Abstract

Antecedentes e Objectivos

N

-Acetyltransferase (NAT) 2 é uma enzima importante envolvida no metabolismo de diferentes xenobióticos, incluindo potenciais agentes cancerígenos, cujos fenótipos foram relatados para ser relacionada com a susceptibilidade individual para o cancro colo-rectal (CRC). No entanto, os resultados permanecem conflitantes. Para avaliar a relação entre a

NAT2

fenótipos e risco CRC, realizamos esta meta-análise.

Métodos

A pesquisa bibliográfica abrangente foi realizado para identificar todos caso-controle ou estudos de coorte de perfil de acetilação NAT2 da susceptibilidade de CRC, pesquisando de PubMed e EMBASE, até 20 de maio de 2011. odds ratio bruto (RUP) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a associação.

resultados

Um total de mais de 40.000 indivíduos de 40 literaturas publicados foram identificados através de pesquisa os bancos de dados. Não significativamente elevado risco CRC em indivíduos com NAT2 acetylators lento em comparação com acetylators rápido foi encontrado quando todos os estudos combinados (OR = 0,95 IC 95%: 0,87-1,04, eu

2 = 52,6%). Enquanto três estudos contribuiu para a fonte de heterogeneidade foram removidos, havia ainda observado resultado nulo (OR IC = 0,96, 95%: 0,90-1,03, P = 0,17 para a heterogeneidade, eu

2 = 17,8%). Além disso, não conseguimos detectar quaisquer associações nas análises estratificadas por raça, sexo, fonte de controles, tabagismo, métodos de genotipagem ou localização do tumor. No viés de publicação foi observado neste estudo.

Conclusões

Esta meta-análise sugere que o

NAT2

fenótipos não pode ser associado com o desenvolvimento do cancro colorectal.

Citation: Zhang Lq, Zhou Jo, Wang J, Liang Gd, Li Jy, Zhu Yd, et al. (2012) Ausência de associação entre

N

-Acetyltransferase 2 acetilação Estado e Colorectal Cancer Susceptibilidade: Com base em evidências de 40 estudos. PLoS ONE 7 (3): e32425. doi: 10.1371 /journal.pone.0032425

editor: Ludmila Prokunina-Olsson, do National Cancer Institute, National Institutes of Health, dos Estados Unidos da América

Recebido: 13 Agosto, 2011; Aceito: 26 de janeiro de 2012; Publicação: 05 de março de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é o terceiro mais comum. câncer entre homens e mulheres em os EUA, e está em terceiro lugar como causa de morte por câncer [1]. A etiologia da CRC é complexa e multifatorial. síndromes hereditárias, como polipose adenomatosa familiar (FAP) e câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), representam menos de 10% de todos os casos [2]. A maioria dos CRC é esporádica e pensado para ser causado por múltiplos fatores, que incluem hábitos alimentares e estilo de vida e /ou predisposição genética leve [3]. Como muitos trabalhos experimentais e estudos epidemiológicos genéticos realizados, muitos fatores de risco associados à carcinogênese colorretal estão sob a luz do ponto. Há evidências consideráveis ​​em apoio de uma associação entre o fumo do tabaco e cancro colorectal [4]. Outro factor de risco bem estabelecidos para CRC é carne vermelha e, particularmente, carne processada [5]. Um dos mecanismos hipótese para explicar um aumento do risco de CRC com a ingestão de carne e de fumar é através da exposição a aminas aromáticas e heterocíclicas (cancerígenas, tais como benzidina) [6]. A activação metabólica de ambas as aminas aromáticas e heterocíclicas é catalisada por

N

-acetyltransferases (NAT) 1 e /ou 2, que são codificadas por genes (

NAT1 e

NAT2

) que são altamente polimórficas. As aminas cancerígenas pode ser metabolizado mais ou menos eficiente em indivíduos dependendo de suas

NAT

genótipos. O

NAT2

gene, que está localizado no cromossoma 8p21.3-23.1, e codifica a enzima de fase II de metabolização de xenobióticos que desempenha um papel essencial no metabolismo de aminas aromáticas heterocíclicas, e hidrazinas através

N

acetilação e O-acetilação [7]. Demonstrou-se que os alelos variantes em

NAT2

resultar na depuração lenta de aminas carcinogénicas [8] Assim, um papel para

NAT2

acetilação polimorfismo em risco individual de vários cancros em que a exposição cancerígenos desempenham um papel etiológico é biologicamente plausível e tem sido objecto de numerosos estudos. A elevada frequência do

NAT2

polimorfismos de acetilação em populações humanas em conjunto com a exposição ubíquo a aminas aromáticas heterocíclicas e sugerem que

NAT2

genótipos de acetilação são importantes modificador de suscetibilidade ao câncer humano. Até agora, mais de sessenta

NAT2

variantes genéticas foram identificadas no ser humano, em que

NAT2 * 4

é o alelo mais comum associado com acetilação rápida e historicamente tem sido designada “tipo selvagem”. O

NAT2

alelos são regularmente actualizados e listados em: https://www.louisville.edu/medschool/pharmacology/NAT.html por um comitê internacional nomenclatura gene. Informações detalhadas sobre

NAT2

alelos também é fornecido em um arquivo suplementar. Até à data, um número de estudos epidemiológicos têm investigado o papel potencial de

NAT2

polimorfismos no desenvolvimento do cancro colo-rectal. No entanto, os resultados foram inconsistentes, e não conclusiva, provavelmente devido ao pequeno efeito possível de perfil de acetilação diferencial no risco de CRC ou o tamanho relativamente pequeno da amostra em estudos individuais. Por isso foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da relação entre o

NAT2

fenótipos e risco de câncer colorretal.

Resultados

Estudos elegíveis

Um total de 186 artigos potencialmente relevantes foram recuperados através de bases de dados electrónicas pesquisa que preencheram os critérios. Depois de uma cuidadosa avaliação dos títulos e resumos, 139 artigos foram excluídos por não sobre

NAT

genes ou pólipos colorretais ou comentários. O restante 47 estudos relevantes foram obtidos para mais texto completo avaliando. Sete literaturas também foram encontrados por revista manual das listas de referência. Após a extração de informações e discussão, 14 estudos foram ainda excluídos (7 duplicações, 4 sem dados suficientes, 2 em HNPCC e 1 avaliação de papel), resultando em 40 estudos elegíveis, com 13,896 casos CRC e 18,839 controles relatar a associação entre o

NAT2

fenótipos de acetilação e risco de CRC para esta meta-análise [9] – [48]. O processo de selecção é estudo delineado na Figura 1. Tabela S1 lista as principais características dos estudos elegíveis. Entre eles, 19 estudos foram conduzidos em caucasianos, 10 de asiáticos e 11 em populações mistas. Apenas um estudo de Butler

et al.

Investigado população Africano [22]. Quatro dos 40 estudos foram, mas uma proporção muito maior foi baseada na população (90%) de base hospitalar, representando, assim, a população em geral. Metade dos estudos foram pareados pelo menos um dos seguintes fatores de confusão: idade, sexo, etnia, tabagismo ou consumo de carne. O polimorfismo clássico em cadeia da polimerase reacção de fragmento de restrição (PCR-RFLP) ensaio foi utilizado em vinte estudos.

síntese quantitativa

As RUP bruto foram realizadas para lenta contra genótipos de acetilação rápida . Indivíduos com o

NAT2

retardar fenótipos não foram estatisticamente significativas associadas com um risco aumentado para câncer colorretal em comparação com aqueles que transportam fenótipos rápidos. O resumo OR foi de 0,95 (IC 95%: 0,87-1,04, P = 0.00 para heterogeneidade, eu

2 = 52,6%). Houve heterogeneidade significativa entre estes estudos. Aqui, nós exploramos a fonte de heterogeneidade. Quando os três estudos removido [23], [25], [36], a heterogeneidade caiu drasticamente, mas a estimativa sumário não foi substancialmente alterada (OR = 0,96, 95% CI: 0,90-1,01, P = 0,17 para heterogeneidade, I

2 = 17,8%). A Figura 2 mostra o gráfico da floresta de comparação global entre fenótipos de acetilação lenta e rápida.

Na análise de subgrupo por etnia, nenhum aumento no risco foi encontrado tanto para caucasianos (OR = 0,94, IC 95% = 0,87 -1,02) ou asiáticos (OR = 0,95, IC 95% = 0,80-1,03). Assim, a dose populações mistas (OR = 0,97, IC 95% = 0,89-1,07). Além disso, o risco crescente associada significativa não foi detectada em diferentes fonte de controles (para controle de população com base: OR = 0,98, 95% CI = 0,89-1,07; para controles hospitalares com base: OR = 0,79, IC 95% = 0,53-1,16) . Quando estratificado por métodos de genotipagem, sexo, tabagismo e local do tumor, da mesma forma, algumas associações significativas foi encontrada para todas estas análises de subgrupos. Os principais resultados desta meta-análise e os testes de heterogeneidade são apresentados na Tabela 1.

Análise de sensibilidade

Na análise de sensibilidade, o estudo individual foi sequencialmente removidos de cada vez, e os resultados sugeriu que nenhum estudo indivíduo afetado, obviamente, o resumo ou, o que indica que nossos resultados foram estatisticamente robusta. No entanto, a sensibilidade também análises indicaram que três estudos separados por Mahid

et al.

, Yoshida

et al.

E Tiemersma

et al.

Foram a principal origem da heterogeneidade . Depois de excluí-los, teste de heterogeneidade foi inferior estatisticamente significativa.

O viés de publicação

Conforme mostrado na Figura 3, a forma do gráfico de funil parecia simétrico, sugerindo a ausência de viés de publicação. Em seguida, foi adotado o teste de Egger para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. O resultado ainda não sugerem qualquer evidência de viés de publicação (P = 0,89).

No viés de publicação significativa foi encontrada. Cada ponto representa um estudo individual para a associação indicada.

Discussão

Esta meta-análise com base em 40 estudos envolvendo mais de 40.000 pacientes indica que a falta de provas suficientes apoiando a noção de

NAT2

fenótipos correlacionando-se com o risco de câncer colorretal. Além disso, análises estratificadas de acordo com a etnia, fonte de controles, métodos de fenotipagem /genotipagem, sexo, tabagismo e local do tumor também indicam que

NAT2

o perfil de acetilação não está associada a predisposição CRC com base nos dados disponíveis no momento. Como sabemos, esta é a maior meta-análise da avaliação abrangente para a relação entre o

NAT2

fenótipos e risco CRC. A meta-análise anterior não suportam a hipótese de que

NAT2

por si só é um fator de risco importante para o câncer colorretal e sugere que

NAT2

estado de acetilação rápida não tem qualquer efeito específico sobre o risco de desenvolver câncer colorretal [49]. Embora existam alguns limites que contenham na meta-análise (tais como erros de classificação no grupo caso.), A conclusão é coerente com a nossa.

Estudos de meta-análise mostraram que

NAT2

polimorfismos genéticos estão associados com algumas doenças malignas. Relatórios por Simon Sanderson

et al.

Apoiou a evidência de que uma contribuição de

NAT2

lenta estado de acetilação sozinho para carcinogênese bexiga e prestou apoio a um

NAT2

para fumadores interação [ ,,,0],50]. No entanto, os resultados de outras meta-análises sobre mama, pulmão e estômago carcinogênese sugeriu que não existe uma associação geral entre o

NAT2

lenta ou rápida acetilação fenótipo [51] – [53]. O papel da

NAT2

polimorfismos genéticos no desenvolvimento de CRC pode ser modificado por fatores de confusão. carne processada e tabagismo interagir com

N

-acetyltransferases eficiência no risco de cancro colorectal ter recebido uma grande atenção em alguns estudos. Além disso, uma associação reforçada entre tabagismo e risco de câncer colorretal em indivíduos com o

NAT2

genótipo rápida foi detectado e apoiado um papel para

NAT2 Comprar e fumo de tabaco aminas heterocíclicas na etiologia do cancro colo-rectal [ ,,,0],19]. Enquanto isso, a desintoxicação dos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos podem envolver muitos outros genes que podem influenciar a ação de

NAT2

examinado. Outros genes, incluindo outras

CYP

s,

GST

s,

NAT1

, e o gene do receptor de hidrocarboneto aromático, o qual regula positivamente a expressão induzível de hidroxilase hidrocarboneto aromático, podem ainda mais definir a susceptibilidade genética para a exposição de aminas cancerígenas [32]. Mesmo se aminas heterocíclicas são um fator causal para CRC, outras enzimas estão envolvidas na ativação e desintoxicação de tais compostos, representando, assim, apenas para NAT2 fornece apenas um quadro parcial de toda a via

.

Uma vez que múltiplos mecanismos de redução na actividade NAT2 estão associados com várias combinações de variantes que compõem

NAT2

alelos, a capacidade de distinguir entre os vários fenótipos de acetilação é complexo e em função da sensibilidade e especificidade do método de genotipagem. Além disso, os fenótipos são influenciados por um número de factores incluindo a dieta, a doença, e a terapia de droga. Dependendo da droga sonda e método analítico utilizado, fenótipos de acetilação muitas vezes apresentam sobreposição devido a inúmeros fatores genéticos e /ou ambientais, incluindo o grande número e diversidade de

NAT2

genótipos presentes em populações humanas (revisto em [54] ). Assim, o erro de classificação nondifferential provavelmente enviesar os resultados para o nulo.

Algumas limitações deste meta-análise deve ser mencionado. Em primeiro lugar, as diferenças étnicas em

NAT2

freqüências alélicas são bastante surpreendente e deve ser cauteloso ao interpretar os resultados. por exemplo. a prevalência de NAT2 acetylators lentos em brancos europeus é de cerca de 56% e cerca de 11% entre os asiáticos [55]. A diferença pode levar a um viés na escolha de grupos de controle e mascarando o efeito de NAT2 acetilação em estudos epidemiológicos moleculares. Em segundo lugar, existe uma heterogeneidade significativa entre os estudos. Nós exploramos a fonte de heterogeneidade e encontrou três estudos poderia explicar a origem da heterogeneidade observada. A causa da heterogeneidade pode ser parcialmente explicada pela diversidade étnica (dois estudos selecionar grupos de controle étnicas mistas [25], [36]). No entanto, o resultado sistêmica não foi afetada após a exclusão. Em terceiro lugar, o tamanho da amostra é ainda relativamente pequeno para algumas análises estratificadas, pode falhar na detecção de pequeno efeito de

NAT2

fenótipos sobre o risco de câncer colorretal na estratificação específica. Embora nenhuma correlação entre a

NAT2

fenótipos e risco CRC foi encontrado reunindo os dados a partir de 6 estudos que estratificados tabagismo, uma medição precisa da exposição a agentes cancerígenos pode ser útil para compreender os mecanismos biológicos quando os genes envolvidos em vias metabólicas são avaliada. Por último, os resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se estavam disponíveis todos os dados brutos individuais, o que permitiria uma estimativa de ajuste

.

Apesar destas limitações, esta meta-análise tinha vários pontos fortes. Primeiro, é o maior número de casos e controles foram reunidas até à data, que aumentou substancialmente o poder estatístico da análise. Em segundo lugar, não há vieses de publicação foram detectadas, indicando que resultados de resumo pode ser imparcial. Em terceiro lugar, na análise de sensibilidade, nenhum estudo indivíduo afetado o pool ou o que indica que nossos resultados foram estatisticamente robusta e confiável.

Em conclusão, a meta-análise não conseguiu detectar uma associação significativa entre

NAT2

fenótipos e predisposição para o cancro colorectal. No entanto, CRC é uma multifatorial e multiprocessamento doença que resultou de interacções complexas entre gene-gene e gene-ambiente. Portanto, ainda mais grande e bem concebido estudos epidemiológicos com considerando potenciais interações e medição mais precisa da exposição a agentes cancerígenos são necessários.

Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Nós procurado para papéis relevantes publicados antes de 20 de maio de 2011, utilizando as bases de dados PubMed e EMBASE electrónicos com os seguintes termos e suas combinações: ‘

NAT2

‘ ou ‘

N

-acetyltransferase 2′, ‘ câncer de cólon “,” câncer retal “,” cancro colo-rectal “e” polimorfismo “ou” variante “. Não há restrição de linguagem foi imposta. Referências dos artigos recuperados foram também revistos para estudos adicionais. Foram incluídos todos os estudos de caso-controle e coorte que relataram a associação entre o

NAT2

polimorfismos e risco de câncer colorretal, com dados suficientes para estimar odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC). Abstracts, não foram considerados dados não publicados. Investigações em indivíduos com risco de câncer de família ou disposição câncer-propensos foram excluídos. Além disso, quando a mesma população do estudo foi incluído por mais de um artigo, foi selecionado o estudo que incluiu o maior número de indivíduos

Os dados de extração

Foram extraídos os seguintes dados de cada estudo.: primeiro autor sobrenome, ano de publicação, país de origem, etnia, fenotipagem /genotipagem informações, fonte de grupos de controlo (base populacional, controles mistos ou em hospitais) critérios, correspondência e número de diferentes genótipos em todas as disciplinas. A etnia dos estudos foi categorizado como asiáticos, caucasianos, africanos ou misto. Definimos transportadoras com, pelo menos, um dos alelos de alta actividade como acetiladores rápidas, de acordo com a definição na maioria dos estudos, enquanto que os indivíduos com dois alelos de baixa-actividade foram considerados como acetiladores lentos. Todos os dados foram extraídos separadamente por dois autores (Zhang LQ e Wang J), e o desacordo foi resolvido por discutir.

A análise estatística

A meta-análise foi realizada para estimar o risco de câncer colorretal associado a

NAT2

retardar /polimorfismos de acetilação rápida. OR bruto com IC de 95% foram calculados usando os dados em bruto, de acordo com o método de Woolf B. [56]. Além da comparação entre os indivíduos em geral, nós também realizadas análises estratificadas por etnia, método de genotipagem, fonte de controles, sexo, localização do tumor e tabagismo. Nós investigamos a heterogeneidade entre os estudos usando Q-teste de Cochran e estimar I

2, respectivamente. E a heterogeneidade foi considerada significativa, se P 0,10 para Q-teste [57]. Um valor de p 0,10 para o Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, e um modelo de efeito fixo (o método de Mantel-Haenszel) [58] foi usado, caso contrário, um modelo de efeito aleatório (o DerSimonian e método Laird) [59] foi usado. Uma análise de sensibilidade-forma foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. parcelas funil e teste de Egger foram utilizados para examinar a influência do viés de publicação (análise de regressão linear) [60]. Todas as análises foram realizadas utilizando o software Stata (versão 11.0; Stata Corp LP, College Station, TX). Todos os valores de p foram em frente e verso.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Principais características dos estudos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0032425.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Queremos obrigado Pro. Melissa L. Bondy, (Departamento de Epidemiologia da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center) para a prestação de aconselhamento reparadas em nosso estudo.