Abstract

Fundo

receptor Toll-like 4 (TLR4) é um receptor de lipopolissacarídeo na transdução de sinalização de célula epitelial gástrica. Ela desempenha um papel central na activação da imunidade inata e o reconhecimento do patógeno e, portanto, actua como um modulador no desenvolvimento e progressão do cancro gástrico. estudos crescentes explorou a associação de polimorfismos em TLR4 com a susceptibilidade ao câncer gástrico, mas os resultados têm permanecido controversa e conflitantes. Para investigar o efeito de dois TLR4 selecionado (+ 896A /G e + 1196C /T) polimorfismos no câncer gástrico, foi realizada uma meta-análise.

Métodos

Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar todas as publicações de caso-controle elegíveis investigaram a associação entre polimorfismos de TLR4 e risco de câncer gástrico. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar essa associação.

Resultados

Até 26 março de 2014, 10 publicada estudos caso-controle de PubMed e Embase estavam disponíveis, envolvendo um total de 1888 doentes com cancro gástrico e 3433 indivíduos controle. Na meta-análises globais, um aumento significativo do risco de câncer gástrico foi detectado em TLR4 + 896A polimorfismo /G (modelo heterozigotos, AG vs AA: OR = 1,67, 95% CI, 1,39-2,01; modelo aditivo, G vs. A : OR = 1,64, 95% CI, 1,37-1,95) e TLR4 + 1196C /T polimorfismo (modelo heterozigotos, CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI, 1,11-1,81; aditivo modelo, T vs. C: OR = 1,36, 95% CI, 1,08-1,72), resultados semelhantes foram obtidos na análise de subgrupos de caucasianos, enquanto que nenhuma associação foi detectada em todos os modelos genéticos de não-caucasianos.

Conclusões

os resultados globais sugerem que os polimorfismos TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) pode ser associado a um aumento significativo do risco do cancro gástrico em caucasianos

citação:. Zhou Q, Wang C, Wang X, Wu X , Zhu Z, B Liu, et ai. (2014) Associação entre TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) Polimorfismos e câncer gástrico Risco: Uma Meta-análise atualizada. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10.1371 /journal.pone.0109605

editor: Jingwu Xie, da Escola de Medicina da Universidade de Indiana, Estados Unidos da América

Recebido: 08 de julho de 2014; Aceito: 29 de agosto de 2014; Publicação: 07 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (NSFC) – No. 81272749 [LPS] https://www.nsfc.gov.cn/; Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai Município (No. 11jc1407602). [LPS] https://www.stcsm.gov.cn/; National Natural Science Foundation da China (NSFC) – No. 91229106 [BYL] https://www.nsfc.gov.cn/; Inovação doutoramento projectos do Fundo de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (BXJ201318). [QZ] https://yjsy.shsmu.edu.cn/; Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai Município (No. 14DZ2272200) [ZGZ] https://www.stcsm.gov.cn/. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é um dos malignidade mais comum ea terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo, com uma estimativa de 952,000 novos casos e 723.000 mortes ocorreram em 2012 [1]. Embora a ressecção cirúrgica é o pilar do tratamento para o câncer gástrico, as taxas de sobrevivência global em 5 anos relativos para pacientes com câncer gástrico permanecem totalmente sombrio, com cerca de 60% em países asiáticos e 20% nos países ocidentais [2]. É bem conhecido que o cancro gástrico é uma doença devastadora e multifactorial, que derivou de interacções extremamente complexas entre factores genéticos e ambientais [3]. Polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs) são o tipo mais comum de variações genéticas e pode contribuir para a susceptibilidade do indivíduo ao câncer.

A inflamação crônica é bem conhecida por desempenhar um papel fundamental na iniciação e promovendo vários cancros humanos, incluindo cancro gástrico . TLRs activação contribui significativamente para a iniciação e manutenção da resposta inflamatória, a desregulação da sinalização TLR pode levar a um estado de desequilíbrio entre a pró-inflamatória e citocinas anti-inflamatórias, e em seguida, a um aumento da susceptibilidade a doenças inflamatórias crónicas e cancro [4]. As evidências acumuladas sugerem que os SNPs localizados nas repetições ricas em leucina (LRR) de TLR pode regular positivamente ou regular negativamente a capacidade de resposta do receptor para se ligar ao ligando de patogénios que normalmente reconhecer [5]. gene TLR4 humano está localizado no cromossoma 9q32-q33 e contém quatro exons. É altamente expressos em monócitos, linfócitos e esplenócitos. Após a ligação com LPS ou outros ligandos e conjugados com CD14 e proteína-2 (DM-2) diferencial mielóide, TLR4 pode transduzir sinais relevantes que promovem a transcrição de genes imuno-relacionados, e assim activar e aumentar a resposta imunológica subsequente, incluindo o NF-kB e vias de sinalização MAPK [6], [7]. Vários estudos recentes têm demonstrado o papel essencial de TLR4 na resposta imune inflamatória relacionada com a infecção por H. pylori na patogénese do cancro gástrico. polimorfismos TLR4 permitir H. pylori para iludir ataque a partir da célula hospedeira imune inata, e a sobrevivência no epitélio gástrico durante um longo período de tempo, conduzindo a inflamação crónica e grave causando gastrite, hipocloridria, atrofia gástrica, metaplasia intestinal e displasia, que são lesões pré-cancerosas de câncer gástrico [8] – [12]

Muitos SNPs em TLR4 foram detectadas e estudadas, mas dois dos SNPs mais típicas no quarto exão da sequência de codificação, + 896A /g (ID: rs4986790. ) e + 1196C /T (ID: rs4986791), foram exploradas e relatados extensivamente para a susceptibilidade ao cancro gástrico [8], [13], [14]. Até à data, vários estudos centrou-se na associação de TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) polimorfismos com lesões pré-cancerosas, câncer gástrico, através de diferentes etnias [13] – [16], no entanto, devido às limitações dos sujeitos, os resultados foram inconsistentes e controversos. Por exemplo, havia duas meta-análises de investigar a correlação entre TLR4 + 896A /G polimorfismo eo risco de câncer, mas os resultados permaneceram em parte conflitantes [14], [17]. A heterogeneidade clínica derivada de estudos incluídos em diversos tipos histológicos de câncer pode afetar a confiabilidade ea estabilidade dos resultados globais. Além disso, as meta-análises anteriores não cobrir todas as publicações elegíveis relacionados ao câncer gástrico e diminuiu, assim, a eficácia ea probabilidade de detectar a associação autêntico entre polimorfismos do gene TLR4 e risco de câncer gástrico. Para esclarecer e quantificar o efeito autêntico de TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) polimorfismos na susceptibilidade ao câncer gástrico, foi realizada uma meta-análise incluindo todos os estudos de caso-controle elegíveis. Tanto quanto sabemos, esta foi a meta-análise mais abrangente a respeito deste assunto. Todos os potenciais modelos genéticos [18] e métodos de detecção de viés de publicação foram usados ​​em nossa meta-análise, o que tornou os resultados mais robusta e confiável.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Uma busca sistemática foi realizada utilizando as bases de dados PubMed e Embase (última pesquisa foi atualizado em 26 de março de 2014), com os seguintes detalhes de buscas: TLR4 [todos os campos] e ( “polimorfismo, genéticos” [MeSH Terms] OR ( “polimorfismo” [todos os campos] E “genética” [todos os campos]) OR “polimorfismo genético” [todos os campos] OU “polimorfismo” [todos os campos]) e ( “neoplasia de estômago” [MeSH Terms] ou ( “estômago “[todos os campos] e” neoplasias “[todos os campos]) OU” neoplasias de estômago “[todos os campos] OR (” gástrica “[todos os campos] E” câncer “[todos os campos]) OR” câncer gástrico “[todos os campos] ). Com o objetivo de identificar os estudos adicionais elegíveis, as referências citadas nas publicações ou artigos de revisão em relação a este tópico foram pesquisados ​​manualmente também. A nossa busca foi limitada a artigos em língua Inglês. Os estudos identificados em nossa meta-análise cumpridos os seguintes critérios: (1) estudos que investigaram a associação de polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G ou + 1196C /T) com o risco de câncer gástrico; (2) estudos de caso-controle e estudos incluíram freqüências genotípicas disponíveis; (3) inclusão de dados abrangentes para calcular odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI); (4) publicações com artigo de texto completo. critérios principais para excluir os estudos foram: (1) lesões pré-cancerosas ou tumores benignos; (2) sem indivíduos controle; (3) duplicado publicações anteriores; (4) os indivíduos do grupo controle não cumpriu a Hardy-Weinberg (HWE). Por fim, 10 caso-controle publicados estudos de PubMed e Embase estavam disponíveis, incluindo um total de 1888 doentes com cancro gástrico e 3433 indivíduos controle para os polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T). A lista de verificação PRISMA estava disponível como material suplementar, conforme exibido na Checklist S1.

Os dados de extração

Dois investigadores (QZ e CCW) realizaram a extração de dados de forma independente, e decisão de consenso, em seguida, conduzido para resolver o desacordos. Todo o pessoal do estudo eram cegos em todo o meta-análise. Para cada estudo, a seguinte informação foi recolhida: o nome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, design, método de genotipagem, o número de casos e controles, o genótipo e freqüências alélicas para casos e controles, e HWE de controles

-análise meta

a HWE foi recalculado na presente meta-análise de acordo com o princípio da HWE e fórmula [19]. E um

P

-valor mais do que 0,05 foi considerado para atender HWE. Meta-análise para TLR4 polimorfismos foi realizada usando o software Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). A associação dos polimorfismos TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) com o risco de câncer gástrico foi estimada pelo odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC). A importância de significado pool ou foi medido pelo teste-Z, e ​​estatística foi determinada como uma 2-sided

P

-valor inferior a 0,05. Medimos a associação do alelo G e alelo T (modelo aditivo), com o risco de câncer gástrico, e fez comparações com o modelo de heterozigotos (AG vs AA) e (CT vs. CC). Heterogeneidade suposição foi realizado com uma χ

Q-teste de 2-based. Se o

P

-valor 0,05 para Q-teste, demonstrando assim que todos os estudos foram a falta de heterogeneidade, então modelo de efeito fixo foi adotada para fundir estudos (método de Mantel-Haenszel) [20], ou então o modelo de efeito aleatório (o método DerSimonian e Laird) foi utilizado [21]. meta-análises de subgrupos de acordo com diferentes raças (branca e não-caucasiana) têm sido realizados com base nesses modelos genéticos. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizado para avaliar a estabilidade dos resultados através da exclusão de um estudo de cada vez, as RUP reunidas foram recalculados para avaliar o efeito alterado de estudo individual sobre os resultados globais. Além disso, o potencial de viés de publicação foi diagnosticado e medido por meio do teste de correlação Begg e Mazumdar [22] e funil parcelas e testes de regressão de Egger [23].

Resultados

Características dos estudos elegíveis

Um total de 41 estudos foram identificados através de diferentes combinações de termos MeSH no PubMed e Embase. De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, 10 estudos de caso-controle, que consistiu de um total de 1888 doentes com cancro gástrico e 3433 indivíduos controle foram incluídos nesta meta-análise [11], [16], [23] – [30]. estratégia de pesquisa bibliográfica e incluídos ou excluídos estudos foram apresentados na Figura 1. Informações detalhadas, como nome do autor, ano de publicação, região, etnia, design, método de genotipagem, os números sobre os casos e controles foram resumidos na tabela 1. O ano de publicação do elegíveis estudos variou entre 2007 e 2014. dois estudos adotadas controle de base hospitalar, enquanto os outros oito estudos adotada controle de base populacional. Todos os casos diagnosticados com câncer gástrico também foram validados por exame patológico. Todos eles adoptada amostras de sangue para determinação do genótipo. Todas as pontuações de artigos seleccionados de qualidade foram maiores do que 25 (moderada de alta qualidade) [31]. Os resultados do teste de HWE na população de controlo e genotípicas de TLR4 + 896A /G e + 1196C /polimorfismos T foram recalculados e extraído de todas as publicações elegíveis, e foram apresentados na Tabela 2. Todos os estudos elegíveis conheceu o HWE (todo

P Art 0,05)

síntese de dados quantitativos

A frequência global de alelo G no polimorfismo TLR4 + 896A /G foi de 7. % nos casos e 5% nos controlos. A frequência do alelo T em TLR4 + 1196C /polimorfismo T foi de 5% nos casos e 4% nos controlos. Para o polimorfismo TLR4 + 896A /G, os indivíduos com a variante AG genótipo teve um aumento significativo do risco de câncer gástrico em comparação com o genótipo AA (modelo heterozigotos) (AG vs AA: OR = 1,67, 95% CI = 1,39-2,01,

P

= 0,000) (Figura 2A). A significância também foram detectados no modelo de aditivo para a comparação do alelo G com um alelo (G vs. A: OR = 1,64, IC 95% = 1,37-1,95,

P

= 0,000) (Figura 2B ). Além disso, para TLR4 + 1196C /polimorfismo T, um aumento do risco de câncer gástrico foi encontrado para a comparação de CT com o genótipo CC (modelo heterozigotos) (CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI = 1,11-1,81,

P

= 0,005) (Figura 2C), bem como para a comparação do alelo T com o alelo C (aditivo modelo) (T contra C: OR = 1,36, IC 95% = 1,08-1,72,

P

= 0,010) (Figura 2D). Além disso, subgrupo meta-análises de acordo com diferentes raças (branca e não-caucasiana) têm sido realizados com base nesses modelos genéticos. Foram encontradas correlações positivas significativamente entre os dois polimorfismos TLR4 selecionadas e aumentam os riscos de câncer gástrico em caucasianos, mas não em não-caucasianos. A associação significativa do modelo dominante (AG + GG vs. AA: OR = 1,68, 95% CI = 1,40-2,02,

P

= 0,000 e CT + TT vs. CC: OR = 1,40, 95% CI = 1,10-1,78,

P também foi observada

= 0,006), com o risco de câncer gástrico. Em todas as comparações genéticas, efeito fixo modelo (método de Mantel-Haenszel) foi usado como um resultado de qualquer heterogeneidade óbvio (Q-teste:

P

0,05, I

2 50%) (Tabela 3). No entanto, não houve diferença significativa no modelo de homozigotos (GG vs. AA e TT vs.CC) ou modelo recessivo (GG vs. AG + AA e TT vs. CT + TT). Havia dois estudos investigaram a associação entre TLR4 + 896A /polimorfismo G e infecção pelo H. pylori em pacientes com câncer gástrico [26], [29], e um estudo para TLR4 + 1196C /T polimorfismo [29]. No entanto, nenhuma associação significativa foi observada nos resultados globais, TLR4 + 896A /G polimorfismo não aumentar o risco de infecção por H. pylori em pacientes com câncer gástrico (Figura 3A: AG vs AA, A Figura 3B: G vs. A).

A. AG vs AA; B. G vs. A; C. CT vs. CC; D. T vs. C.

A. AG vs AA, B. G vs. A.

Análise de sensibilidade

Realizou-se análise de sensibilidade para avaliar a raiz da heterogeneidade. Não houve heterogeneidade na heterozigotos, modelos dominantes e modelos aditivos em TLR4 + 896A /G e 1196C /polimorfismos TLR4 + T. Além disso, nenhum estudo qualitativamente afectado o ou centralizadas, como demonstrado por análise de sensibilidade (Figura 4), o que sugere que os resultados desta análise são meta-estável e fiável. No entanto, houve heterogeneidade significativa no modelo de homozigoto recessivo e porque que o GG genótipo homozigoto e TT em muitos estudos estavam ausentes.

A. AG vs AA; B. G vs. A; C. CT vs. CC; D. T vs. C.

viés O viés de publicação

Publicação dentro de cada estudo não pode representar todos os estudos. Foi realizada gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear de Egger para avaliar o viés de publicação de todos os estudos incluídos. . Como demonstrado na Figura 5, as parcelas de funil não apresentam qualquer evidência de assimetria óbvia sob os modelos heterozigotos e aditivos (Figura 5A AG vs AA: z = 0,78,

P

= 0,436; Figura 5B G. vs. A:. z = 0,78,

P

= 0,436; Figura 5C CT vs. CC: z = 0,52,

P

= 0,602; Figura 5D T vs. C:. z = 0.730,

P

= 0,466). O teste de Egger também sugeriu que não houve viés de publicação estatística óbvia sob os modelos heterozigotos e aditivos (Figura 6A AG vs AA: t = 0,97,

P

= 0,358; Figura 6B G vs. A:.. t = 1,05,

P

= 0,322; Figura 6C CT vs. CC:. t = 0,71,

P

= 0,501; Figura 6D T vs. C:. t = 0,97,

P

= 0,365).

A. AG vs AA; B. G vs. A; C. CT vs. CC; D. T vs. C.

A. AG vs AA; B. G vs. A; C. CT vs. CC; D. T vs. C.

Discussão

evidência genética e epidemiológica extensiva indica que a inflamação crônica impõe um grande risco para o desenvolvimento e progressão de vários tipos de câncer [32], [ ,,,0],33], especialmente para câncer gástrico [34], [35]. RST4 desempenha um papel central na imunidade inata defesa do organismo contra organismos patogénicos. O reconhecimento de RST4 pelos seus resultados ligando numa reacção em cascata, incluindo a activação da família de IL-1R e seguido pela activação de NF-kB [36], que é um mediador chave de desenvolvimento de cancro gástrico induzida por inflamação [7], [37 ]. No entanto, a função de TLR4 ao nível da proteína irá ser prejudicada por SNPs no gene TLR4, subsequentemente levando a uma susceptibilidade alterada para doenças inflamatórias crónicas e cancros [38], [39]. O nexo de causalidade entre H. pylori e câncer gástrico foi confirmada. Estudos recentes revelaram que SNPs dentro TLR4 está significativamente associado à gástrico crônico-inflamação e infecção HP lesões da mucosa relacionados [12], [40] – [42]. Vários SNPs dentro TLR4 foram identificadas, e os dois mais comuns (+ 896A /G e + 1196C /T) dos que foram fundadas no quarto exão de sequência de codificação de afectar a estabilidade de RST4 domínio extracelular e resultar em adenina-guanina (A -G) e citosina-timina (T-C) trocas, respectivamente, e assim, finalmente, causar substituições de aminoácidos: glicina para aspártico na posição 299 e isoleucina para treonina na posição 399 [43], [44]. De tipo selvagem RST4 possui uma área particular com carga negativa na posição 299, que está ausente em + 896A polimorfismo /L, e, assim, tais polimorfismo melhora a liberdade de rotação e o ângulo da ligação peptídica no complexo área de ligação a LPS /DM-2 [ ,,,0],45]. Em consequência, a interacção de RST4 com LPS pode ser modulada pela rotação e carga alterada, o que resulta nas particularidades funcionais de células alvo com + 896A /L polimorfismo [46]. Em oposição a + 896A /L polimorfismo, a cadeia lateral ramificada é conservada em + 1196C /T polimorfismo, no entanto, o aumento de volume tridimensional nesta região, provavelmente evitando ligandos ou cofactores de encaixe [45]. Ambos + 896A /G e + 1196C /polimorfismos t TLR4 pode resultar na perda de ancoragem, o qual não pode ser impedida pelas interacções funcionais restantes, e verifica-se pelo facto de a molécula de RST4 duplamente mutado alvo responde permanentemente mais fracamente ao estimulação do ligando de TLR4 moléculas que possuem tanto o + 896A /G ou + 1196C /T mutação [45]. Os indivíduos com polimorfismos de TLR4 possuem uma susceptibilidade aumentada a inflamação grave gástrica, hipocloridria, atrofia gástrica e o desenvolvimento subsequente de metaplasia intestinal [8], [10], que os dois últimos são consideradas como as alterações patológicas pré-cancerosas mais importantes associados com o cancro gástrico.

Embora o papel importante de polimorfismos de TLR4 no desenvolvimento do cancro gástrico tem sido relatada em anos recentes, os resultados são inconsistentes. Garza-Gonzalez et al relataram que não houve correlação entre os polimorfismos de TLR4 e câncer gástrico em Mexicano [27], no entanto, Trejo-de la et al insistiu que os dois SNPs (+ 896A /G e + 1196C /T) no prazo de TLR4 teve um aumento da susceptibilidade a doenças gastro-duodenais, incluindo úlcera duodenal e cancro gástrico [24]. Outros estudos sugeriram que apenas um destes dois polimorfismos (tanto + 1196C /T ou + 896A /G) tinha associação com um aumento do risco de lesões pré-cancerígenas e o cancro gástrico [4], [16]. Segure et al indicou que o polimorfismo TLR4 + 896A /G foi associada com aumento da susceptibilidade à atrofia gástrica e carcinogênese gástrica posterior [26]. Recentemente, vários estudos têm mostrado que tanto + 896A /G e + 1196C /T SNPs foram relacionados ao aumento do risco de câncer gástrico [11], [29], [30], enquanto que de Oliveira et al mostrou não + 1196C /T, mas + 896A /G para ser associado com um tal risco aumentado na população brasileira [25]. Consequentemente, foi realizada uma meta-análise abrangente sobre a correlação entre os polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G e + 1196C /T) e de risco de câncer gástrico. Tanto quanto sabemos, esta foi a meta-análise mais abrangente e atualizado investigar a associação entre os polimorfismos de TLR4 e risco de câncer gástrico. Uma vez que os estudos envolvendo na nossa meta-análise encontrou completamente todos os critérios de rastreio, os resultados destes estudos combinados foram mais potentes do que aqueles a partir de um único estudo. Depois de pesquisar na PubMed e Embase, um total de 10 estudos de caso-controle foram disponíveis, incluindo 1888 pacientes com câncer gástrico e 3433 indivíduos controle a partir de 2007 a 2014. De acordo com as conclusões resultaram de estudos mencionados, os nossos resultados demonstram que tanto + 896A /G e + 1196C /polimorfismos T TLR4 estão associados a um câncer gástrico aumentou significativamente, especialmente para o modelo genótipo (heterozigoto: AG vs AA, Dominante: GG + AG vs AA, heterozigoto: CT vs. CC, Dominante: CT + TT vs . CC) e aditivo modelo (G vs. A e T vs. C). Portanto, estes dois polimorfismos devem ser considerados como os polimorfismos mais significativas em TLR4. No 1196C geral + 896A /G e + /T meta-análises, demonstramos que os menores alelos poderia, obviamente, aumentar o risco de câncer gástrico em comparação com os principais alelos, mostrando que estas duas variantes genéticas podem modificar criticamente a susceptibilidade ao câncer gástrico . No subgrupo meta-análises, encontramos correlações significativamente positivas entre os dois polimorfismos TLR4 selecionadas e aumentam os riscos de câncer gástrico em caucasianos, mas não em não-caucasianos. A discrepância entre as duas raças pode ser atribuída às diferenças de estilos de vida e diversos fatores de exposição ambiental das diferentes populações étnicas.

No entanto, existem várias limitações da meta-análise atual, que devem ser tidas em consideração. Porque os genótipos homozigotos do gene TLR4 (GG e TT) foram quase completamente ausente na população estudada, os modelos de homozigotos recessivos e estavam ausentes no presente estudo. Para confirmar este resultado, mais casos sobre a população global (os países ocidentais e os países asiáticos) devem ser incluídos no estudo sobre a associação de TLR4 SNPs com câncer gástrico. Além disso, foram excluídos os artigos em outros idiomas (não inglês), o que pode desviar-se os resultados. Além disso, a análise de subgrupos de acordo com o site de câncer gástrico (cárdia e noncardia) e tipo histológico e análise de fator de risco para diferentes lesões pré-cancerosas de acordo com seu tipo, poderia nos fornecer informações mais valiosas, mas o tamanho da amostra e as limitações dos dados originais individuais impedir uma estatisticamente análise significativa. Finalmente, TLRs induzir a expressão de genes pró-inflamatórias na mucosa gástrica, e as interacções entre as substâncias cancerígenas ambientais (biológica, química e estímulos físicos) e as células hospedeiras, que podem ser utilizados para elucidar o mecanismo pelo qual TLR4 + 896A /G e + 1196C /polimorfismos T aumentar o risco de desenvolver câncer gástrico. Mais dados originais precisam ser obtidos para interpretar as interações gene-ambiente e carcinogênese gástrica posterior.

Em conclusão, esta meta-análise demonstra que TLR4 + 896A /G e + 1196C /polimorfismos T, provavelmente, aumentar a susceptibilidade a cancro gástrico, principalmente em caucasianos, enquanto a susceptibilidade ao câncer gástrico em necessidade população asiática chinesa e outro que ser provada em futuros estudos de grande escala. Embora os estudos de associação do genoma (GWAS) são procedimentos importantes para a descoberta de variações genéticas e a confiabilidade de meta-análise, não há GWAS anterior disponíveis sobre este assunto, análise de sensibilidade, portanto, temos realizado e teste de viés de publicação para evitar tal potencial discrepância de meta-análise, que sugere que não há viés de seleção óbvia e confirma a confiabilidade ea estabilidade dos nossos resultados. Desde câncer gástrico é uma doença multifatorial e de várias etapas, é importante a realização de estudos bem-design e de grande escala, incluindo dados abrangentes individuais, pacientes homogêneos e controles baseados população de origem subjacentes, métodos normalizados de genotipagem para revelar completamente a associação de polimorfismos de TLR4 com gástrica o risco de câncer.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA lista meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109605.s001

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos a todas as pessoas que ajudaram na este estudo.