Abstract
Fundo
Os doentes com cancro muitas vezes sofrem de fadiga e diminuição da qualidade de vida que pode estar relacionado com a repartição do aminoácido essencial triptofano.
Métodos
em 50 pacientes com cancro do pulmão examinamos a fadiga e a deterioração da qualidade de vida em pacientes com a avaliação funcional da cancer Therapy Anemia (FACT-An ) e -Fatigue (FACT-F) subescalas de FACT-Geral e o ajuste mental ao câncer () questionários MAC. Os resultados foram comparados com repartição triptofano, bem como as concentrações séricas de marcadores de ativação do sistema imunológico.
Resultados de
Um grande número de testes psicológicos correlacionaram com o colapso triptofano e com marcadores de inflamação do aparelho circulatório. No entanto, a activação imunitária e degradação do triptofano não estavam relacionadas com pontuações MAC.
Conclusões
quebra Triptofano relaciona com fadiga e redução da qualidade de vida em pacientes com câncer de pulmão, enquanto o declínio dos níveis de triptofano não estão associados com as estratégias patients’coping
Citation:. Kurz K, Fiegl M, Holzner B, Giesinger J, Pircher M, Weiss G, et al. (2012) fadiga em pacientes com câncer de pulmão é relacionadas com Acelerado Breakdown triptofano. PLoS ONE 7 (5): e36956. doi: 10.1371 /journal.pone.0036956
Autor: Michael Platten, Hospital Universitário de Heidelberg, Alemanha |
Recebido: 23 de dezembro de 2011; Aceite: 12 de abril de 2012; Publicado em: 16 de maio de 2012 |
Direitos de autor: © 2012 Kurz et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O estudo foi apoiado pelo Banco Nacional da Áustria, o projecto n. 12693. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Os pacientes com doenças malignas muitas vezes sofrem de fadiga sustentada e uma redução da qualidade de vida (QV) [1] – [3]. Além de caquexia relacionada com cancro e anemia associada ao tumor, factores adicionais, tais como a quimioterapia anti-tumoral contribuir para o desenvolvimento de complicações neuropsiquiátricas e deterioração da qualidade de vida (QV) [4]. sintomas neuropsiquiátricos compreendem mudanças sutis cognitivos, distúrbios do sono, ansiedade, mas também a depressão, que afeta fortemente a qualidade de vida dos pacientes. A depressão é encontrada em cerca de 10-25% dos doentes com cancro, uma taxa que é muito mais elevada do que na população em geral [5] – [7], mas semelhante em pacientes cronicamente doentes com outros diagnósticos médicos [8]. A prevalência de fadiga em pacientes com câncer é ainda maior [9], por exemplo, Num estudo em doentes com cancro do pulmão relatou sobre a prevalência de fadiga de 78% [10]. Na verdade, a fadiga é o sintoma mais comumente relatados em pacientes com câncer e afeta grandemente a sua qualidade de vida [9]. A sensação de cansaço e falta de energia parecem resultar de uma etiologia multifatorial, ambos os componentes físicos e psicológicos desempenham um papel [11], [12]. A anemia é considerada como sendo um factor que causa fadiga principal [13], [14], mas também outros factores, como dispneia, sono e da depressão não-refrescantes podem contribuir [15] – [17]. Além disso, a activação imune tem sido proposta para induzir a fadiga e depressão em pacientes com cancro ou de outras doenças crónicas [17] – [22]
O desenvolvimento de sintomas comportamentais tem sido atribuída a um aumento das concentrações de pró-inflamatória. citocinas [21] – [23]. Deste modo, um aumento do catabolismo do aminoácido essencial L-triptofano, o qual é um precursor do neurotransmissor serotonina, tem sido sugerido para desempenhar um papel importante nesta configuração [24] – [26]. A enzima indolamina-2,3- dioxigenase (IDO) converte o triptofano a quinurenina preferencialmente após estimulação com citoquinas pró-inflamatórias, como o interferão-γ (IFN-γ) [18], [27] – [29]. Em paralelo, o IFN-γ induz a enzima GTP-ciclohidrolase I em macrófagos humanos para formar e libertar neopterina [27], [30].
activação aumentada de ido em paralelo com o aumento da formação de neopterina tem sido descrita em pacientes com neoplasias hematológicas [31], cancro colorectal [32], [33], malignidades ginecológicas [34] e também em outras doenças malignas [35]. Curiosamente, foi encontrado repartição triptofano aprimorado para ser relacionado a uma qualidade de vida prejudicada em pacientes que sofrem de cancro colorectal [33], e também foi preditivo para um maior sentimento de fadiga e pior qualidade de vida em uma população de pacientes com diferentes tipos de câncer [35] . Como estes estudos sugerem que a ruptura triptofano imunomediada pode desempenhar um papel no desenvolvimento de fadiga e também podem estar envolvidos na deficiência de qualidade de vida em pacientes que sofrem de cancro do pulmão, queríamos para caracterizar melhor a relação entre as concentrações de marcadores de activação imunitária e QV e fadiga por meio de questionários bem estabelecidos e validados e também escores de auto-avaliação de pacientes. Além disso, nós também investigou se as estratégias de coping e desempenho físico dos pacientes estão relacionados com a repartição triptofano e ativação imune.
Métodos
Participantes
Cinquenta pacientes que sofrem de câncer de pulmão foram recrutados do hospital distrital de Natters perto de Innsbruck /Tirol. As características dos pacientes, bem como a sua medicação concomitante e a presença /ausência de infecção estão apresentados na Tabela 1.
No âmbito de exames de rotina do sangue, fracções de amostras de soro de pacientes foram recolhidas e congeladas a – 20 ° C até à análise. Para avaliar o estado de desempenho dos pacientes, o scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) foi utilizado.
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Medicina de Innsbruck e os pacientes deram seu consentimento informado para participar do estudo. Toda a investigação clínica tem sido conduzido de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki.
testes psicométricos
FACT-anemia e sub-escala FACT-fadiga, MAC.
Para avaliar fadiga dos pacientes, a sub-escala de fadiga de FACT-G (FACT-F) e a subescala Anemia de questionário FACT-G (FACT-An), respectivamente, foram empregados [36]. O FACT-F é um sub-escala de fadiga de 13 itens utilizando uma escala de cinco pontos de Likert auto-relato que varia de 0 (nada) a 4 (muito). Após a contabilização de itens pontuados-reversa, as respostas são somadas através das sub-escalas e adicionado para uma pontuação total, com maior pontuação indicativos de menos sensação de fadiga. O escore total varia de 0 (pior condição) a 52 (melhor condição). O FACT-Um sub-escala é um questionário de avaliação da fadiga e preocupações decorrentes da anemia em doentes com cancro e é composto por perguntas da fadiga sub-escala de 13 itens e sete questões investigando especificamente os sintomas de anemia não baseados em fadiga. Os escores variam de 0 a 80, com as pontuações mais altas representam um melhor funcionamento e bem-estar dos pacientes.
Os pacientes questionários Mac também concluídas (ajuste mental ao cancro) para avaliar suas estratégias de sobrevivência [37]. Este 40-itens questionário inclui cinco sub-escalas com foco em respostas a ser diagnosticado com câncer. Os itens são classificados em uma escala que varia de “definitivamente não se aplica a mim”
(1)
para “definitivamente se aplica a mim”
(4)
. O espírito de luta (FS) subescala avalia se o câncer vistas paciente como um desafio e tem um papel ativo e otimista em seu tratamento; o desamparo-desesperança (H) subescala avalia se o paciente tem uma atitude de incontrolabilidade e desesperança em direção câncer e seu resultado; a preocupação ansiosa (AP) subescala avalia se o paciente tem uma preocupação muito ansioso e difusa com câncer; ea aceitação (F) subescala fatalismo-estóica avalia se o paciente apresenta uma aceitação passiva, fatalista, e estóica de câncer. Para avaliar a atitude geral dos pacientes para a sua doença (ajuste bastante positivo ou negativo), foram calculados pontuação geral:. Resumo ajuste positivo (SPA) escala e o Resumo ajuste negativo (SNA) Escala [38]
auto-avaliação de pacientes
Além do fato-scores também pedimos pacientes para avaliar a sua sensação de fadiga em uma escala de 1-5 (auto-relato dos pacientes: 1 = sem fadiga; 5 = high. grau de fadiga), independentemente de um questionário. Os pacientes, além disso, marcou sua QV na mesma escala de 1-5 (auto-relato dos pacientes: 1 = melhor pontuação, muito bom; 5 = pior resultado, muito ruim). O objetivo desta auto-avaliação foi comparar a visão dos pacientes com resultados do fato-questionários.
Medidas
As concentrações séricas de triptofano e quinurenina foram medidos por cromatografia líquida de alta eficiência, como descrito [39]. Depois da precipitação da proteína com ácido tricloroacético, triptofano foi medido por detecção de fluorescência a 285 nm de excitação e 365 nm comprimento de onda de emissão. Quinurenina foi monitorizado por absorção UV a 360 nm de comprimento de onda. L-nitrotirosina foi usado como um padrão interno, e as preparações padrão, contendo triptofano, quinurenina e nitrotirosina na presença de albumina foram submetidos a todo o procedimento como amostras de soro. Para estimar a actividade de IDO, calculou-se a razão entre as concentrações da enzima cinurenina produto ao substrato triptofano (quinurenina a proporção de triptofano = Kyn /trp) [40].
concentrações de neopterina foram determinados por ELISA (BRAHMS Diagnostica , Hennigsdorf, Alemanha), e proteína C-reactiva (CRP), as concentrações foram determinados com Ektachem Química Clínica as lâminas de acordo com as instruções dos fabricantes. taxa de sedimentação de sangue foi medida de acordo com Westergren.
Análises Estatísticas
Como nem todos os conjuntos de dados apresentaram distribuição normal, foram utilizados os testes não paramétricos (Kruskal-Wallis, Mann-Whitney U-teste, testes de dois lados). A análise de correlação de Spearman foi aplicado para avaliar a associação entre variáveis, análise de correlação parcial foi empregado para ajustar para fatores de confusão como a progressão do tumor, idade, sexo ou estado de tratamento. Para ter em conta vários testes de Bonferroni foi aplicada correcção, isto é, apenas os valores de p 0,01 foram considerados significativos. análise logística binária univariada de regressão (método de inclusão) foi utilizada para identificar os parâmetros indicativos para a sobrevivência e fadiga. A análise de regressão linear múltipla foi realizada para investigar preditores de resultados psicológicos (FACT-F /FACT-An e Mac). Variáveis incluídas na seleção preditor foram variáveis sociodemográficas e clínicas, bem como os parâmetros sanguíneos. P-valores ..
Para avaliar a consistência interna dos questionários e sub-escalas utilizadas, foram calculados 0,05 foram considerados para indicar significância estatística coeficientes alfa de Cronbach
Resultados
psicológicos Outcomes
Os pacientes com câncer de pulmão apresentaram FACT-An média pontuação de 51,2 ± 2,3 (média ± SEM) e uma pontuação média FACT-F de 31,3 ± 1,9. De acordo com a sub-escala FACT-F, sete pacientes sofria de muito grave (pontuação 0-14) e mais 7 pacientes de fadiga severa (pontuações 15-24). Onze pacientes queixaram-se de fadiga moderada (pontuações 25-34), enquanto que 14 pacientes relatou sobre pequenos (FACT-F pontuação 35-44) e 11 sobre sem fadiga (pontuações FACT-F 45). A consistência interna dos questionários de fadiga utilizado foi muito boa (alfa de Cronbach para FACT-F subescala foi 0,9247, o alfa de Cronbach para a FACT-An subescala foi 0,9214).
Quando os pacientes marcou o seu cansaço em um auto escala de avaliação de 1-5 (1 = sem fadiga; 5 = alto grau de fadiga), uma pontuação média de 2,6 (± 0,1) foi alcançado. Um paciente relatou sobre a fadiga muito grave, 4 pacientes sobre fadiga severa e 22 pacientes sobre fadiga moderada. Um paciente não se sentir cansado de todo, enquanto 21 relataram sobre a pequena fadiga
auto-avaliação da sua qualidade de vida dos pacientes (com 1 = melhor pontuação, muito bom; 5 = pior resultado, muito ruim). Mostrou uma escore médio de 2,7 (± 0,1). Um paciente avaliou a sua QV como muito boa, enquanto 9 pacientes relatou sobre uma má qualidade de vida; 21 pacientes avaliaram sua QV como satisfatória, enquanto que 19 pacientes expressaram que a sua qualidade de vida foi moderada.
status de Desempenho de pacientes de acordo com critérios ECOG foi de 3,0 na média (± 0,1), 16 pacientes tiveram um desempenho ECOG estatuto de 2, ou seja, foram ambulatorial e capazes de cuidar de si mesmos, mas não é capaz de trabalhar mais, enquanto 17 só eram capazes de cuidar de si limitada (EGOG marcar 3), e 17 foram completamente desativado (ECOG marcar 4) e, assim, teve de ser cuidadas por outros
pontuação média MAC para “espírito de luta” foram 48,9 ± 1,0 (pontuação máxima: 64)., 22,1 ± 0,6 para “preocupação ansiosa” (pontuação máxima: 36), 11,9 ± 0,6 para “Desespero” (pontuação máxima: 24), 1,5 ± 0,2 para “Prevenção” (pontuação máxima: 4) e a pontuação média para Fatalismo foi de 2,8 ± 0,5 (pontuação máxima: 32). De acordo com essas pontuações pacientes tiveram um forte espírito de luta, mas também tendem a ser fatalistas e ansioso. Para avaliar a atitude geral dos pacientes em relação a sua doença (em vez positivas ou ajuste negativo), foram também calculados pontuação geral: Resumo ajuste positivo (SPA) Scale foi de 52,2 ± 1,1 e o Resumo ajuste negativo (SNA) Scale foi de 35,6 ± 1,2. A consistência interna do SPA e SNA escalas foi maior do que a dos originais cinco subescalas (alpha de Cronbach para SPA foi 0,8002 e 0,8126 para o SNA Scale), coeficientes alfa de Cronbach variaram de 0,3747 (MAC-Fatalismo) para 0,7819 (MAC -Hopelessness)
Os pacientes que morreram de câncer dentro de 3 meses apresentaram menor FATO F (média ± SEM 23 ± 4
vs
33 ± 2, p .. 0,01) e FACT-An pontuação (média ± SEM 39 ± 5,
vs
51 ± 3;. p 0,01). de sobreviventes, enquanto os escores de auto-avaliação em relação a fadiga e escores de QV e MAC não diferiram
Os pacientes em tratamento com antidepressivos (n = 21) apresentaram menores escores de FACT-An e FACT-F do que os doentes sem medicação antidepressiva (ambos p 0,05), mas maior pontuação MAC-H (ambos p 0,05) MAC-FS e. Não foram observadas diferenças em relação pontuações psicológicas entre os pacientes com NSCLC e SCLC, bem como entre os pacientes com maior ou menor estágio do tumor.
relação entre os diferentes testes psicológicos
Para avaliar a situação psicológica dos pacientes com câncer de pulmão, os resultados globais para FACT-An, FACT-F e MAC foram calculados. Estas pontuações, bem como os dos pacientes escores de auto-avaliação para a fadiga e QV foram correlacionados entre si.
correlações significativas foram observadas entre os escores de fadiga (FACT-F, FACT-An) e pacientes ‘auto-avaliação de sentir fadiga e sua QV. Spearman coeficientes para a fadiga auto-avaliação e FACT-F e FACT-An eram rs = -0,547 para FACT-F e rs = -0,537 para FACT-An (ambos p 0,001). Também a avaliação da sua qualidade de vida dos pacientes foi fortemente relacionada ao fato-pontuações: Spearman coeficientes para QV e FACT-F e FACT-An eram rs = -0,466 para FACT-F e rs = -0,494 para FACT-An, respectivamente (todos p 0,001). Os pacientes que relataram fadiga mais forte na maior parte alegou também para experimentar uma reduzida qualidade de vida (rs = 0,663, p 0,001).
pacientes com escores mais elevados MAC- para “espírito de luta”, relatou sobre menos fadiga (rs = 0,489 para a FACT -F e rs = 0,521 para a FACT-An, ambos p 0,001), enquanto maiores MAC-scores para “Desespero” coincidiram com mais fadiga (rs = -0,419 para FACT-F e rs = -0,424 para a FACT-An, todos p 0,01). ajuste positivo para dezenas de câncer foram associados com maiores FACT-F e FACT-An pontos (ou seja, menos a sensação de fadiga; rs = 0,441 para a FACT-F e rs = 0,570 para a FACT-An, ambos p 0,001), enquanto ajuste negativo para câncer foi correlacionada com uma fadiga forte sentimento (rs = -0,429 para FACT-F e rs = -0,420 para FACT-An, ambos p 0,01)
Metabolismo do triptofano, Immune Activation, anemia e Tumor Stage
a concentração de triptofano média nos pacientes foi de 53,4 ± 2,3 mmol /L (média ± SEM), a concentração média de quinurenina foi de 2,4 ± 0,1 mmol /L ea média Kyn /Trp foi de 52,3 ± 6,0 mmol /mmol. Em comparação com as faixas observadas em controlos saudáveis (35), os doentes com cancro apresentados com menor triptofano e níveis mais elevados quinurenina, e em conformidade com o aumento da Kyn /Trp. níveis de triptofano superiores e inferiores Kyn /Trp foram observadas em pacientes que sobreviveram a seguinte 3 meses de observação (ambos p 0,01, ver também Fig. 1)
Os pacientes com SCLC mostrou triptofano e quinurenina similar. concentrações como pacientes com NSCLC, mas eram significativamente mais jovens (p 0,05). Não foram observadas diferenças em relação metabolismo do triptofano entre os pacientes com estágios avançados de tumor (UICC em estágio 3 ou 4) e aqueles com estágios tumorais anteriores.
As concentrações de marcadores inflamatórios e imunológicos de ativação foram também aumentadas em comparação com referência gamas ( . neopterin: 12,3 ± 1,4 nmol /L, CRP: 4,07 ± 0,98 mg /dl)
Os pacientes que morreram dentro de 3 meses tinham níveis mais elevados de PCR do que sobreviventes (p 0,01), enquanto que as concentrações de neopterina não diferiram significativamente. Curiosamente, nem concentrações de neopterina nem CRP foram associados com o estágio do tumor em nossa população.
As concentrações médias de hemoglobina em pacientes foi de 13,2 ± 0,3 mg /dl, 18 pacientes (15 homens, 3 mulheres) sofria de anemia com concentrações de hemoglobina 12 mg /dl para mulheres e 13 mg /dl para homens). Os níveis de hemoglobina foram menores em pacientes com estágio superior tumor (rs = -.393, p 0,01), ea maioria dos pacientes anêmicas (n = 11, 61,1%) tinha uma mais progrediu doença tumoral (UICC-estágio III ou IV ). Os pacientes que morreram dentro dos próximos 3 meses de observação apresentaram menores níveis de hemoglobina do que os pacientes que sobreviveram (p 0,01). níveis de hemoglobina inferiores também são indicadores de morte nos próximos 3 meses de observação. Os doentes com anemia (n = 18) apresentavam inflamação superior e marcadores de activação imunitária (PCR: 7,3 ± 1,9
vs 1,3 ± 0,4 mg /dl, P 0,001; neopterina:. 16,6 ± 3,2 nmol /L .
vs 9,0 ± 1,0 nmol /L, p . 0,05) e os níveis de triptofano inferior (42,9 ± 3,0 nmol /L
vs 59,0 ± 2,9 nmol /L), e em conformidade com um aumento Kyn /Trp (65,6 ± 11,6
vs
45,8 ± 7,3 mmol /mmol.) em comparação com pacientes com câncer sem anemia
degradação do triptofano avançado coincidiram com ativação imune: associações significativas foram observadas entre inflamatória marcadores e catabolismo do triptofano: Os pacientes com altas concentrações de neopterina tinham níveis quinurenina superiores (RS = 0,410, p 0,01), um maior Kyn /Trp (RS = 0,556, p 0,001) e as concentrações de PCR mais elevados (rs = 0,558, p 0,001 ). Os níveis de PCR correlacionado com as concentrações de triptofano rs = -0,468, p = 0,001) e Kyn /Trp (rs = 0,488, p . 0.001), indicando que a degradação do triptofano foi relacionada com a inflamação
A inflamação e degradação do triptofano foram ambos associada à diminuição da hemoglobina: associações significativa entre as concentrações de hemoglobina e CRP (rs = -0,563, p 0,001), Kyn /Trp (rs = -0,416, p 0,01), bem como níveis de triptofano (rs = 0,533, p 0,001).
Relação entre psicológicos pontuações e triptofano Breakdown
Os pacientes com moderada a fadiga severa de acordo com a pontuação FACT-F (escore 0-34, n = 25) apresentaram concentrações mais elevadas de inflamação marcadores, um maior grau de degradação do triptofano e níveis mais baixos de hemoglobina do que pacientes com pouca ou nenhuma fadiga de acordo com suas pontuações FACT-F (marcar 34; n = 25; ver Tabela 2). Além disso, eles relataram sobre um pior QV (p 0,05) e tinham notas piores ECOG (p 0,001, Tabela 2).
associações significativas existia entre FACT-An, pontuações FACT-F e marcadores de ativação imune e catabolismo do triptofano como detalhado na Tabela 3 e mostrado nas Figuras 2 e 3. correlações Curiosamente, significativas só foram encontrados em pacientes sem tratamento antidepressivo, enquanto as associações entre os escores de fadiga e ativação imune e discriminação triptofano não existia em pacientes com menos de antidepressivo tratamento.
Além disso performance status do paciente e auto-avaliação da sua QV foram correlacionados com as concentrações de triptofano (ver também a Figura 3). Da mesma forma, os níveis de hemoglobina foram associados com escores de fadiga (rs = 0,400 para a FACT-F, rs = 0,426 para a FACT-An, ambos p . 0,01, Tabela 3 e Figura 2).
Os níveis de hemoglobina e PCR foram preditivo para a presença de fadiga moderada a grave em análise de regressão logística binária (hemoglobina: OR 0,716 [0,513-0,998]; CRP: OR 1.177 [1,033-1,341], ambos p 0,05)
Nenhum dos. MAC-scores correlacionados com marcadores laboratoriais de ativação imune, níveis de degradação ou de hemoglobina triptofano. escores ECOG foram maiores nos pacientes com menor espírito de luta (rs = -0,519, p 0,001) e com maior pontuação desesperança (rs = 0,378, p 0,01), bem como em pacientes com contagens mais baixas de ajuste positivo para câncer (rs = -0,544, p . 0.001)
a análise de regressão multivariada foi realizada para investigar preditores de resultados psicológicos (FACT-F /AN e Mac). Variáveis incluídas na seleção preditor foram variáveis sociodemográficas e clínicas, bem como os parâmetros sanguíneos. Além bivariada associações mostrados na análises de correlação acima, encontramos conjuntos de preditores multivariados para FACT-F (CRP e ingestão de antidepressivos; variância explicada de 26,3%; p = 0,001) e MAC-Fatalismo (sexo, idade, estágio do tumor; variância explicada 28,9%; p . 0.001)
Discussão
Uma elevada percentagem dos pacientes com carcinoma brônquio (50%) sofriam de moderada a fadiga severa de acordo com a pontuação FACT-F. Os pacientes com fadiga aclamado QV significativamente pior e um desempenho pior do que aqueles com pouca ou nenhuma fadiga, que é bem em linha com estudos anteriores [1] – [3]. A auto-avaliação dos pacientes em relação à sua fadiga mostraram uma boa correlação com resultados da FACT-F e FACT-An pontuações indicando que os resultados dos escores de auto-avaliação (que são ganhos por uma pergunta simples) são semelhantes aos e até mesmo comparáveis aos resultados de questionários estabelecidos, que são mais demorada, mas pode caracterizam fadiga do paciente sentir de forma mais explícita.
pacientes que sofriam de um maior grau de cansaço apresentada com concentrações mais baixas de triptofano e um maior grau de activação imunitária. Superior Kyn /Trp e menores concentrações de triptofano em paralelo com maiores concentrações de marcadores inflamatórios também foram observados em pacientes que tiveram pior desempenho de acordo com sua pontuação ECOG e em pacientes com anemia.
A anemia é suposto ser um dos importantes gatilhos de fadiga, e activação imunitária e inflamação estão bem estabelecidos para desempenhar um papel importante no desenvolvimento da anemia de doença crónica (ACD) [14], [41]. Estudos em pacientes com câncer e também a infecção pelo HIV têm demonstrado correlações entre os níveis de neopterina e hemoglobina [31], [35], [41] – [43]. Reforçada repartição triptofano em paralelo com os níveis mais elevados de neopterina tem sido observada em pacientes com DAC [44], o que indica que o catabolismo do triptofano aumentado e, em consequência, a depleção de triptofano, pode afectar a hematopoiese. correlações significativas entre hemoglobina e concentrações de triptofano, por um lado, e elevado Kyn /Trp, por outro lado em nossos pacientes seria bem em linha com esta hipótese. pacientes com anemia mostraram um maior grau de degradação do triptofano do que pacientes com concentrações normais de hemoglobina. Mais de um terço dos nossos pacientes (36%) eram anêmicas e anemia foi um preditor significativo de fadiga. No entanto, como já demonstrado anteriormente [45], a anemia está especialmente empenhado, mas certamente não é o único fator na patogênese da fadiga relacionada ao câncer. Fadiga e também reduziu o desempenho físico estão entre outros sintomas frequentemente encontrados em pacientes com depressão [46].
Curiosamente, as associações entre desagregação triptofano imunomediada e fadiga só foram significativas em pacientes sem medicação antidepressiva, que se encaixa bem com resultados de um estudo anterior em pacientes infectados pelo HIV [47]. Nesse estudo, as correlações entre a activação imunitária e escore de depressão Becks, bem como a qualidade de vida Score MQOL-HIV foram encontradas apenas em pacientes sem tratamento antidepressivo. Os nossos dados indicam que, assim, indirectamente a activação imunitária e repartição do triptofano pode ser relacionada com o desenvolvimento de fadiga. tratamento antidepressivo pareceu influenciar a relação entre o sentimento de fadiga e os caminhos bioquímicos que pesquisamos em nossa população de pacientes com câncer de pulmão: Pacientes em tratamento com antidepressivos teve menor triptofano e os níveis de PCR mais elevados do que aqueles sem essa medicação, indicando também indiretamente que a repartição triptofano reforçada pode ser envolvida no desenvolvimento da depressão. No entanto, este achado pode ser tendenciosa pelo fato de que tivemos apenas 50 pacientes e uma alta porcentagem de pacientes com medicação antidepressiva.
O triptofano é o precursor do neurotransmissor serotonina e, assim, o aumento da degradação do triptofano pode levar à diminuição da formação de serotonina ou acionar comportamento depressivo-como pelo acúmulo de metabólitos neurotóxicos do quinurenina: elevada concentração de neurotoxinas ácido quinolínico e 3-hidroxi-quinurenina foram mostrados no CSF e também cérebros de pacientes com doenças neurológicas inflamatórias [48]. ácido quinolínico interfere com o receptor de NMDA e alivia a indução mediada por NMDA de apoptose de culturas de células neuronais primárias, enquanto 3-hidroxi-quinurenina gera radicais livres, que podem causar o stress oxidativo e peroxidação lipídica [49]. ácido quinur�ico por outro lado é um neuroprotect endógeno [50], a formação da qual está aumentada em pacientes com doenças neurológicas inflamatórias [48], mas, na verdade, o equilíbrio entre os metabolitos quinurenina neurotóxicos e neuroprotectores parece ser deslocado no sentido de neurotoxinas em pacientes com ativação imune crônica [51], [52] e também em pacientes com distúrbios psiquiátricos importantes [53].
Além disso, um estudo recente em pontos ratos a um papel crucial da IDO no desenvolvimento do comportamento depressivo-like : a infecção crônica com BCG induzida comportamento depressivo-como em ratos normais, enquanto que ratos IDO deficientes eram resistentes ao comportamento depressivo-como-induzida BCG [54]. Curiosamente, os ratinhos deficientes em IDO mostraram uma indução normal das citoquinas pró-inflamatórias em resposta a infecção com BCG, apoiando o conceito de um papel central da IDO e triptofano no desenvolvimento da depressão. No entanto, também existe a possibilidade de que o catabolismo do triptofano pode ser quando hepática triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) é regulada positivamente induzida pelo stress. Na verdade, a expressão IDO em células ou tecidos não foi examinada em nossos pacientes com câncer, mas a relação significativa entre neopterina e Kyn /Trp suporta um papel de IDO nas alterações metabólicas triptofano induzida por citocinas observadas nos nossos pacientes.
os dados recentes por Capuron e colegas de trabalho estão de acordo com esta hipótese, de fato aumento do catabolismo do triptofano foi associada com os sintomas depressivos da lassidão, motivação reduzida, anorexia e pessimismo, enquanto metabolismo da fenilalanina /tirosina /dopamina perturbado mostrou-se relacionada com sintomas neurovegetativos, como distúrbios do sono, sintomas digestivos, doença, sintomas motores e fadiga em pessoas idosas [55].
Como seria de esperar pacientes com fadiga tiveram pontuações mais altas desesperança e menos espírito de luta, e seu ajuste positivo ao câncer era pior. pontuações MAC não foram correlacionados com ativação imune ou catabolismo triptofano, e também não foram preditivos para a sobrevivência dos pacientes. a atitude dos pacientes para a sua doença pode influenciar tanto, o seu sentimento de fadiga e também o seu estado de ativação imune, no entanto, a partir de nossos dados não podemos tirar conclusões em relação a este relationship- na verdade, ele também poderia ser o contrário.
os pacientes com maior pontuação fatalismo eram aqueles com mais progrediu estágio do tumor, o desempenho físico de acordo com sua pontuação ECOG foi melhor em pacientes com maior espírito de sacrifício e com baixa pontuação desesperança. Seria interessante saber se as perturbações noradrenérgicos induzida por inflamação [56] são associados a este espectro de sintomas. Também a questão, se a intervenção psicológica pode ser eficaz para interferir com a degradação do triptofano imunomediada, parece valer a pena ainda mais examination- como intervenção psicológica foi mostrado para aliviar os sintomas depressivos [57].
Existem várias limitações de este estudo: A coorte estudada é bastante heterogêneo, com diferentes tipos de câncer de pulmão, diferentes fases e diferentes regimes de tratamento, incluindo antidepressivos e quimioterapia. No entanto, a análise dos vários subgrupos de fraca potência seria por causa do tamanho ainda pequena da população do estudo. Como destacado na seção de introdução, distúrbios do sono podem estar relacionadas ao desenvolvimento de fadiga e depressão em pacientes [15] – [17], mas nenhum questionário de qualidade de sono validado, como o Sleep Quality Index Pittsburgh tenha sido realizada. Assim, a relação entre as alterações metabólicas encontradas não pode ser analisado. Também nenhuma medida directa das vias de enzimas do metabolismo de triptofano foi realizada para apoiar os potenciais papéis do vs. IDO e TDO. Finalmente, este estudo transversal, só pode fornecer evidências de correlação, mas não pode provar qualquer relação de causa-efeito.
Em conclusão, este estudo confirma que a fadiga é frequentemente encontrada em pacientes com cancro do pulmão e indica que quebra triptofano pode desempenhar um papel no desenvolvimento de fadiga e provavelmente também a depressão nestes pacientes. Ainda assim, ele tem que ser mantido em mente que a nossa população de doentes com cancro do pulmão foi muito pequeno, e que os resultados são, portanto, bastante preliminar. Portanto, são necessários mais estudos longitudinais com mais pacientes com câncer para permitir uma melhor compreensão dos processos bioquímicos subjacentes. Eles também podem ser capazes de fornecer novas informações, quanto ao facto de modulação terapêutica de disponibilidade de triptofano pode afetar a fadiga e depressão em pacientes com câncer.
Reconhecimentos
Agradecemos a Srta Astrid Haara e Sra Maria Pfurtscheller para excelente assistência técnica.