Abstract

Fundo

Estudos anteriores mostraram resultados conflitantes sobre a relação entre o estado de p53 e resposta à quimioterapia em pacientes com câncer gástrico. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise para expor a relação entre o estado de p53 e resposta à quimioterapia.

Métodos /Achados

Treze estudos elegíveis previamente publicados, incluindo 564 casos, foram identificados e incluídos neste meta-análise. seropositividade p53 (alta expressão da proteína p53 e /ou um gene p53 mutante) foi associada com uma melhor resposta em pacientes com câncer gástrico que receberam quimioterapia (boa resposta: risco ratio [RR] = 0,704; intervalos de confiança de 95% [IC] = 0,550 -0,903; P = 0,006). Em análises ainda mais estratificados, a associação com uma boa resposta permaneceu na população do Leste Asiático (RR = 0,657; IC95% = 0,488-,884; P = 0,005), enquanto que no subgrupo Europeia, os pacientes com sorologia positiva p53 tendem a ter um bom resposta à quimioterapia, embora esta não alcançou significância estatística (RR = 0,828, IC 95% = 0,525-1,305; P = 0,417). Como cinco estudos utilizaram quimioterapia neoadjuvante (NCT) e um quimioradioterapia neoadjuvante usado (NCRT), que também analisou estes dados, e descobriu que o status positivo p53 foi associada a uma boa resposta em pacientes com câncer gástrico que receberam tratamento neoadjuvante baseada em quimioterapia (RR = 0,675, IC 95% = 0,463-0,985;. P = 0,042)

Conclusão

Esta meta-análise indicou que o estado de p53 pode ser um biomarcador preditivo úteis para a resposta à quimioterapia no câncer gástrico. Outros estudos prospectivos com amostras maiores e melhores desenhos de estudos são necessários para confirmar nossas descobertas

Citation:. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) relação entre o estado P53 e Resposta a quimioterapia em pacientes com câncer gástrico: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10.1371 /journal.pone.0095371

editor: Klaus Roemer, Universidade de Saarland Medical School, Alemanha |

Recebido: 08 de janeiro de 2014; Aceito: 25 de março de 2014; Publicação: 16 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo National Natural Science Foundation (No. 81101677,81070423). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Estima-se que o câncer gástrico é o quarto tipo de câncer mais comum no mundo [1]. Em 2013, cerca de 21.600 novos casos ocorrerá e 10.990 casos acabará por morrer da doença nos Estados Unidos [2]. Apesar dos avanços no tratamento cirúrgico e quimioterapia, o prognóstico permanece pobre, particularmente como a maioria dos tumores são diagnosticados tardiamente e em estágios avançados localmente ou avançados. Actualmente, devido à capacidade para diminuir as lesões cancerosas para aumentar a taxa de ressecção R0, quimioterapia neoadjuvante é recomendada como tratamento padrão para a gestão do cancro gástrico localmente avançado [3]. A quimioterapia também pode melhorar o resultado do cancro gástrico não operável. No entanto, alguns estudos sugerem que apenas os pacientes que respondem à quimioterapia neoadjuvante com toxicidade tolerável será potencialmente beneficiar dessa abordagem, enquanto que uma proporção de pacientes não respondem à quimioterapia neoadjuvante, ou mesmo progredir durante a terapia [4] – [6]. Portanto, marcadores preditiva para identificar os pacientes que beneficiariam com a quimioterapia neoadjuvante estão a ser activamente procurados.

Até à data, o p53, o gene mais estudado, pode ser o candidato principal biomarcador para prever a resposta de cancro gástrico à quimioterapia [7]. O gene que codifica a p53 está localizado no cromossoma 17p e é composto por 11 exões e intrões 10. Tem funções celulares importantes, inclusive na regulação do ciclo celular, apoptose e reparação do ADN [8], [9]. p53 é o gene mais frequentemente mutado no cancro humano, com as alterações que ocorreram em pelo menos 50% dos tumores malignos humanos, desempenhando papéis críticos em seu desenvolvimento [10]. A evidência experimental sugere que o estado de p53 está associada com a resposta do tumor a agentes genotóxicos [11] – [13]. No entanto, os dados sobre o uso de estado de p53 como marcador biológico para prever a resposta de cancro gástrico para quimioterapia são inconclusivos [14] – [19]. Alguns estudos descobriram que os pacientes com mutações p53 ou superexpressão tiveram maiores taxas de resposta à quimioterapia do que aqueles com status de p53 normais; no entanto, outros relatórios chamou a conclusões diferentes. Portanto, realizamos uma meta-análise para determinar o valor do status de p53 em predizer a resposta à quimioterapia no câncer gástrico.

Materiais e Métodos

Pesquisa de Publicação

Os estudos foram identificados por uma pesquisa computadorizada da PubMed, Embase, e web of Science (até 08 de junho de 2013), utilizando os seguintes termos de pesquisa: ‘TP53’, ‘p53’, ‘proteína p53’, ‘mutação p53’, ’17p13 gene ‘,’ quimioterapia ‘,’ chemoradiotherapy “e” câncer gástrico “. Todos os estudos potencialmente elegíveis foram recuperados e suas referências foram cuidadosamente pesquisados ​​para identificar outros estudos elegíveis. Quando foram identificados vários estudos da mesma população de pacientes, o relatório publicado com o maior tamanho da amostra foi incluído.

Inclusão e Exclusão Critérios

Estudos selecionados nesta meta-análise cumpridas todas as seguintes critérios: (a) estudos que avaliam o estado de p53 para predizer a resposta à quimioterapia ou quimioradioterapia no câncer gástrico; (b) estudos que envolvam resposta terapêutica clínica ou patológica; (C) retrospectiva ou estudo prospectivo de coorte; (D) estudos, incluindo dados suficientes para permitir a estimativa de uma taxa de risco (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC 95%); e (e) os estudos em Inglês ou chinês. Revisões, cartas ao editor e artigos publicados em livros foram excluídos

Extração de dados e definições

Usando os critérios de inclusão listados acima, a seguinte informação foi extraída de cada estudo:. O primeiro autor do sobrenome, o ano de publicação, país de origem, o número de pacientes analisados, o tratamento, os métodos de detecção, positivo p53 (superexpressão ou mutação) taxa, o tipo de resposta terapêutica, os critérios de resposta, e os principais resultados. Esta informação foi digitado em tabelas que mostram a resposta clínica ou patológica à quimioterapia em relação ao estado de p53. Os dados foram cuidadosamente extraídos de todas as publicações elegíveis por dois investigadores. Qualquer discordância entre os pesquisadores foi resolvida pela discussão até que um consenso foi alcançado. Se eles não conseguiram chegar a um acordo, um terceiro pesquisador foi consultado para resolver as discrepâncias.

Como relatado anteriormente [20], as definições e padronizações para ‘p53’ e ‘a resposta à terapêutica “utilizado em nosso estudo seguido os do estudo por Pakos et ai. [21]. Para consistência, usamos ‘status de p53’ para se referir a ambos os marcadores de genes e proteínas. seropositividade p53 indica os doentes com elevada expressão de proteína p53 e /ou mutações no gene p53. Boa resposta foi definida como resposta completa (CR) e uma resposta parcial (PR), grau ou 1b + 2 + 3. má resposta foi definida como doença estável (SD) e doença de progresso (PD), ou grau 0+ 1a de acordo com as diretrizes para os estudos clínicos e patológicos no carcinoma gástrico pelo JRSGC (Japanese Society de Investigação do carcinoma gástrico), WHO (World critérios Health Organization), ou RECIST (Avaliação Response Criteria em tumores sólidos) [22] – [25]. A classificação de resposta é detalhado na Tabela 1.

Análise Estatística

O software STATA versão 12 (StataCorp, College Station, TX) foi utilizada para realizar a análise de dados. Foram avaliados e quantificados heterogeneidade estatística para cada estimativa combinados usando a estatística I

2 e p 0,10 foi definida como nenhuma heterogeneidade. A RR combinado foi calculada usando um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) ou um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird), de acordo com os resultados de heterogeneidade. análise conjunta foi realizada utilizando o modelo de Mantel-Haenszel e relatados como RR com IC de 95%. O significado do RR combinado foi determinada pelo teste de Z e P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. χ

2 e z representavam as estatísticas de teste do I

2 estatística para heterogeneidade e teste z para o significado da RR reunidas respectivamente. gráfico de funil do Begg e teste de Egger foram empregadas para estimar o potencial viés de publicação. Também foi realizada análise de sensibilidade, omitindo cada estudo ou estudos específicos para encontrar potenciais valores atípicos.

Resultados

elegível Estudos

Usando diferentes combinações de termos-chave, um total de 240 artigos foram recuperados por uma pesquisa bibliográfica do PubMed, Embase, e web of Science. Como indicado no diagrama de fluxo de busca (Figura 1), 13 estudos foram finalmente incluídos nesta meta-análise [15] – [19], [26] – [33]. As características dos estudos elegíveis são resumidos na Tabela 2. Cinco NCT usado, usado um NCRT, e sete CT usado (Tabela 2). Os tamanhos de amostra em estudos elegíveis variou de 23-131 pacientes (mediana = 36, média = 43, desvio-padrão [SD] = 28). No geral, os estudos elegíveis incluídos 564 pacientes. Cinco estudos foram conduzidos em populações europeias (167 pacientes) [15], [16], [27], [28], [31], ao passo que oito estavam em populações do Leste da Ásia (397 pacientes) [17] – [19], [26], [29], [30], [32], [33].

relação entre o estado de p53 e resposta à quimioterapia no câncer gástrico

entre os estudos de pacientes com câncer gástrico que receberam quimioterapia, 13 (envolvendo 564 pacientes) contribuíram com dados para o cálculo do total OR (total OR = clínicos ou + patológica OR). seropositividade p53 foi significativamente associada com maior ou total entre os pacientes tratados com quimioterapia (RR = 0,704; IC95% = 0,550-0,903; P = 0,006, Figura 2). No que diz respeito aos estudos relatam tanto respostas clínicas e patológicas, utilizou-se este último de dados, mas os dados clínicos de resposta também foi examinada com resultados semelhantes (dados não mostrados). a expressão da proteína p53 medidos por imuno-histoquímica (IHQ) não corresponde diretamente a mutação p53 detectados por sequenciação genética [15], [16]. Como todos os estudos incluídos nesta meta-análise empregada detecção de proteínas IHC-base, e apenas dois empregado tanto IHC e análise genética molecular, adotamos os dados gerados usando IHC e também análise estatística realizada para os dados genéticos moleculares com resultados semelhantes (RR = 0,720; IC95% = 0,565-0,916; P = 0,008)

análise de subgrupo

Leste asiático e subgrupos europeus foram também analisados ​​separadamente (Tabela 3).. seropositividade p53 foi associada com uma melhor resposta em pacientes com câncer gástrico que receberam quimioterapia no subgrupo da Ásia Oriental (RR = 0,657, IC 95% = 0,488-0,884; P = 0,005; Figura 3). No subgrupo Europeia, no entanto, os pacientes com sorologia positiva p53 tendem a ter altas taxas de resposta à quimioterapia, mas os resultados não alcançaram significância estatística (RR = 0,828, IC 95% = 0,525-1,305; P = 0,417).

Como cinco estudos utilizados NCT e utilizado NCRT, nós também analisou estes dados, e descobriu que p53 estatuto positivo foi associada com uma melhor resposta em pacientes com câncer gástrico que receberam tratamento neoadjuvante baseada em quimioterapia (RR = 0,675, IC 95% = 0,463-0,985, P = 0,042;. Figura 4)

viés de publicação e análise de sensibilidade

gráfico de funil do Begg e teste de Egger foram empregadas para estimar o viés de publicação da literatura incluídos neste estudo. A forma do gráfico de funil não mostraram nenhuma evidência óbvia de assimetria (Figura 5), ​​e o teste de Egger indicaram uma ausência de viés de publicação (P 0,05). Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de estudos individuais sobre o efeito de resumo. No estudo individual dominado esta meta-análise e a remoção de qualquer único estudo não teve efeito significativo sobre os resultados globais (dados não mostrados).

Discussão

status de p53 desempenha um papel chave na resposta a muitas drogas anti-cancro. No entanto, nenhuma conclusão consistente sobre o efeito de mutações da p53 sobre a sensibilidade ou resistência de cancros gástricos para anticancerígenos drogas tem sido relatada. Até à data, a maioria dos relatórios clínicos disponíveis envolvem amostras pequenas, e, portanto, incapaz de determinar o valor de status de p53 para prever a resposta à quimioterapia. Assim, foi realizada uma meta-análise de 13 estudos para avaliar sistematicamente a associação entre o estado de p53 e resposta à quimioterapia em uma grande população com câncer gástrico.

Os nossos resultados mostram que o estado positivo p53 pode prever a resposta à quimioterapia em pacientes com câncer gástrico. seropositividade p53 foi associada com melhora total de OR. Estratificação de acordo com a etnia mostrou que o status positivo p53 foi significativamente associada com maior ou em populações do leste asiático. Além disso, no que diz respeito à quimioterapia neoadjuvante, nossos resultados mostraram que p53 estatuto positivo foi associada com boa resposta.

Embora não tenhamos feito o nosso melhor para realizar uma análise abrangente, algumas limitações permanecem neste estudo. Em primeiro lugar, a meta-análise pode ter sido influenciado pelo viés de publicação, como se limitaram a pesquisa bibliográfica de estudos realizados em Inglês ou chinês, e nós não explorar anais de congressos ou livros abstratos. Apesar de termos tentado identificar todos os dados relevantes, alguns dados em falta são inevitáveis. No entanto, usando métodos estatísticos, sem preconceito publicação foi detectado, sugerindo que os resultados combinados são susceptíveis de ser imparcial. Em segundo lugar, nesta meta-análise foram utilizados dados derivados de detecção baseada em IHC de p53, que foi realizada em todos os estudos incluídos. No entanto, as frequências indicadas de coloração p53 positivo foram variáveis, o que pode refletir o uso de anticorpos diferentes, padrões de coloração, critérios de positividade, ea inclusão de grupos de forma diferente selecionados de grupos de pacientes com câncer gástrico. Em terceiro lugar, o critério de avaliação da resposta ao tratamento entre os estudos foi altamente variável. A padronização é, portanto, de grande importância para a obtenção de uma avaliação precisa do significado clínico do estado p53. Apesar dos nossos esforços consideráveis ​​para padronizar definições, alguma variabilidade entre os estudos era inevitável. Além disso, muitos outros factores que possam afectar a sensibilidade do tumor para o tratamento, tais como o tamanho do tumor, subtipo histológico, a idade do paciente, regime de quimioterapia, doses de quimioterapia ou radiação, e cursos de tratamento, não pode ser obtido em detalhe suficiente para inclusão na estatística analisa. Em quarto lugar, como nossa análise foi observacional na natureza, não podemos excluir a confusão como uma possível explicação dos resultados observados.

Apesar destas limitações, esta meta-análise teve várias vantagens. Esta é a primeira meta-análise para avaliar a utilidade do estado de p53 para prever a resposta de doentes com cancro gástrico à quimioterapia. Além disso, como mencionado acima, não foi detectada nenhuma viés de publicação. Os resultados mostraram que o estado de p53 pode ser um biomarcador preditivo útil para avaliar a resposta à quimioterapia em doentes com cancro gástrico, especialmente em populações asiáticas Leste. No entanto, estudos prospectivos futuros com tamanhos de amostra maior, melhores desenhos de estudo, e métodos de detecção precisos são necessários para confirmar nossos achados.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095371.s001

(PDF)