Sumário
Lung desenvolvimento de carcinoma é acompanhada por alterações de campo que podem ter significado diagnóstico. Nós mostramos anteriormente a importância de aneusomy cromossômica na progressão do câncer de pulmão. Aqui, nós testamos se os ganhos genômicos em seis loci específico,
TP63
em 3q28,
EGFR
em 7p12,
MYC
em 8q24, 5p15.2, e as regiões centroméricas de cromossomos 3 (
CEP3
) e 6 (
CEP6
), pode fornecer mais valor na predição de câncer de pulmão. biópsias brônquicas foram obtidos por broncoscopia LIFE a partir de 70 indivíduos (27 com câncer de pulmão prevalentes e 43 indivíduos sem cancro do pulmão). Vinte e seis biópsias foram lidos como displasia moderada, 21 displasia tão grave e 23 como carcinoma
em
situ (CIS). parafina quatro micron foram submetidos a um ensaio de 4-alvo FISH (LAVysion, Abbott Molecular) e sondado para
TP63 Comprar e sequências CEP 3. contagens exatas foram obtidos em 30-50 núcleos por espécime para cada sonda. Aumento do número de cópias do gene em 4 das 6 sondas foi associado com aumento do risco de ser diagnosticado com câncer de pulmão, tanto em análises não ajustadas (odds ratio = 11, p 0,05) e ajustado para grau histológico (odds ratio = 17, P 0,05) . Os mais informativos 4 sondas foram
TP63
,
MYC
, CEP3 e CEP6. A combinação destas sondas 4 apresentou uma sensibilidade de 82% para o cancro de pulmão e uma especificidade de 58%. Estes resultados indicam que alterações citogenéticas específicas presentes em lesões pulmonares pré-invasivas estão intimamente associados com o diagnóstico de câncer de pulmão e pode, portanto, têm valor na avaliação do risco de câncer de pulmão
Citation:. Massion PP, Zou Y, Uner H, Kiatsimkul P, Wolf HJ, Baron AE, et al. (2009) Recurrent Genomic ganhos de pré-invasiva As lesões como biomarcador de risco para o câncer pulmonar. PLoS ONE 4 (6): e5611. doi: 10.1371 /journal.pone.0005611
editor: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 21 de fevereiro de 2009; Aceito: 17 de abril de 2009; Publicação: 09 de junho de 2009
Direitos de autor: © 2009 Massion et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo NCI concede R01 CA102353, U01-CA85070, CA46934, Lung esporos CA90949, CA55769 e CA58187, e do Fundo de Ciência Hospital Landspitali-Universidade da Islândia. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O diagnóstico precoce do cancro do pulmão é pensado para levar a melhor sobrevida. No entanto, menos de 25% dos pacientes são diagnosticados em estágio clínico 1 onde a sobrevivência esperada é de cerca de 70% em 5 anos. Esta taxa de sobrevivência é muito maior do que a sobrevivência global na doença avançada, estimado em 15% em 5 anos. Abordagens para o diagnóstico precoce do cancro do pulmão continuam a ser um grande desafio. O início do processo da doença é extremamente lenta (meses a anos) e nenhum meio de avaliar a taxa de progressão do processo da doença estão disponíveis.
Uma variedade de técnicas de rastreio de cancro do pulmão têm sido estudados para determinar a sua utilidade na fase inicial da doença. Estes incluem a radiografia de tórax, citologia do escarro e biomarcadores moleculares em vários espécimes biológicos. Nenhuma dessas estratégias de detecção precoce foi encontrado para causar uma redução na mortalidade relacionada ao câncer. Baixas doses de espiral tomografia computadorizada (TC) pode fornecer uma imagem precisa da extensão anatômica do carcinoma pulmonar precoce [1]. No entanto, embora atraente como uma estratégia de detecção precoce, [2], [3], [4], [5], [6], os resultados de estudos aleatórios, controlados não são conhecidos. Além disso, a maioria das lesões pré-invasivas nas vias aéreas centrais vai permanecer sem ser detectada por tomografia computadorizada de tórax.
estratégias de detecção molecular de amostras das vias aéreas estão desafiando por causa do relativamente difícil acesso, escassez de tecidos e falta de alterações moleculares preditivos de câncer. Enquanto a biologia molecular do cancro do pulmão tem sido extensivamente estudada, não existem correlações moleculares de diagnóstico fiáveis, [7]. desenvolvimento de câncer de pulmão é caracterizada pelo acúmulo sequencial de aberrações epigenética e genéticos nas células somáticas [8]. Estas aberrações incluem mutações de ponto único nucleótido, alterações no número de cópias do cromossoma [9], [10], e amplificações ou supressões genómicos específicos que estão implicados na patogénese de desenvolvimento de tumores do pulmão e na progressão através da activação de oncogenes e inactivação de genes supressores de tumores [11], [12], [13], [14], [15], [16].
uma vez que nem todas as lesões pré-invasivas desenvolvem em tumores invasivos, é fundamental para identificar os determinantes moleculares de condução a um fenótipo invasivo [16]. Hibridação in situ fluorescente está a emergir como um instrumento potencialmente útil clínica para a avaliação de diagnóstico, prognóstico, e resposta à terapia no cancro do pulmão [17], [18], [19], [20], [21], [22] . aneuploidia cromossômica foi encontrado intimamente associada com o diagnóstico de câncer de pulmão. Recentemente testamos ganho no número de cópias de dois dos quatro alvos de ADN seleccionados, tomada como um reflexo da instabilidade genômica e um marcador para o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão [10], [23]. No presente estudo, a hipótese de que um conjunto selecionado de alterações citogenéticas em lesões pré-invasivas podem ser um melhor preditor de câncer de pulmão. Portanto, verificou-se se os resultados da análise citogenética foram associados com a progressão da doença nos indivíduos eleitos. Foram selecionados seis alvos de ADN comumente amplificado em câncer de pulmão [12], [14], [15], [24], [25] incluindo duas sondas centroméricas (CEP3 e CEP6) e quatro sondas para áreas de amplificação genómica freqüente, ou seja 3q28 (
TP63
) [11], [13], 5p15.2 (D523 e marcadores D5S721) [26], 8q24 (
MYC
) [27], e 7p12 (
EGFR
) [28]. Com essas sondas FISH validados, foi realizada uma avaliação quantitativa da representação nuclear do lócus genômicos número de lesões pré-invasivas e sua associação copiar com um diagnóstico de carcinoma pulmonar invasiva.
Materiais e Métodos
População de pacientes características
a população incluiu 70 indivíduos recrutados na Universidade do Colorado Cancer Center (UCCC), a Agência British Columbia Cancer (BCCA) e da Universidade da Islândia Hospitais (UIH). Esta população representa um subgrupo de pacientes previamente investigado [23] e inclui todos os assuntos de que o estudo com displasia moderada diagnosticada (4 com câncer de pulmão, 22 controles), displasia grave (6 com câncer de pulmão, 15 controles) ou carcinoma
em situ
(17 com câncer de pulmão, 6 controlos), para quem seções brônquios estavam disponíveis.
Os indivíduos estudados foram todos considerados de alto risco para o cancro do pulmão baseado em uma história de pelo menos 30 pacote -years de fumar e evidência de obstrução do fluxo de ar espirométricas documentado por um FEV1 /FVC ração de menos de 75% e um FEV1 de menos do que 70% do previsto. Ex-fumantes foram definidos como tendo sair pelo menos um ano antes do momento da inscrição. Pack-ano foram definidas como o número médio de maços fumados por dia, multiplicado pelo número de anos fumadas. broncofibroscopia foi realizada com ambos autofluorescência e exame luz branca das vias aéreas usando uma VIDA Xillix II ou sistema OncoLIFE nos locais UCCC e BCCA; exame luz branca sozinho foi realizada no UIH. Os casos BCCA tinha sido diagnosticada em um estudo prospectivo de câncer precoce de pulmão usando autofluorescência e broncoscopia luz branca ou os indivíduos foram incluídos como parte de dois estudos de quimioprevenção patrocinado National Cancer Institute. Estes incluíram 27 pacientes com diagnóstico clínico de carcinoma invasivo (casos prevalentes) e 43 indivíduos que permaneceram livres de tumor invasivo para pelo menos um ano de acompanhamento (controles). dados questionário detalhado derivados de entrevista pessoal estavam disponíveis em todos os sujeitos do estudo, incluindo características demográficas e história de tabagismo. O estudo foi aprovado pelos locais Institutional Review Boards da Universidade Vanderbilt, da Universidade do Colorado em Ciências da Saúde Center, da Universidade BCCA- of British Columbia Conselho de Ética em Pesquisa Clínica, o Comitê Nacional de Bioética da Islândia e da Comissão de Processamento de Dados da Islândia.
Histologia e Seleção de Áreas de Interesse em
Todas as biópsias obtidas na broncoscopia foram pontuados de acordo com a classificação da OMS mais recente [29]. Biópsias com diagnósticos que vão de displasia moderada a carcinoma
in situ
foram selecionados para análise peixe. áreas de diagnóstico dentro de biópsias individuais foram revistos e fotografada por um patologista (WAF), que marcou as áreas de interesse para ser especificamente examinado por FISH.
FISH para CEP3, TP63 (3q28), D523, D5S721 (5p15. 2), CEP6, EGFR (7p12) e MYC (8q24)
secções de parafina de quatro micron foram inicialmente submetidos a um ensaio de FISH 4-alvo (LAVysion, Abbott Molecular, Des Moines, IL), incluindo sequências abrangendo o D523 marcadores de DNA e D5S721 em 5p15.2, centrômero 6, o
gene EGFR
em 7p12 e
MYC
gene em 8q24, de acordo com o protocolo descrito em outro lugar [23]. Todas as seções analisados por FISH foram sequencial ao respectivo amp H secção E. núcleos individuais foram avaliadas quanto ao número de sinal fluorescente que corresponde a um número de cópias do gene de interesse. contagens exatas individuais são referidos como sinais separados por, pelo menos, o tamanho de um sinal fluorescente. Após a análise destas 4 regiões genómicas, as mesmas secções foram despojados de seus sinais de fluorescência em solução de formamida a 70% a 72 ° C durante 10 minutos e, em seguida, re-sondada com um ensaio FISH 2-alvo incluindo
TP63
em 3q28 (BAC clones RP11-53D15 e RP11-373I6, digoxigenina marcado, detectada por FITC) e espectro de laranja CEP-3 sequências (Abbott Molecular, Des Moines, IL). detecção imunoquímica procedimentos foram como descrito anteriormente [30].
lâminas hibridadas foram examinadas em microscópio de fluorescência equipado com filtros de interferência adequados e acopladas com uma estação de trabalho genética Cytovision (Imagiologia Aplicada). Sobre as áreas de interesse marcada pelo patologista, as contagens exatas foram obtidos para 30-50 núcleos por espécime para cada sonda e imagens representativas capturado digitalmente. Considerando-se que as seções brônquica tinha truncado núcleos, para cada DNA alvo da amostra foi definida como anormal quando o número de cópias médio por celular foi maior do que dois.
A análise estatística.
Estamos focados em primeiro lugar as distribuições dos fatores demográficos, como idade, sexo, tabagismo (atual ou ex-fumante) e graus histológicos. Em seguida, examinámos as diferenças no número de cópias médio de cada marcador de peixes com base na histologia. Testes de comparações múltiplas utilizando a técnica de bootstrap foram realizados para significância. Em terceiro lugar, as associações entre marcadores de peixe e status de câncer foram avaliados individualmente e em modelos de multiplicidade após o controle de parâmetros clínicos e biológicos, tais como tabagismo e grau histológico, utilizando regressão logística múltipla. Associações foram relatados como odds ratio com intervalo de confiança de 95% (IC). Um número significativo de ≤ 2 cópias por núcleo foi considerada como o valor de referência de FISH. Finalmente, utilizamos a análise ROC (estatística-C) para investigar as contribuições de grupos marcadores em modelos combinados para diferenciar casos e controles. Todas as análises foram realizadas no software de análise estatística (Versão 9.1, SAS Institute Inc, Cary NC). As comparações das áreas sob as curvas ROC entre os modelos foram examinadas usando o “ROC Macro” ferramenta SAS [31], [32].
Resultados
informação clínica do paciente e características patológicas das lesões estão resumidos na tabela 1. não houve diferença estatística para idade, sexo, centro de estudos e tabagismo atual entre casos e controles. No entanto, a intensidade média de fumar foi maior entre os casos (ano pacote (PKY) média = 80,1, DP = 46,1) em comparação com os controles (média PKY = 56,6, DP = 24,3). Da mesma forma, a distribuição de lesões pré-invasivas foi desviada para graus mais elevados em pacientes com câncer.
O número de cópias média por célula de biomarcadores candidatos genómicas seleccionadas é relatado por caso e controle de status para diferentes tipos de lesões pré-invasivas na Tabela 2, mostrando uma tendência de aumento do número de cópias entre as amostras como os avanços grau histologia. Enquanto a associação com o grau histológico foi significativa para
TP63
,
MYC
, CEP6 e CEP3 (p 0,01), não foi de
EGFR Comprar e 5p15.2 . Quando essas relações foram analisados de acordo com a proporção de células que continham mais de duas cópias de cada marcador indivíduo, observamos associações limitados a estes mesmos 4 marcadores. Curiosamente, a amplificação de sequências foi detectado em um total de 8 espécimes, para quatro dos alvos testados:
TP63
, 5p15.2,
EGFR
e
MYC
. A amplificação foi representada por um pequeno tamanho médio de grupos de sinais (EGFR) ou por mais do que 50% de células que transportem mais de 5 cópias dos sinais (MYC, 5p15.2 e TP63). Imagens representativas estão apresentadas na Figura 1.
Os núcleos interfásicos corados em azul com DAPI show de número aumentou cópia do
TP63
no CIS (A). imagens segmentada de 4 cores ensaios de hibridação com a sonda LAVysion em lesões displasia grave, mostrando os números elevados de cópias de a região genómica 5p15.2 (manchas verde) (B);
EGFR
amplificação do gene (agrupado manchas vermelhas) (C); e números de elevado número de cópias de
MYC
(manchas amarelas) (D). Todas as seções analisados por FISH foram sequencial à H E secção apresentada
A percentagem de lesões anormal para cada marcador FISH (de acordo com o caso ou controle de status), com anormalidade definida como. significa número de cópias por célula maior do que dois é apresentada na Tabela 3. a presença de um tumor maligno nas vias aéreas foi apenas moderadamente associada com a taxa de anormalidades no número de cópias excepto para
MYC, o qual foi mais frequentemente amplificada em pré-invasivo lesões de pacientes com câncer de pulmão.
Uma vez que o acesso ao epitélio brônquico normal a partir dos mesmos indivíduos não foi possível, displasia moderada foi usada como base de referência para medir a associação entre as alterações no número de cópias e o estado do cancro do pulmão . Como mostrado na Tabela 4, a probabilidade de ter cancro do pulmão, uma vez que uma lesão pré-invasiva tinha ganho para regiões genómicas aumentou de 4,23 (1,21-14,8, IC de 95%) quando 1 ou 2 marcadores de 4 (CEP3, t
TP63
, CEP6,
MYC
) eram anormais a 11 (2,63-45,9, IC 95%), quando 3 ou 4 marcadores mostraram números de cópias elevadas. Além disso o ajuste para idade, sexo, centro, tabagismo atual e grau histológico da lesão aumentaram as chances de 17.
Quando avaliado como um preditivo assinatura biomarcador candidato de câncer de pulmão, a sensibilidade da presença de anormalidade nessas 4 marcadores foi de 82% e especificidade de 58%. A curva ROC (ROC) apresentados na Figura 2 demonstram o valor acrescentado da histologia e informação epidemiológica, em última análise, alcançar uma área sob a curva de 92,6%. A informação demográfica representa sexo, idade, anos-maço de tabagismo, e tabagismo. As diferenças entre as curvas foram significativas entre demografia vs. demografia e citologia (p = 0,02) ou dados demográficos vs., citologia e 4 biomarcadores peixe (p = 0,002). Embora mostrando uma tendência, a diferença não foi significativa entre demografia e citologia vs. demografia, histologia e 4 biomarcadores peixe (p = 0,11).
A informação demográfica representa sexo, idade, anos-maço história de tabagismo e tabagismo status.
Discussão
abordagens moleculares para a detecção precoce do cancro do pulmão têm sido orientadas para o sangue, a expectoração, o ar exalado e biópsias brônquicas [7], [33]. lesões pré-invasivas brônquios estão bem estabelecidos marcadores de risco e ainda o grau histológico não necessariamente prever o resultado [16], [34], [35]. Nosso objetivo foi determinar se alterações genômicas específicas em lesões pré-invasivas podem ser indicativos de ter um câncer de pulmão em indivíduos de alto risco. Enquanto instabilidade genômica foi abordada anteriormente com base em uma análise quantitativa [23], uma assinatura molecular mais refinado é esperado para melhor associado com o diagnóstico de câncer de pulmão. Nossos resultados indicam que alterações citogenéticas específicos presentes nas lesões pulmonares pré-invasivas tais como a amplificação ou a sobre-representação da
TP63
e
MYC
genes são altamente associados com o diagnóstico de câncer de pulmão e, portanto, sugerem uma papel desses marcadores na avaliação do risco de câncer de pulmão. Ao contrário de p53,
TP63
raramente é mutado no cancro do pulmão, mas uma fracção significativa das lesões tumorais e pré-malignas são amplificados para ambos
TP63 Comprar e
MYC
genes.
Embora alterações cromossómicas têm sido associados a maior parte dos tumores sólidos e servir como uma marca do cancro humano [36], que estão a tornar-se cada vez mais complicada; isto é, os principais padrões estão sendo diluídos por muitas variantes [10], [37], [38]. alterações genômicas no epitélio das vias aéreas ocorrer tanto estocástica e, posteriormente, de forma clonal. Clonal (alteração idêntica em 2 ou mais células) e alterações não-clonais associados com história de tabagismo participar no processo de iniciação do tumor. Algumas alterações podem indicar risco melhor do que outros. Até agora, a maioria destas alterações foram consideradas consequências em oposição a causas no desenvolvimento do cancro do pulmão. Algumas dessas aberrações de baixo nível foram chamados de ruído aleatório, mas pode reflectir a medida do verdadeiro instabilidade. alterações cromossômicas não-clonais (NCCAs), tais como figuras mitóticas defeituosos, fragmentação cromossômica, segregação errada ou alterações genômicas não recorrentes indicam um processo dinâmico que conduz à instabilidade [39]. Neste estudo, verificou-se que a elevada frequência de não-codificante alterações centroméricas (CEP3 e CEP 6) foi independentemente associada com um diagnóstico de câncer de pulmão (Tabela 2), e, portanto, embora não especificamente ligada à tumorigênese, é provavelmente parte de a instabilidade genómica que vem juntamente com o processo da doença.
em contraste, amplificações ou supressões genómicas específicas [12], [15], [40] têm sido implicados na patogénese de desenvolvimento de tumor, em parte, através da activação de oncogenes [41] e inactivação de genes supressores de tumor. Algumas assinaturas genômicas parecem persistir após o desenvolvimento do tumor, ao longo da sua evolução [42] e sua diferenciação histologia. lesões pré-invasivas têm demonstrado alterações no número de cópias para várias regiões cromossômicas incluindo 3q28, 5p15 e 8q24 [10], [13], [23], [43], [44] e essas alterações também foram encontrados. desequilíbrios genômicos têm sido amplamente estudados no CPNPC invasivos usando CGH ou SNP metodologia de matriz e numerosos loci foram encontrados comumente amplificados ou sobre-representados em um ou ambos escamosas e adenocarcinoma do pulmão [14], [15], [24], [25 ], [45], [46], [47], [48], [49]. Se alguns deles são demonstrados a ser os primeiros eventos, isso pode melhorar o desempenho do teste no contexto do diagnóstico de câncer de pulmão.
A hipótese que alterações genômicas em
TP63
, 5p15.2,
EGFR
,
MYC
, CEP 6 e CEP 3, pode fornecer uma medida de avaliação de risco. Aumento do número de cópia (sobre-representação ou amplificação) é tecnicamente mais confiável para detectar com menos falsos positivos do que a perda de genômica, principalmente no uso de ensaio de FISH em amostras cortadas exibindo truncamento nuclear, assim, temos nos concentrado em loci que estavam envolvidos no ganho de genômica. O ponto de corte para o ganho de “normal” número de cópias foi fixado em ≤ 2 cópias por núcleo com base no facto de que as células normais disomic possuem duas cópias de cada alvo genómico e estas células foram seccionados a 4 mm, o que gerou núcleos truncados. Embora este valor não pode ser o ideal cortado de usar, ele é conservador e assegura que as amostras classificadas como apresentando ganho de genômica são realmente anormal.
TP63
é um alvo atraente localizado na ponta de uma região de mais prevalente de amplificação no cancro do pulmão.
TP63
é um homólogo de p53, que desempenha um papel no desenvolvimento e oncogénese por regulação da proliferação e diferenciação. Interesse em
TP63
decorre este “dois genes em um” conceito com agonistas e antagonistas propriedades que podem estar envolvidos no desenvolvimento do tumor [50].
TP63
é um gene complexo que tem múltiplas isoformas de transcrição, alguns dos quais são supressores de tumor (
TP63
isoformas), enquanto os outros são oncogenes (Δ
TP63
; dN
TP63
) [11] .O TA
TP63
isoformas podem se ligar ao DNA através de elementos p53-sensível e, portanto, “p53-like”. O ΔN
TP63
exerce efeitos negativos dominantes sobre p53 e é proposto como oncogênicos. Descobrimos que existe uma amplificação genómica precoce e frequente de
TP63
no desenvolvimento de carcinoma epidermóide de pulmão e que os pacientes com NSCLC mostrando amplificação e superexpressão de
TP63
prolongaram a sobrevivência [13 ]. O ΔΝ
TP63
variante α emenda é a isoforma mais comumente expressa no epitélio escamoso [11], [13]. A actividade oncogénica do
TP63
isoformas pode explicar por que vemos a amplificação e superexpressão desta proteína.
MYC
é também um oncogene importante no câncer de pulmão. Exprime-se em um grande número de CPNPC [51]. amplificação do gene em 8q24 e consequente aumento da expressão de
MYC
é uma ocorrência comum nos carcinomas [48], [52], [53]. Isso leva ao aumento da formação do
MYC
: fatores de transcrição heterodímero Max que alteram a expressão gênica em grande parte através do recrutamento de enzimas modificadoras de histonas [47]
Nossos dados sugerem que as mudanças observadas para. 5p15 e
EGF R
foram menos preditivos de câncer, mas essas mudanças parecem acontecer mais cedo no processo displásicos, pelo menos em fumantes. Entre as 20 amostras brônquicas com histologia normal do que nunca fumaram, nenhum têm elevado
EGFR
ou 5p15 número de cópias. Número médio cópia para estes 20 espécimes foram 1,77 (STD 0,53) para o
EGFR Comprar e 1,73 para 5p15 [10]. Estas observações são consistentes com a observação frequente de
EGFR
mutações (24-43%) encontrada no epitélio das vias aéreas na vizinhança de tumores [54], [55], e com os dados que mostram eventos precoces frequentes em 5p na diferenciação escamosa de câncer de pulmão [55], [56].
Nosso projeto incluiu os controles que não apresentaram com câncer de pulmão, pelo menos, 12 meses após a biópsia endobrônquica. Desde instabilidade genômica ocorre não apenas entre os casos, mas também entre os controles, alguns desses controles de alto risco pode eventualmente desenvolver câncer de pulmão mais tarde e nosso projeto estudo transversal não aborda este risco. Outras limitações do estudo incluem a natureza dos tecidos examinados, um tamanho de amostra pequeno relativa (embora o estudo de 70 lesões pré-invasivas alto grau totalmente anotados necessários três centros e é um dos maiores relatado até à data), e a incapacidade para estudar estes progressão ‘amostras ao longo do tempo.
O uso de biópsias brônquicas para avaliação do risco de câncer de pulmão é pouco provável que seja de uso clínico ideal, embora possa ser útil para predizer o cancro futuro em indivíduos que por acaso se submeter a uma exibição biópsia alto grau preneoplasia brônquica. Este tipo de análise molecular pode ter que se deslocar para o tecido substituto das vias aéreas incluindo o epitélio das vias aéreas histologicamente normal. O pequeno tamanho das lesões pré-invasivas e o potencial efeito terapêutico de biópsias fazer a avaliação da taxa de progressão das aberrações nestes tecidos em vez desafiador. estudos transversais permitir que a investigação da associação entre alterações e estado de doença. No entanto, para provar a utilidade clínica, os candidatos a biomarcadores vai exigir uma validação adicional em estudos prospectivos de coorte.
A precisão da nossa assinatura citogenética pode ser melhorada de maneiras diferentes. Genoma de largura alterações no número de cópias de lesões invasivas e pré-invasivas podem permitir a selecção das regiões mais especificamente associada com o diagnóstico de câncer de pulmão. Aumentar o número de alvos estudados em pequenas amostras de tecido é um desafio, mas as novas tecnologias podem ajudar a alcançar este objetivo. Em última análise, refinando a assinatura genômica observada em lesões pré-invasivas que prevê que é probabilidade de desenvolver câncer de pulmão seria muito informativo. Neste contexto, a medição repetida de tais alterações ea taxa de sua acumulação pode ser particularmente valiosa em prever a probabilidade de desenvolver câncer de pulmão.
Neste estudo levou vantagem dos avanços em genética molecular de câncer de pulmão e demonstrou que existe uma forte associação entre alterações genômicas específicas em lesões pré-invasivas brônquica e o diagnóstico de câncer de pulmão. Essas alterações podem ser confiavelmente avaliado por FISH, e pode representar um método para medir o risco de desenvolver câncer de pulmão. O valor preditivo dessas alterações merece uma avaliação mais aprofundada no epitélio das vias aéreas de indivíduos de alto risco em estudos longitudinais.
obrigado Agradecimentos
Os autores do UCCC Citogenética Núcleo de assistência técnica.