Abstract

Objectivo

Para avaliar o valor preditivo do coeficiente de difusão aparente (ADC) para patológica completa resposta (pCR) para quimioradioterapia neoadjuvante (NCRT) no cancro rectal localmente avançado.

Métodos

Um total de 265 pacientes com adenocarcinoma rectal, toda Diffusion Weighted-MRI imagens (DWI-MRI), clinicamente fase II a III (cT3-4 e /ou cN +) e tratou-se com NCRT seguido por TME foram rastreados. Cinquenta pacientes com PCR e outros 50 pacientes sem PCR com semelhante charcacters clínicos e regimes de tratamento foram selecionados para análise estatística. valores de ADC médio de pós-CRT pré-CRT e todos os pacientes foram calculados a partir dos mapas de coeficiente criado por DWI-MRI e registrados de forma independente. A diferença nos valores de ADC entre a PCR e não-PCR foi analisada pelo teste de Mann-Whitney. O valor ADC de corte da curva ROC (ROC) com a PCR foi então estabelecido.

Resultados

Os valores pré e pós-ADC médios em todos os pacientes, e na PCR pacientes e pacientes não-PCR foram 0,879 ± 1,383 e 0,06 ± 0,11, 0,859 ± 1,440 e 0,04 ± 0,10, 0,899 ± 1,325 e 0,07 ± 0,09 (10 ×

-3mm

2 /s), respectivamente. Foram considerados a diferença entre os valores pré e pós-ADC em todos os pacientes, os pacientes PCR, e os pacientes não-PCR para ser estatisticamente significativa. O valor pré-ADC foi significativamente inferior nos pacientes PCR do que nos pacientes não-PCR (

P

= 0,003), ao passo que o pós-ADC valores foram significativamente mais elevados nos pacientes de PCR que no não-PCR pacientes. O aumento percentual do valor de ADC (ΔADC%) na PCR e os pacientes não-PCR foram 68% e 48%, respectivamente, (

P

0,001). As curvas ROC do valor de corte do valor ADC paciente pré-CRT foi 0,866 × 10

-3mm

2 /s. A AUC, a sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão do diagnóstico de PCR foram 0,670 (IC 95% ,563-,777), 0,600, 0,640, 60%, 60% e 60%, respectivamente. O valor de corte de ΔADC% foi de 58%. O correspondente AUC, sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e precisão do diagnóstico de PCR foram 0,856 (IC 95% 0,783-0,930), 0,800, 0,760, 76,9%, 79,2% e 78%, respectivamente.

conclusões

a tecnologia DWI-RM pode ser eficaz na predição de pCR para LARC após NCRT. Embora o valor ADC pré-CRT média eo ΔADC% são preditores moderados para a PCR, este último seria mais preciso

Citation:. Chen YG, Chen MQ, Guo YY, Li SC, Wu JX, Xu BH (2016) coeficiente de difusão aparente Prevê Patologia resposta completa do cancro retal tratada com neoadjuvante Quimioradioterapia. PLoS ONE 11 (4): e0153944. doi: 10.1371 /journal.pone.0153944

editor: Daniele Generali, instituti Ospitalieri di Cremona, Itália

Recebido: 18 de setembro de 2015; Aceito: 06 de abril de 2016; Publicação: 21 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer retal é o décimo câncer mais comum na China [1], ea maioria dos pacientes estão em um estágio avançado localmente no momento do diagnóstico inicial. quimioradioterapia neoadjuvante (NCRT), combinada com a excisão total do mesorreto (TME) tornou-se o tratamento padrão para o cancro rectal localmente avançado (LARC) [2,3].

Em comparação com quimioradioterapia pós-operatório (CRT), NCRT é considerado têm menos toxicidade aguda, melhor controle local, e taxas mais elevadas de preservação do esfíncter [4]. Além disso, pacientes que alcançaram uma resposta patológica completa (PCR) após NCRT beneficiarão de uma melhor sobrevivência a longo prazo do que os pacientes não-PCR e isso pode mudar a estratégia de tratamento [5,6]. Na verdade, apenas alguns dos pacientes (11-27% reportado) experimentou um PCR após NCRT [7]. Como prever PCR, em pacientes com câncer retal tratados com NCRT por merthods clínicos fáceis não foi determinada.

Imagem por Ressonância Magnética (MRI) tem discriminação tecidual mais suave do que o tomografia computadorizada de imagem (TC), que fornece mais informações sobre os pelvus que endorretal Ultrasound (SUE) em pacientes tratados com radioterapia [8] e foi recomendado como um exame essencial para o estadiamento clínico no cancro rectal [9]. Com a rápida evolução tecnológica de MRI, a ressonância magnética ponderada em difusão (DW-MRI), que depende da mobilidade microscópica de água, pode fornecer macromolecular e informações microestrutural antes de alterações anatômicas [10]. Estes são dadas em termos do coeficiente de difusão aparente (ADC), e DW-MRI é recomendado como um método clínico para imagiologia de cancro de biomarcadores em muitos tipos de tumores [11]. Vários estudos têm mostrado que é possível utilizar o valor do ADC para prever a resposta a NCRT em doentes com cancro rectal [12-14]. No entanto, os estudos sobre o valor ADC prevendo PCR como um ponto final após NCRT são poucos e os resultados ainda são controversos e requerem mais investigações [15].

No presente estudo, os dados clínicos dos pacientes tratados com LARC NCRT seguiu com TME em nosso hospital foram recolhidos e analisados ​​retrospectivamente. Os valores de ADC de pacientes com PCR após NCRT foram avaliados e analisados ​​com pacientes não-PCR para fornecer uma referência para prever com precisão o prognóstico.

Materiais e Métodos

A seleção dos pacientes

esta análise retrospectiva foi aprovado pela União Hospital Institutional Review Board Fujian Medical University (No. 2013KY012). Todos os pacientes completaram o consentimento informado antes do tratamento e todas as informações tinham sido tornados anónimos e de-identificados antes da sua análise.

De janeiro de 2011 a julho de 2013, um total de 265 pacientes com adenocarcinoma rectal patologicamente confirmado, DWI- toda MRI imagina, estágio clínico II a III da doença (cT3-4 e /ou linfonodo regional positivo), e tratada com NCRT seguido por TME foram rastreados. Destes, 50 pacientes atingiram PCR após NCRT. Outros 50 pacientes sem (pacientes não-PCR) de PCR foram selecionados a partir dos restantes 215 pacientes para análise estatística comparativa no estudo atual. Os pacientes não-PCR foram semelhantes aos pacientes PCR em sexo, idade, estágio de pré-tratamento T, pré-tratamento clínico N, tumor pré-tratamento espessura máxima, o diâmetro do tumor pré-tratamento eixo longo, intervalo entre CRT e cirurgia, a dose de radiação do volume do tumor bruta e quimioterapia, incluindo os concorrentes e intensivas de quimioterapia, regimes e ciclos. Os níveis de CEA pré-tratamento foi um dos fortes preditores de uma resposta a NCRT consta em nosso estudo anterior [16], e do nível pré-tratamento CEA foi a única diferença significativa entre a PCR e grupos não-PCR no estudo atual. As características clínicas estão resumidos na Tabela 1.

Tratamento

Todos os pacientes foram simulados em uma tomografia computadorizada (TC) simulador. A definição do volume alvo clínico (CTV) e o volume do tumor bruto (GTV) foi publicado anteriormente. [17] O volume de destino de planejamento (PTV) foi definida como um 1,0 centímetros adicionais para além do âmbito da CTV ea GTV.

Cinquenta e quatro pacientes receberam três campos (dois laterais com 15mV e um posterior com 6mV) radioterapia conformada com uma prescrição dose de 45Gy em 25 frações para a CTV e 5.4Gy em três frações impulsionou a GTV. Os outros 46 pacientes receberam cinco campos IMRT (6mV) com a dose de 45Gy ao CTV e 50Gy ao GTV em fracções de 25 [17].

Todos os pacientes receberam quimioterapia concomitante com um regime à base de 5-FU. Dos quais, 84 pacientes foram administradas com o regime CAPOX. Após a conclusão da NCRT, um ou dois cursos de quimioterapia neoadjuvante intensivo com um esquema de FOLFOX4 ou CAPOX foram realizados em 67 pacientes durante o intervalo de TME.

O TME foi realizada a cerca de 6-12 semanas após o conclusão da NCRT e pelo menos duas semanas após a conclusão de intensa quimioterapia neoadjuvante.

ponderada em difusão MRI

Todos os pacientes receberam ressonância magnética com um 3.0T supercondutores MRI (Magnetom Trio Tim, Siemens Medical sistemas, Alemanha), uma semana antes do início da NCRT e dentro de uma semana antes da cirurgia.

a 32-channel faseada bobina de corpo matriz foi usada como bobina receptora. Todos os exames foram realizados com os pacientes em decúbito dorsal sobre uma mesa plana, sem preparo intestinal ou tomar medicamentos antiespasmódicos. O protocolo de MRI consistiu, imagens ponderadas em T2 em T1 transversais, 3D-VIBE, bem como transversal de difusão ponderada MRI. imagens Axial DWI foram obtidos utilizando o single-shot técnica de imagem eco-planar [TR3900ms, TE40.3ms (b = 50s /mm

2), TE53.8ms (b = 400s /mm

2), TE76. 7ms (b = 800s /mm

2)]. As imagens foram reconstruídas com uma matriz de 144 x 192, uma espessura de fatia de 5 milímetros, e uma lacuna fatia de 1 mm. O tempo total de aquisição para DWI foi de aproximadamente 4-5 minutos.

O ADC mapas foram gerados a partir de imagens de RM ponderadas em difusão com b-valores de 800s /mm

2. As imagens ADC foram analisados ​​e medidos em uma estação de trabalho Leonado. Com referência à localização e morfológicas características da lesão na alta-resolução T2WI, DWI, e digitalização 3D-VIBE, o tumor foi demonstrado em uma intensidade relativamente baixa de sinal (SI) em comparação com intestino normal com imagens ADC (b = 800S /mm

2). Ao excluir as porções necróticas ou císticas no interior do tumor, a área do tumor na camada, onde ela tinha a espessura máxima foi delineada como uma região de interesse (ROI). De modo a torná-lo mais próximo do valor de ADC de todo o tumor, o valor de ADC em ambas as camadas acima e abaixo, também foi medido. Depois de CRT, o ROI da mesma localização anatômica nas imagens ADC foi contornada. Se o tumor desapareceu completamente após NCRT e nenhum sinal anormal poderia ser encontrado na imagem ADC, o intestino normal no mesmo local sobre a segunda imagem, com referência ao ROI pré-CRT, iria tornar-se uma área de medição (Figura 1)

a. Delimitação do tumor em uma imagem ADC antes NCRT. b. Nenhum tumor poderia ser encontrado na T2WI após NCRT. c. Tome o intestino normal no mesmo local como uma área de medição por causa do tumor desaparecido na imagem ADC após NCRT

O aumento percentual do valor ADC (ΔADC%) definida como;. Foram calculados. O valor do aumento percentual foi de um indicador utilizado para avaliar o impacto do CRT na mudança dos valores ADC. A precisão de indicação estatística dos valores aumento percentual foi quantitativamente avaliada pela utilização do valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), e precisão da previsão.

Patologia

Todo o espécimes de ressecção do tumor foram avaliados por dois patologistas experientes, de acordo com a 7ª edição do cancro da AJCC manual [18] Staging. Um PCR foi definida como regressão completa do tumor com apenas tecidos fibróticos restante. Caso contrário, os casos foram identificados como não-PCR.

Análise Estatística

Os dados foram analisados ​​com o software SPSS, versão 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA). As diferenças do valor de ADC entre antes e depois NCRT (pré-ADC e pós-ADC) e ΔADC% foram testadas pelo teste de Mann-Whitney. desempenho diagnóstico para prever PCR foi avaliada usando característica (ROC) análise da curva operacional receptor. Sob a hipótese de o valor de corte sugerido pelo ROC análise da curva, a sensibilidade, especificidade, acurácia, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram calculados com o teste de McNemar. Um valor P bicaudal menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Os valores pré e pós-ADC médios em todos os pacientes, nos pacientes PCR, e em não pacientes de PCR foram 0,879 ± 0,06 e 1,383 ± 0,11, 0,859 ± 0,04 and1.440 ± 0,10, 0,899 ± 0,07 e 1,325 ± 0,09 (× 10

-3mm

2 /s), respectivamente. A diferença entre os valores pré e pós-ADC em todos os pacientes, os pacientes PCR e pacientes não-PCR foram estatisticamente significativas (Tabela 2).

O valor pré-ADC foi significativamente menor no pacientes PCR do que no grupo não-PCR (

P

= 0,003, Fig 2), enquanto que o valor pós-ADC foram significativamente maiores do que na PCR em pacientes não-PCR (

p

0,001, Figura 3). O ΔADC% nos grupos PCR e não-PCR foram 68% e 48% respectivamente, com heterogeneidade significativa (

p Art 0,001)

O pré-CRT valor médio ADC no. grupo de PCR foi significativamente menor do que no grupo não-PCR (0,859 ± 0,04 × 10

-3mm

2 /s vs. 0,899 ± 0,07 × 10

-3mm

2 /s, p = 0,003).

o valor médio ADC pós-CRT no grupo de PCR foi significativamente maior do que no grupo não-PCR (1.440 ± 0,10 × 10

-3mm

2 /s vs. 1,325 ± 0,09 × 10

-3mm

2 /s, p . 0.001)

as curvas ROC também foram plotados usando a-CRT pré valor ADC e ΔADC. As curvas ROC mostrou que o valor de corte do valor ADC pré-CRT foi 0,866 × 10

-3mm

2 /s (Fig 4). Para diagnosticar um pCR a AUC foi 0,670 (IC 95% 0,563-0,777), a sensibilidade foi de 0,600, especificidade 0,640, PPV 60%, NPV 60% e acurácia de 60%. O valor de cut-off de ΔADC% foi de 58% (Figura 5). A AUC correspondente foi de 0,856 (IC 95% 0,783-0,930), sensibilidade 0,800, especificidade 0.760, PPV 76,9%, NPV de 79,2%, ea precisão do diagnóstico pCR 78%. Houve uma maior precisão quando tomamos o ΔADC% como indicador preditivo (

p Art 0,001), detalhado na Tabela 3.

As curvas ROC mostrou que o valor de corte de valor ADC pré-CRT no ponto mais próximo ao canto superior esquerdo era 0,866 × 10

-3mm

2 /s. A sensibilidade e especificidade do diagnóstico de PCR foram 0,600 e 0,640, respectivamente. E o valor AUC igualada 0.670 (95% CI ,563-,777).

O valor de corte dos valores aumento percentual ADC no ponto mais próximo ao canto superior esquerdo foi de 58%. A sensibilidade e especificidade correspondente de diagnóstico de PCR foram 0,800 e 0,760, respectivamente. E o valor AUC foi 0,856 (IC 95% 0,783-0,930).

Discussão

Dzik-Jurasz tinha primeiro relatou que a DW-MRI poderia ser utilizado como um biomarcador de imagem prever a resposta à quimioterapia ou quimioradioterapia em pacientes com câncer retal [19]. Em seu estudo, o valor pré-ADC médio antes da quimioterapia ou quimioradioterapia foi inferior ao valor médio de pós-ADC. O presente estudo mostrou que um aumento do valor ADC após NCRT em todos os pacientes, os pacientes PCR, e não pCR pacientes ea diferença entre o tratamento pré e pós foram estatisticamente significativas.

Em estudos anteriores, a valor ADC pré-CRT inferior usado como um preditor para a pCR não é conclusivo. Kim [20] e Genovesi [21] relataram que o valor pré-ADC no grupo pCR não diferiram significativamente em comparação com o grupo não-PCR. No entanto, Jung [22] mostrou que o pré-CRT ADC dos respondedores histopatológicos foi significativamente menor do que a dos não respostas histopatológicos (

P

= 0,034). Sun et ai. [23] mostrou que o baixo valor pré-ADC no carcinoma retal correlacionada com uma boa resposta ao CRT (

p

= 0,013). Em nosso estudo, o valor ADC pré-CRT na PCR foi significativamente menor do que os não-PCR (0,859 ± 0,04 vs. 0,899 ± 0,07,

p =

0,003). O valor ADC pré-CRT pode ser um preditor potencial para a resposta de PCR para o NCRT.

Houve uma diferença significativa entre o grupo de PCR e o grupo de não-PCR no período pós-CRT ADC em nosso estudo. Mas o DWI actualmente utilizado na clínica limitada a resolução de imagem, o que pode causar a dificuldade de desenhar um ROI com precisão para um tumor regrediu pequena, especialmente no grupo de PCR. Pode haver uma limitação para a obtenção de um desempenho diagnóstico excepcional para prever pCR pela análise de sozinho pós-CRT ADC [15]. Embora os resultados do presente estudo indicam que o valor de ADC pós-CRT foi significativamente mais elevado, que não poderia ser utilizado como um indicador potencial para PCR, semelhante ao que Intven et ai. relatados [24].

A medição do valor ADC pode ser afetado pela qualidade de imagem, a resolução espacial de imagens DWI, e até mesmo uma pequena diferença do tamanho e posição do ROI (Fig 6), e o valor relativo pode ser melhor para a avaliação do que o valor absoluto. Genovesi et al [21]. também informou que o ΔADC% parece ser um método confiável para diferenciar CR de pacientes não-CR após CRT em pacientes com LARC. No estudo actual, a ΔADC% no grupo de PCR foi significativamente maior do que no grupo de não-PCR (0,68 vs 0,48,

P

0,001), demonstrando a ΔADC% pode ser um preditor para pCR.

o valor de ADC médio da ROI vermelho e o retorno do investimento verde foram 0,801 × 10

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2 /s e 0,911 × 10

-3mm

2 /s , respectivamente. A diferença de valor absoluto foi de apenas 0,11 × 10

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2 /s, mas a diferença de valor relativo alcançado 13,7%.

Além do pré-ADC valor absoluto, o valor pós-ADC, ea ΔADC%, vários estudos tinham relatado o valor de corte e precisão da previsão pelas curvas ROC. Kim et al. [20] relataram que os valores ADC pós-CRT no grupo de PCR foram significativamente mais elevados do que aqueles no grupo de não-PCR, obtendo-se uma sensibilidade de 100% e especificidade de 84,6% para a previsão de PCR. Enquanto o ADC pré-CRT não diferiram significativamente entre a PCR e os pacientes não-PCR. Lambrecht et ai. [25] confirmou que o pré-CRT valor de ADC e o ΔADC% foi significativamente diferente em pacientes com uma PCR em comparação com pacientes com um não-PCR. Mas o valor ADC pós-CRT não poderia discriminar de forma confiável PCR a partir de pacientes não-PCR. Em uma meta-análise recente, Xie et al. [26] relatou que o aumento percentual do valor ADC teve o melhor desempenho diagnóstico para prever uma PCR em comparação com o pré-ADC e pós-ADC.

contraste com os estudos anteriores, o estudo atual tem 50 pacientes PCR. Nós construímos as curvas ROC para predição PCR em conformidade com o valor ADC pré-CRT e ΔADC%; os valores de corte foram 0.866 × 10

-3mm

2 /s e 58%, respectivamente. A curva mostra que a AUC, a sensibilidade, a especificidade e a precisão de previsão do valor de ADC pré-TCR foram 0,670, 0,600, 0,640, e 60%, respectivamente. Para o ΔADC%, eles foram 0,856, 0,800, 0,760, e 78%, respectivamente. é analiticamente demonstrado que um CRT pré-ADC valor que é inferior a 0,866 × 10

-3mm

2 /s e /ou ΔADC% que é superior a 58% parece ser um indicador significativo da ocorrência de PCR. Comparamos ainda mais a eficácia prever e descobriu que ΔADC% é um indicador de previsão mais confiável do que o CRT pré-valor ADC (

p Art 0,001).

A ressonância magnética (MRI), emissão de positrões tomografia computadorizada por tomografia (PET-CT), os níveis séricos de antígeno carcinoembryogenic (CEA), biomarcadores moleculares examinados por imuno-histoquímica, e perfil de expressão gênica são as metodologias de diagnóstico mais úteis e eficazes para controlar o cancro rectal localmente avançado. MRI ponderada em difusão pode ser o melhor em detectar as mudanças dinâmicas de câncer retal e para estimar a resposta em um estágio inicial. Gene perfil de expressão e polimorfismos de nucleotídeo único são considerados promissores para desvendar a genética complexas subjacentes à resposta à TRC. Devido às vantagens e desvantagens de cada uma, as múltiplas tecnologias são esperados para ser combinado, no futuro, com mais precisão e mais poderosa para avaliar a resposta NCRT [27,28].

O presente estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, o número de pacientes na coorte de estudo é pequeno e o projeto é uma análise retrospectiva. Em segundo lugar, este estudo combinado doentes de controlo com condições semelhantes para a análise, que pode reduzir a eficiência experimental. Em terceiro lugar, foi observado e avaliado apenas dois valores antes e depois NCRT e não monitorizada todos os componentes clínicos: Por conseguinte, há uma certa parcialidade para o estudo. No futuro, vamos utilizar um modelo com uma amostra grande aleatória e observações dinâmicas para compensar essas deficiências no estudo.

Conclusão

DWI-MRI tecnologia pode ser a eficácia de prever PCR para LARC após NCRT. Embora o valor médio ADC pré-CRT eo ΔADC% são preditores moderados para a PCR, este último será mais preciso.

Informações de Apoio

Tabela S1. Os dados primários de ADC para PlosOne

doi: 10.1371. /journal.pone.0153944.s001

(XLS)