humana não é bem compreendida.

Metodologia /Principais Achados

Um banco de dados Básico Local Alignment Search Tool foi construído para as etiquetas de seqüências expressas (ESTs) de todos os bancos de dados disponíveis de câncer humano e tecidos normais. Uma inserção ou deleção no alinhamento de EST /EST foi usada para identificar os transcritos de splicing alternativo. Alinhamento dos ESTs com a sequência genómica foi ainda utilizado para confirmar AS. transcritos de splicing alternativo em cada tecido foram então subtractivamente cruzada peneirado para obter variantes específicos de tecidos. Nós sistematicamente identificados e cancro caracterizado /específicas do tecido e, alternativamente emendados variantes no genoma humano com base em uma visão global. Foram identificados 15,093 variantes específicas do cancro de 9.989 genes de 27 tipos de cancros humanos e 14.376 variantes específicas de tecidos normais de 7.240 genes a partir de 35 tecidos normais, que cobrem os principais tipos de tumores e tecidos humanos normais. Aproximadamente 70% destes transcritos são novos. Estes dados foram integrados em um HCSAS banco de dados (https://202.114.72.39/database/human.html, passar: 68756253). Além disso, observou-se que os genes supressores de AS de ambos os oncogenes específicos de câncer e tumor estão associados a tipos específicos de câncer. Cancer mostra uma preferência na seleção de splicing-sites alternativos e utilização de tipos de splicing alternativo.

Conclusões /Significado

Estas características de câncer humano, em conjunto com a descoberta de um grande número de romance emenda formulários para genes associados ao câncer, sugerem um papel importante e global de câncer específicos como durante tumorigênese humana. Aconselhamos o uso de splicing alternativo específico do cancro como uma fonte potencial de novas ferramentas de diagnóstico, prognóstico, preditivos e terapêuticos para o cancro humano. A visão global de câncer específicos do AS não só é útil para explorar a complexidade do transcriptoma câncer, mas também amplia o eyeshot da pesquisa clínica

Citation:. Ele C, Zhou F, Zuo Z, Cheng H, Zhou R (2009) Uma visão global da Cancer-Specific Transcrição Variantes pela análise de transcriptoma-Wide Subtractive. PLoS ONE 4 (3): e4732. doi: 10.1371 /journal.pone.0004732

editor: Joseph Alan Bauer, Cleveland Clinic, Estados Unidos da América

Recebido: 06 de novembro de 2008; Aceito: 29 de janeiro de 2009; Publicação: 06 de março de 2009

Direitos de autor: © 2009 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China, o projeto National Key Pesquisa básica (2006CB102103, 2004CB117401), o Programa de New Century excelentes talentos na Universidade, ea 111 project # B06018. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

permanece desconhecido como ambos remoção intron e rearranjo do exão são precisamente regulados para produzir proteomas corretas em um tipo ou de desenvolvimento de modo específico estágio de célula. O splicing alternativo, o processo pelo qual os exões de transcrições primárias pode ser unido no arranjos diferentes para produzir estrutural e funcionalmente distintas variantes de ARNm e proteínas, é o mecanismo mais amplamente utilizada para aumentar a diversidade de proteínas de organismos eucariotas superiores. Estima-se que 35% -94% de todos os genes humanos parece sofrer splicing alternativo [1] – [7], sugerindo que este mecanismo tem um papel importante na geração de diversidade de proteínas. Como dados de sequência de continuar a ser gerados a partir de projetos a um ritmo cada vez maior, a necessidade de mineração de dados e construir um repositório para informações transcriptoma continua a crescer também.

Em muitas condições patológicas, pré aberrante emendados mRNAs são gerados porque escapar dos mecanismos de controle de qualidade dentro das células (por exemplo, o absurdo mediada mRNA decadência da via) e são, portanto, traduzido em proteínas aberrantes envolvidos em doenças humanas, incluindo câncer [8] – [11]. Estima-se que aproximadamente 60% das mutações da doença no genoma humano estão mutações de splicing [12], [13]. Actualmente, a análise de splicing alternativo específico do cancro é um passo para a frente e promissor potencial fonte de novo clínico de diagnóstico, prognóstico, e estratégias terapêuticas. A evidência está acumulando que suporta uma ligação entre tumorigênese e splicing alternativo [14] – [18]. Usando abordagens de bioinformática, Xu e Lee descoberto variantes de processamento específicos do cancro em 316 genes [19]. Nós previamente identificados emenda específica ao câncer testis- /testículo variantes usando abordagens de bioinformática e experimentais [20].

Apesar do crescente interesse no impacto de splicing alternativo em vários aspectos dos processos biológicos, a nossa compreensão de splicing alternativo ainda está espalhado, e seus mecanismos regulatórios gerais, especialmente em tumorigênese, não são bem conhecidos [21], [22]. No entanto, acredita-se que variantes de processamento específicos do cancro podem estar envolvidos na etiopatogenia de muitas doenças e alguns podem servir como marcadores de diagnóstico ou de prognóstico. Além disso, a orientação direta de proteína é provavelmente uma maneira vantajosa de corrigir alterações de emenda associados ao câncer. Por exemplo, a proteína variante de splicing de restrição cancro poderia ser usado como o alvo para os anticorpos específicos conjugados a toxinas de células tumorais para tratamentos contra o cancro. A etiopatogenia relativa ao AS específico do cancro e todos os aplicativos relacionados precisa ser mais explorada.

A fim de avançar nossa compreensão do significado biológico de splicing alternativo em cancros humanos, é essencial para identificar sistematicamente específico do cancro eventos de splicing a nível transcriptoma. No presente estudo, foi realizada uma análise de todo o genoma de splicing alternativo no câncer humano e tecidos normais utilizando um modelo de intersecção /subtrativo que consiste nas seguintes etapas: 1) identificação de inserções ou deleções nos alinhamentos de seqüências expressas (ESTs) para identificar transcritos de splicing alternativo à base de um método previamente descrito [2], 2) o alinhamento de EST /genoma para confirmar as transcrições, e 3) a obtenção das variantes específicas de tecidos e de splicing alternativo por subtractivamente cruzada rastreio dos transcritos de splicing alternativo em cada tecido. Nossos resultados distinguir padrões distintos de splicing alternativo específico do cancro e identificar um grande número de isoformas de splicing específicos tecido Câncer e, o que proporciona uma visão global de splicing alternativo específico do cancro humano em uma abordagem em larga escala e uma fonte potencial de novos estratégias de diagnósticos, prognósticos e terapêuticos clínicos para câncer humano.

Materiais e Métodos

fontes de dados e filtração

os dados EST humano para ambos os tecidos cancerosos e normais foram retirados do Cancer Genome Project Anatomy (CGAP) (https://cgap.nci.nih.gov/Tissues/LibraryFinder). O CGAP reúne bibliotecas de EST de todo o mundo e fornece boas informações do tecido. Todas as bibliotecas de EST disponíveis tanto para câncer humano e tecidos normais foram baixadas a partir das bibliotecas CGAP, bibliotecas Coleção Gene mamífero e quadro de leitura aberto bibliotecas EST seqüenciamento. Procurou-se evitar a mistura de vários tecidos. Entre essas bibliotecas, os assinados ‘pool’ foram excluídos porque estes procedimentos afectam a classificação dos tecidos. Para o tecido normal, ESTs foram classificados de acordo com a informação estágio de desenvolvimento e bibliotecas, sem essas informações não foram utilizados. Todos os dados de EST e da biblioteca em diferentes tecidos que foram usados ​​são listados nas Tabelas 1 e 2.

Todos os dados de coleta foram então tratados em três processos: repetir sequência de máscara para remover repetições simples em o conjunto de dados (programa, RepeatMasker; repetir banco de dados, repbase; servidor girnst: www.girinst.org), vetor e contaminação mascarando para limpar as sequências do vector (programa, crossmatch; banco de dados vetoriais, UniVec_Core; Centro Nacional de servidor ftp Informações sobre Biotecnologia: ftp : //ftp.ncbi.nih.gov/), e uma limpeza final de sequências curtas e lixo (programa, seqclean de egassembler servidor: https://egassembler.hgc.jp). Quaisquer repetições Alu foram incluídos, e os ESTs filtrados estavam disponíveis para a seguinte análise.

procedimentos computacionais para identificar o câncer /splicing alternativo específico de tecido

A ferramenta de busca de alinhamento de base local (BLAST) banco de dados foi construída para os ESTs de cada tecido. splicing alternativo foi analisada com base em um método anterior [2]. Transcritos específicos para o tecido T foram identificadas com base em um modelo de intersecção /subtrativo:

Onde

TS

é as transcrições de splicing alternativo específicos para o tecido T,

T

é todas as transcrições em tecido T, e

o

é todas as transcrições em outros tecidos (∩, interseção)

em resumo, as três etapas foram os seguintes:.

conjunto de dados EST do tecido T foi Blasted contra si mesmo. O e-valor foi definido como 1e-30. Lacunas (inserção ou supressão) nos ESTs foram identificados após o alinhamento. Parâmetros para identificar splicing alternativo: o comprimento do intervalo, de 10 pb; identidade de nucleotídeos, 95%.

ESTs do tecido T foram Blasted contra os ESTs de outros tecidos. Parâmetros foram os mesmos que o passo 1.

ESTs Subtractive foram identificados como ESTs tecido T-específica por comparações de inserção /deleção após BLAST. Os programas de computador foram escritos utilizando a linguagem Perl.

alinhamentos EST /seqüência genômica, mapeamento de cromossomas e local de splicing análise

Para diminuir os erros nos alinhamentos EST e determinar o loci cromossómico de cada gene, nós localizada ESTs para sequências genómicas, utilizando ferramentas de alinhamento BLAST-like (https://genome.ucsc.edu). Foram utilizados os parâmetros padrão e selecionou os melhores resultados de pontuação. A posição exão no cromossoma foi registada para cada transcrição e utilizada para determinar os locais de junção e estrutura do gene. locais de splicing para tanto 5 ‘e 3’ limites /intrão exão foram alinhados online via https://weblogo.berkeley.edu/logo.cgi. Nós permitimos um erro de 10 pb na fronteira exão /intrão. Com base em comparações de EST /alinhamentos genômicas, dois erros possíveis podem ser verificadas: (i) se o candidato EST no mesmo gene não estava no mesmo cromossomo e (ii) é o candidato EST no mesmo gene não estava na mesma locus no cromossoma. As razões para estes erros incluiu essencialmente erros EST sequenciamento, pseudogenes e múltiplos genes de cópia. Os dois casos foram excluídos como falsos positivos no banco de dados final.

classificação da função de splicing alternativo

Cada splicing alternativo EST foi explodido ao banco de dados mRNA RefSeq (expectativas 1e-30) para identificar o Os genes correspondentes. Usando PANTHER (https://www.pantherdb.org/tools/genexAnalysis.jsp), estes genes foram agrupados pelo processo de ontologia gênica (GO). Também procurou o banco de dados Entrez Gene para corrigir os nossos resultados.

Alternative banco de dados splicing construção

Nós de entrada todos os resultados de previsão no banco de dados splicing alternativo local. Esta base de dados foi construído com o MySQL e programado por Perl e CGI. Todas as informações, como ID gene, estrutura genética, a adesão EST, a adesão mRNA, informação genética, e localização exão no cromossomo foram coletadas no banco de dados

Resultados

HCSAS:. Um banco de dados para o câncer espec�ico splicing alternativo

para analisar splicing alternativo específico do cancro, nós classificadas cuidadosamente todas as bibliotecas de EST disponíveis em 35 aulas de tecido normal distintas e 27 tipos de câncer para evitar misturar vários tecidos. Nossa classificação final foi composta por 1.992 bibliotecas com 1,496,839 ESTs para amostras humanas normais e 3.443 bibliotecas com 2,078,302 ESTs para amostras de câncer (Tabelas 1 e 2). Através da análise computacionalmente subtrativo, detectamos 15,093 transcritos específicos do cancro em 9.989 genes dos 27 tipos de câncer, e 14.376 transcrições específicas de tecidos normais em 7.240 genes a partir dos 35 tecidos (Tabelas 3 e 4), que cobrem os principais tipos de humano tumores e tecidos. números de transcritos específicos do cancro por gene detectado foram 1-1,69 com uma média de 1,51, ao passo que houve uma 6 transcritos específicos de tecidos normais com uma média de 1,99 (Tabelas 3 e 4), indicando menos eventos de splicing alternativo (específico de cancro ) em cancro, em comparação aos tecidos normais.

para facilitar estudos futuros e referenciamento de genes de splicing alternativo, tanto para câncer humano e tecidos normais, construímos um câncer humana e específicos de tecido normal banco de dados alternativo splicing (HCSAS) com base na nossa análise, que foi dividido em duas partes: específica ao câncer (15,093 transcrições) e específico tecido normal (14.376) splicing alternativo. Destes AS Câncer ou específico de tecido, aproximadamente 70% são novos isoformas. Por exemplo, no cancro do cérebro, devido ao splicing alternativo e eliminação do domínio do membro da família de peptidase M20, o gene aminocilase-1 (ACY1) foi excisado para produzir um cérebro transcrição específicos de cancro (Figura 1a), e splicing alternativo ocorre no gene SRP19 para produzir uma transcrição específico do cancro da mama por uma deleção alternativo do exon 3 (Figura 1b). Da mesma forma, no cancro do fígado, cancro do pulmão e cancro da próstata, isoformas específicas de câncer foram detectados em nossa triagem subtrativo (Figura 1c-e).

(a) cancro cerebral (gene Acil), (b) de mama câncer (SRP19), (c) cancro do fígado (CDK5), (d) o cancro do pulmão (CDKN1A), e (e) o cancro da próstata (SMS). isoformas específicas do cancro são mostrados na parte inferior de cada painel. Os processos biológicos destes transcritos (GO) do processo são indicados no lado direito. domínios excluídos são mostrados com setas azuis. Setas com um ângulo direito indicam o codão de iniciação, ATG.

transcritos específicos do cancro Além disso, sistematicamente identificados em ambos os oncogenes e supressores tumorais. Trinta e nove isoformas de oncogenes e 38 isoformas de tumor suppressor gene com cancro-específica como eventos foram detectadas (Tabela 5). Por exemplo, foi identificado um transcrito específico do cancro do pulmão na RAF1 oncogene com uma deleção dos Raf-como domínio, uma transcrição específico do cancro do útero em FOS oncogene (Figura 2a), e uma transcrição específicos do retinoblastoma Ras de ligação na supressor tumoral GLTSCR2, e um transcrito pele-específico do cancro no EMP3 supressor de tumor (Figura 2b).

(a), Oncogene, (b), gene supressor de tumor. O splicing alternativo de RAF1 gera uma transcrição específico do cancro do pulmão, ao passo que o processamento alternativo de FOS produz um transcrito específico do cancro do útero. Supressor de tumor GLTSCR2 é alternativamente emendados para produzir dois transcritos específicos do retinoblastoma e EMP3 para gerar uma transcrição específico do cancro da pele. domínios excluídos são mostrados com setas azuis. Setas com um ângulo direito indicam o codão de iniciação, ATG.

O banco de dados HCSAS apresenta uma visão global do splicing alternativo específico do cancro em humanos e é essencial para a compreensão de tumorigênese em um nível sistemática. As principais informações na base de dados inclui o splicing alternativo específico em ambos câncer e tecidos normais, ID gene, estrutura gene, locais de splicing, localização cromossoma, ADN e as sequências de proteínas ligadas com o site do NCBI, e GO processo, função e localização subcelular. Um conjunto de exemplo página mostra os detalhes de um gene do câncer de adrenal, FDPS (Figura 3). O banco de dados HCSAS pode ser acessado no https://202.114.72.39/database/human.html.

Uma página de exemplo definido a partir do banco de dados mostra os detalhes de um gene do câncer de adrenal, FDPS. As informações incluem o splicing alternativo específico de ambos cancerosas e normais tecidos, ID gene, estrutura genética, locais de splicing, localização cromossomo, DNA e sequências de proteínas ligadas com o site do NCBI, e GO processo, função e localização subcelular.

Biased utilização de tipos de splicing alternativo no cancro

um exame de splicing alternativo específico do cancro revelou uma distribuição desigual de tipos de splicing alternativo no câncer. Tanto a alternativa “local de splicing e 5 ‘3 local de splicing foram usadas mais frequentemente em câncer; no entanto, uma menor proporção de retenção de intrão e o exão alternativo cassete ocorreu em tecidos de cancro em comparação com tecidos normais (Figura 4B). Além disso, os tipos de splicing alternativo diferem entre os diferentes tipos de câncer (Figura 4a). Por exemplo, no cancro do fígado, câncer de mama e câncer de próstata, retenção de intron diminuiu e exons alternativos cassete aumentaram significativamente, enquanto no câncer de útero e câncer de pele, exons alternativos cassete diminuiu acentuadamente.

(a) 16 tipos de de cancro humano e os 17 tecidos normais, (b) os valores médios entre tumores e tecidos normais. As cinco cores indicam os cinco tipos de splicing alternativo específico de tecido: gaveta alternativa exon alternativas ‘local de splicing alternativo, 3’ 5 do site emenda, retenção de intron, e exons alternativas mutuamente exclusivas. regiões amareladas indicam mais de 30% das frequências.

Preferências na seleção de locais de splicing alternativos no cancro

Para explorar a preferência /diversificação dos locais de splicing alternativos no cancro, analisamos todos os locais de splicing nos 27 tipos de câncer e 35 tecidos normais, comparando cada EST com a sua sequência genômica e mapeá-lo para o cromossomo. Detectamos cinco sítios básicos doadores-receptores de emenda: GT-AG, CT-AC, GC-AG, GG-AG, e GT-GG, dos quais GT-AG são os locais mais dominantes. Os outros foram classificados em locais de splicing raras. Descobrimos que o câncer usa locais de splicing raras e GT-AG com mais freqüência, mas menos CT-AC em comparação com tecidos normais (Figura 5a, b). Além disso, a selecção de locais de splicing difere entre os diferentes tipos de cancro (figura 5C). Por exemplo, os sites CT-AC são raramente usados ​​no cancro da mama, cancro do fígado, cancro do pulmão e cancro da próstata; no cancro do fígado, 5 ‘locais de rara splicing são quase AA.

Os locais de splicing incluem GT-AG, GC-AG, GG-AG, GT-GG, e os outros (a) em câncer humano ( b) e tecidos normais. (C) Distribuição percentual dos locais de união em cinco tipos de câncer e tecidos normais (cérebro, mama, pulmão, fígado e próstata).

Associação de splicing alternativo específico do cancro de ambos os oncogenes e genes supressores de tumor com câncer

Apesar de ambos os oncogenes e supressores tumorais são considerados elementos fundamentais para tumorigênese, buscou-se identificar variantes específicas de câncer e seu possível envolvimento no câncer. Observamos que oncogenes com câncer específico, conforme estão mais presentes no câncer de ovário (6 oncogenes) e câncer muscular (5 oncogenes), enquanto que os genes supressores de tumor com câncer-específica AS são mais frequentes no câncer de células germinativas (6), o câncer de pele (5), e do cancro neuroectodérmico primitivo (5) (Figura 6). Alguns oncogenes e supressores tumorais com splicing alternativo específico do cancro, tais como EWSR1, CDKN1A e GLTSCR2, estão presentes em mais tipos de câncer. Além disso, nem oncogenes nem supressores de tumor com o mais específico de câncer foram detectados em câncer cerebral, câncer de próstata, câncer de adrenal, ou linfoma. Esse viés de distribuição para específico do cancro AS implica que o splicing alternativo específico do cancro de ambos os oncogenes e genes supressores de tumor está associado a tipos específicos de câncer.

quadrados azuis indicam oncogenes, quadrados vermelhos indicam supressores de tumor, e os quadrados amarelos mostrar os dois oncogenes e supressores tumorais.

importância biológica dos transcritos específicos do cancro da diversificação das funções das proteínas

as transcrições específicas do câncer foram classificadas de acordo com a função do gene através de pesquisa na banco de dados RefSeq e GO. Classificamos 15,093 transcritos específicos do cancro de 9.989 genes em 15 grupos de função. metabolismo de proteínas e modificação, e metabolismo de ácidos nucleicos são os processos funcionais mais prevalentes na câncer. No entanto, os grupos funcionais destes transcritos específicos de cancro diferentes em diferentes tipos de cancro. Por exemplo, o processo menos comum em cancro da mama é o processamento de pré-mRNA, enquanto que os grupos de funções de comunicação celular e lipídios, ácidos graxos e metabolismo de esteróides são raramente encontrados no cancro da próstata (Figura 7).

A cinco tipos de cancro são cérebro, da mama, do fígado, do pulmão, e cancro da próstata. Os números indicam as porcentagens para cada processo no câncer. A classificação processo GO é baseado na PANTHER (https://www.pantherdb.org/tools/genexAnalysis.jsp).

Discussão

A complexidade do transcriptoma foi subestimada. Neste trabalho, nós descrevemos a identificação de todo o transcriptoma e caracterização de variantes específicas de câncer e splicing alternativo no cancro humano com base em uma visão global de splicing alternativo específico do cancro desenvolvido pela ampla análise do transcriptoma subtrativo. Com base num modelo de intersecção /subtractiva, temos desenvolvido um método de análise para o rastreio de splicing alternativo precisamente específico do cancro. As sequências EST foram alinhados em primeiro lugar, em comparação com as suas sequências genómicas, e, em seguida, mapeados em cromossomas. Estes procedimentos eliminado muitos erros Est, pseudogene, e de várias cópias /repetir problemas de genes quando os dados eram de diversas bases de dados EST. Finalmente, os transcritos de splicing alternativo foram sujeitos a rastreio subtractiva de um tecido contra todos os outros tecidos, e estas análises finalmente cedeu transcritos específicos do cancro. Foram identificados um grande número de transcritos específicos de tecido /Câncer normais. Além de qualquer dúvida, este é um recurso abundante para a pesquisa eo desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico, prognóstico, preditivos e terapêuticas contra o câncer humano. Além disso, esses recursos são integrados numa base de dados disponível. O banco de dados HCSAS apresenta uma visão global do splicing alternativo específico do cancro em humanos e é essencial para a compreensão de tumorigênese em um nível sistemática

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Existem duas abordagens principais para a análise global de splicing alternativo. Em primeiro lugar, com base na disponibilidade de genomas sequenciados e grandes bases de dados de transcritos seqüenciados (ESTs e cDNAs), eventos de splicing alternativos podem ser pesquisadas através de alinhamentos de transcrição recíprocas e alinhamentos para sequências genómicas. Várias análises deste modo foram relatados [6], [23] – [29]. Devido à sua grande limitação de polarização cobertura EST, uma tecnologia baseada em micro-arranjo foi desenvolvido para procurar os eventos de splicing alternativo [3], [30] – [36]. Grandes conjuntos de sondas oligonucleotídicas pode ser concebido especificamente para os exões individuais e /ou sequências de junção de processamento, que permitem a identificação de novos como eventos. Aqui temos desenvolvido ainda um método sistemático para procurar Câncer ou específico de tecido como um evento no transcriptomes com base na intersecção de rastreio /subtractiva análises de transcriptomes, o que é especialmente útil para a identificação de variantes de cancro /ou específicas do tecido. Utilizando este método, foram identificados grandes números de isoformas específicas do cancro para os principais cancros humanos. No entanto, estas transcrições precisam ser ainda confirmada por sua especialização cancer /tecido. tecnologia e /ou microarrays RT-PCR pode ser ferramentas de rastreio úteis para esta análise.

Com base na análise de todo o transcriptoma, fizemos observar padrões especiais de splicing alternativo específico do cancro. 1) Menos específico do cancro AS eventos ocorrem no câncer em comparação com tecidos normais. 2) Cancer possui viés de distribuição de tipos de splicing alternativo. 3) Cancer utiliza locais de splicing raras e GT-AG com mais freqüência, mas menos CT-AC em comparação com tecidos normais. 4) A selecção de locais de splicing difere entre os diferentes tipos de câncer. 5) O splicing alternativo específico do cancro de ambos os oncogenes e os genes supressores de tumores está associado com o tipo de cancro específico. E, finalmente, os grupos funcionais destes transcritos específicos de cancro diferem em diferentes cancros, indicando que os cancros individuais preferência controlos de combinação de percursos de preferência de utilizando como na tumorigénese. Estas características especiais de cancros humanos indicam que 1) o mecanismo de splicing celular é alterada durante a transformação do normal para canceroso, 2) splicing alternativo desempenha um papel importante durante a tumorigénese, e 3) cancros individuais têm combinações reguladoras únicos no nível de splicing alternativo, que suportam ainda mais a previsão de que aproximadamente 60% das mutações da doença no genoma humano estão mutações de splicing [12], [13]. Nossos dados inclui a descoberta de muitas formas de emenda novos de genes associados ao câncer e padrões alternativa de splicing em câncer, e sugere uma nova direção significativo para a investigação do cancro humano. Aconselhamos o uso de splicing alternativo específico do cancro como uma fonte potencial de novas ferramentas de diagnóstico, prognóstico, preditivos e terapêuticas contra o câncer humano. A visão global de câncer específicos do AS não só é útil para explorar a complexidade do transcriptoma do câncer, mas também amplia o eyeshot de pesquisa clínica.

Reconhecimentos

Os autores agradecem J.Yuan , X. Fu, Y. Sheng, e H. Qi para suas coleções de dados.