Abstract

Os canais de potássio tornaram-se um foco na biologia do câncer como eles jogam papéis em comportamentos celulares associados com a progressão do câncer, incluindo a proliferação , migração e apoptose. domínio (K

2P) canais de potássio de dois poros são canais de fundo que permitem o vazamento de íons de potássio a partir de células. À medida que estes canais são abertos em repouso têm um profundo efeito no potencial da membrana celular e, subsequentemente, a actividade eléctrica e o comportamento de células em que são expressos. O K

2P família de canais tem 15 membros de mamíferos e já 4 membros desta família (K

2P2.1, K

2P3.1, K

2P9.1, K

2P5 0,1) foram implicados no cancro. Aqui nós examinar a expressão de todos os 15 membros da família K

2P de canais em uma gama de tipos de câncer. Isto foi conseguido usando o banco de dados microarray câncer on-line, Oncomine (www.oncomine.org). Cada gene foi examinada através de 20 tipos de câncer, comparando a expressão do mRNA em câncer ao tecido normal. Esta análise revelou todos, mas 3 K

2P membros da família (K

2P4.1, K

2P16.1, K

2P18.1) mostram expressão alterada no cancro. A sobre-expressão de K

2P canais foi observada numa variedade de cancros incluindo cancro da mama, leucemia e cancros do pulmão, enquanto mais (cérebro, colorectal, gastrintestinal, rim, pulmão, melanoma, esofágico) mostrou subexpressão de um ou mais canais. K

2P1.1, K

2P3.1, K

2P12.1, foram sobre-expressos em uma variedade de cânceres. Enquanto K

2P1.1, K

2P3.1, K

2P5.1, K

2P6.1, K

2P7.1 e K

2P10.1 mostrou significativa subexpressão entre os tipos de câncer examinadas. Esta análise apoia a ideia de que específicas K

2P canais podem desempenhar um papel na biologia do câncer. Sua expressão alterada juntamente com a sua capacidade de impactar a função de outros canais de íons e sua sensibilidade aos estímulos ambientais (PO2, pH, glicose, estiramento) faz compreender o papel destes canais jogar no câncer de importância fundamental.

Citation : Williams S, Bateman A, O’Kelly I (2013) expressão alterada de dois Pore Domínio de potássio (K

2P) Canais em Câncer. PLoS ONE 8 (10): e74589. doi: 10.1371 /journal.pone.0074589

editor: Sven G. Meuth, da Universidade de Muenster, Alemanha |

Recebido: 03 de junho de 2013; Aceito: 03 de agosto de 2013; Publicação: 07 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Williams et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Trabalho financiado pelo Charitable Trust Gerald Kerkut (https://www.southampton.ac.uk/~gktrust/). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Tradicionalmente, o estudo de canais iónicos centrou-se sobre os seus papéis em células excitatórias (neuronal, cardíaco e secretora), no entanto, mais recentemente, canais iônicos têm sido reconhecidos por seus papéis nos comportamentos das células cancerosas e o desenvolvimento e progressão do câncer. Nos últimos 15 anos, cada vez mais provas apoia o papel dos canais de iões na mitogénese, o controlo da proliferação celular e na apoptose, bem como migração de células e metástase [1] – [8]. Superexpressão de alguns canais de íon tem sido associada a mau prognóstico [9], enquanto outros canais são agora reconhecidos como potenciais biomarcadores para determinados tipos de câncer [10], [11]. Estes relatórios, juntamente com o potencial de alvejar função de canal de iões através da modulação farmacológica, faça a compreensão do papel dos canais iônicos na biologia do câncer de importância fundamental.

K

+ canais desempenham papéis fundamentais no comportamento de células ligadas a a progressão do cancro, incluindo a regulação da proliferação celular, migração, angiogénese e apoptose [2], [12] – [14]. membrana celular potencial (impulsionado por K

+ actividade de canal) desempenha um papel regulador importante na progressão do ciclo celular e a proliferação, com células altamente proliferativas que indica um potencial de membrana mais positivo do que as células quiescentes, enquanto que uma hiperpolarização da membrana transiente permite progressão G1 [15 ] – [18]. Os mecanismos reguladores exactos não são claras, mas a evidência suporta duas hipóteses. A primeira propõe que as mudanças no potencial da membrana devido a K

+ atividade do canal modula Ca

canais dependentes da voltagem 2+, impactando Ca

2 + fluxo e sinalização a jusante [17], [19]. A hipótese alternativa propõe que as alterações no volume celular observada durante a proliferação (inchaço celular) e apoptose (encolhimento celular) pode ser regulada por K

+ actividade de canal [18], [20], [21]. De um modo semelhante, K

+ Canal de Controlo de potencial de membrana tenha sido mostrado para impactar a migração de células através de uma regulação do volume celular, pH e intracelular de Ca

2+. Um impacto directo de modificação em potencial de membrana em polimerização do citoesqueleto também tem sido demonstrada [14], [22], [23].

Altered

+ expressão e /ou função do canal de K ocorre num intervalo de tipos de câncer, com canais de iões de cada um dos K ​​

famílias + canais (tensão sensíveis (K

V); cálcio sensíveis (K

Ca); interiormente retificação (K

ir); e dois domínio -pore (K

2P) canais) implicados no desenvolvimento e progressão do câncer. Dentro da K

família V, K

V11.1 (hERG) mostra a expressão alterada numa variedade de tipos de cancro e tem sido demonstrado para impactar a proliferação celular (melanoma, cancro colorectal e do esófago de Barrett), a migração (melanoma, tireóide e câncer de mama), transformação maligna (head carcinoma pescoço) e apoptose (câncer gástrico). Enquanto K

V11.1 é mais frequentemente relatados por seu papel no cancro, uma série de outros K

+ canais também têm sido propostos como componentes moleculares promover o desenvolvimento e progressão [9] câncer, [10], [24 ] – [80] (resumidas na Tabela 1)

O papel potencial do K

2P canais no câncer é de particular interesse.. Estes canais de conduzir para fora de K + correntes de fundo

e estejam activas a descansar potenciais de membrana, assim, eles têm uma influência directa sobre a atividade celular da linha de base de células em repouso, incluindo o potencial de membrana, homeostase do cálcio e regulação do volume celular. K

2P canais também mostrar sensibilidade a estímulos fisiológicos, incluindo pH, tensão de oxigênio, concentração de glicose e esticar; parâmetros fisiológicos importantes que foram interrompidas no interior das células cancerosas e seu ambiente [81] – [83].

Dos 15 K

2P membros da família de mamíferos, quatro K

2P canais (K

2P2.1 (TREK-1), K

2P3.1 (tASK-1), K

2P9.1 (tASK-3) e K

2P5.1 (tASK-2)) têm já sido implicado no cancro. Em 2003, Mu

et al

. [77] descrita KCNK9, o gene que codifica K

2P9.1, como um proto-oncogene potencial, onde a sobre-expressão genómica do gene foi detectado em 10% dos carcinomas da mama e a proteína foi detectada em 44% dos tumores da mama por imuno-histoquímica mas não nos controlos de tecido normal. A capacidade oncogénica (medido por vantagem proliferativa), foi demonstrado que dependem de um canal funcional [84]. K

2P9.1 imunopositividade foi posteriormente relatado no carcinoma colorretal [78] e amostras de tecido de melanoma [85].

Aumento K

expressão 2P2.1 foi detectada em amostras de adenocarcinoma de próstata em relação ao normal epitélio da próstata e reduziu a proliferação de linhas de células de câncer de próstata foi observada quando K

2P2.1 foi experimentalmente derrubado [74].

Um estudo realizado por Nogueira

et al

. (2010) [75] ligada K

2P3.1 expressão para a produção de aldosterona em ambos os adenomas produtores de aldosterona e adrenais normais, e proposto K

2P3.1 pode desempenhar um papel na Ca

2+ regulação sinalização . Igualmente, K

2P3.1 e K

2P9.1 tenham sido previamente relatado para desempenhar um papel na K

+ -. Apoptose dependente de neurónios de células granulares em cultura [86]

análise de transcriptoma na linha de células de tumor epitelial de mama ductal humano, T47D, quer após a estimulação com um ou outro receptor de estrogénio (ER) α que induz a proliferação ou ERP que tem efeitos antiproliferativos mostraram que K

mRNA 2P5.1 foi regulada por eRa sinalização [87 ]. ARNm, de proteína e de expressão funcional (correntes exteriores sensíveis ao ácido) de K

2P5.1 foi relatado para aumentar em resposta à estimulação 17β-estradiol ERa de sinalização em T47D e linha celular de adenocarcinoma da mama humano, MCF-7. Enquanto knockdown experimental de K

2P5.1 moderadamente reduzida proliferação basal de células T47-D, foi observada uma redução significativamente maior na proliferação induzida por estrogénio [76].

Evidência a partir destes estudos sustentam a hipótese de que as alterações a a expressão ou função de K

2P canais em células cancerosas podem desempenhar um papel no desenvolvimento e progressão do cancro. Segmentação estes canais podem conduzir a novas terapias contra o cancro; Por isso, procurou determinar a expressão transcrito de cada um dos sub k

2P canais numa gama de cancros utilizando um banco de dados on-line de microarray cancro, Oncomine (www.oncomine.org, compêndios Biosciences, Ann Arbor, MI, EUA). Este documentos de informação alterações na expressão dos

2P membros da família K em uma variedade de tipos de câncer e fornece um recurso valioso para permitir uma investigação mais aprofundada para a expressão da proteína e potenciais papéis destas importantes canais na progressão do câncer.

Métodos

análise da expressão de mRNA KCNK em amostras de tecido de câncer (meta-análise de genes KCNK e análises estatísticas relacionadas) foram realizados utilizando o banco de dados microarray câncer on-line, Oncomine (www.oncomine.org, biociências compêndios, Ann Arbor, MI, EUA). Oncomine coleta dados microarray câncer publicamente disponível e processa todos os dados que impõem os mesmos critérios [88]. Os dados expressão do mRNA é organizado em tipos de câncer definidos dentro das publicações originais. dados de expressão de mRNA foi extraído de Oncomine entre agosto de 2012 e janeiro de 2013. As citações para todos os estudos primários utilizados juntamente com informações sobre tipo de câncer e estadiamento (quando disponível) é apresentado na Tabela S1 S1 Arquivo.

Somente conjuntos de dados examinando KCNK expressão de mRNA do gene em tecido canceroso que foi combinado com controles de tecido normal (câncer vs. normal) foram incluídos neste estudo. critérios de limiar tinha de ser realizado por cada estudo para a inclusão na análise. Os critérios de pesquisa limiar utilizados para este estudo foram um valor de p 0,05, uma mudança dobra 2 e uma praça de gene percentil 10%. Os valores de p apresentados neste estudo para análise de expressão diferencial de genes KCNK foram calcular por Oncomine utilizando t-teste e testes de múltipla correção de um estudante em frente e verso [86], [87]. Multiple correção de testes foi realizada utilizando o método da taxa de descoberta falsa, onde os valores de p corrigidos (valores de Q) foram calculados como Q = NP /R (onde P = p-valor, N = número total de genes e R é a classificação ordenada do valor de p) [88], [89]. Neste estudo, um valor-p inferior a 0,05 foi considerado significativo. Fold alteração é definida como a alteração linear no ARNm para o gene de interesse em tecido de cancro, quando comparado com o nível de expressão normal para que o tecido, neste caso, uma mudança de 2 vezes maior e foi incluído para análise. Para cada conjunto de dados os genes estudados são classificados pelo seu valor-p. A classificação percentual do gene é a classificação percentual do gene de interesse em comparação com todos os outros genes analisados ​​em conjunto de dados que com base em valores de p. O número médio de genes examinados nos dados de microarray apresentados neste estudo era de cerca de 14.000 genes. Conjuntos de dados em que o gene de interesse foi no top 10% dos genes alterados foram incluídos. Esses limiares são ligados pela booleano E, portanto, uma análise só foi classificado como acima do limite quando se reuniu todos os três critérios.

Inicialmente genes KCNK (KCNK1-18) foram examinados através de uma gama de 20 tipos de câncer, que foram agrupados pelo seu tecido de origem (Tabela S2 no ficheiro S1), comparando a expressão de ARNm nesse tipo de cancro para os controlos de tecido normal. Gene visualização de resumo em Oncomine foi utilizado durante esta análise e apresentado aqui com expressão ranking de indicado pelo sombreamento de cor. Expressão coloração para um gene em um câncer em particular relaciona-se com o percentil de classificação gene para a análise limiar acima do escalão mais alto.

Uma análise mais aprofundada foi realizada em cada gene KCNK, para a expressão dos tipos de câncer mais prevalentes baseado em GLOBACON 2008 OMS rankings (https://globocan.iarc.fr/) [90]. Linfoma, mieloma, sarcoma, fígado e cancro do ovário foram removidos de uma análise mais aprofundada devido à baixa expressão KCNK. O subtipo ‘outros tipos de câncer “, que é definido como cancros que não se enquadram os subtipos prescritos (por exemplo uterino e cancros adrenais) também foi removido de uma análise mais aprofundada, pois a grande diversidade de subtipos de câncer neste grupo faria uma análise detalhada uninformative. Utilizando os critérios de limite anteriormente descritos todos acima do limiar análises para cada gene KCNK foi extraído de Oncomine e cumpridos.

Uma vez que todos os dados de limiar acima para cada gene KCNK tinham sido respeitadas, meta-análise comparativa foi realizada em subtipo do cancro com mais de cinco conjuntos de dados (n≥5) disponíveis, esta análise forneceu uma classificação gene mediana e p-valor mediano para esse subtipo de câncer.

resultados e Discussão

genes KCNK mostrar expressão alterada através diferente cancros

genes KCNK 1-18 (com a omissão das KCNK8, KCNK14 e KCNK11 que foram atribuídas proteínas, mas posteriormente retirada devido a duplicação nomenclatura) codificar a família de mamíferos da K

2P canais [91]. Inicialmente obter uma visão global das mudanças no K

expressão do canal 2P em câncer, foi utilizado o banco de dados de microarray câncer Oncomine para analisar as alterações observadas na KCNK expressão de mRNA do gene nos 20 cânceres mais comumente diagnosticados, agrupados por seu tecido de origem , em comparação com controlos de tecido normal. Para inclusão na análise, as alterações na expressão do gene em comparação com controlos normais obedecer a critérios de limiar de alcançar um valor de p 0,05, uma mudança vezes 2 e um gene percentil 10%. Os valores percentuais de classificação de genes para cada um dos 15 genes KCNK cancros em comparação com os controlos de tecido normal foram examinados e o percentil dos maiores análises de classificação são mostrados para cada gene KCNK e cada tipo de tecido de cancro na Figura 1. realização de análise nesta forma activada comparação de alterações na expressão do gene a ser realizada entre as diferentes experiências microarray e revelou que todos os genes KCNK com a excepção de KCNK4 (K

2P4.1 ou TRAAK), KCNK16 (K

2P16.1 ou Talk1) e KCNK18 (K

2P18.1 ou TRESK) mostram expressão alterada nos tipos de câncer 20 examinada em relação aos controles de tecido normal (Figura 1A B). Os cancros de quatorze tipos de tecidos mostraram a sobre-expressão de mais do que um gene KCNK (Figura 1A) com tipos cinco cancerosas de tecido (mama, rins, leucemia, pulmão, linfoma) mostrando a sobre-expressão de três ou mais genes KCNK (Figura 1A). Enquanto tipos de tecido ampla cancerosas são consideradas nesta análise inicial e incluem uma gama de diferentes doenças cancerosas, eles fornecem informações preliminares valiosas sobre a expressão de genes KCNK no cancro e posterior análise tendo em conta os subtipos de câncer específicos (por exemplo aguda contra leucemia crônica) foi realizada para canais específicos em análises subsequentes.

a expressão de genes KCNK (KCNK1-18) em 20 cancros em comparação com controles de tecido normal. É mostrada os nomes de genes e de proteínas para cada canal. A) a sobre-expressão de genes KCNK. B) subexpressão de genes KCNK. tipos de câncer são organizados por seu tecido de origem, o grau de cor correlacionada ao grau gene percentil dos maiores análises de classificação. Critérios de pesquisa foram para conjuntos de dados de mRNA e câncer vs. análise normal apenas, com valores de limite de valor de p 0,05, dobre as alterações 2 e classificação gene percentil. 10%

Ao examinar subexpressão de genes KCNK, cancro a partir de 19 dos 20 tipos de tecidos analisados ​​apresentaram a diminuição da expressão de um ou mais genes KCNK quando comparado com a expressão tecido normal (Figura 1B). Seis K

2P membros da família (KCNK1, KCNK2, KCNK3, KCNK5, KCNK7 e KCNK10) mostram subexpressão em mais de 5 diferentes tipos de tecido de cancro da (Figura 1B). Enquanto 10 tipos diferentes de tecido de cancro (cérebro, mama, colorrectal, gastrointestinais, da cabeça e pescoço, rins, pulmão, melanoma, próstata e sarcoma) mostram subexpressão de pelo menos três genes KCNK (Figura 1B). Surpreendentemente, específica K

2P canais mostram aumento da expressão de mRNA em alguns tecidos de câncer, enquanto a diminuição da expressão em outros. Isto é particularmente evidente para KCNK1, KCNK3, KCNK5 e KCNK6, que exibiu as mudanças de expressão de mRNA (para cima ou para baixo em cancros distintos) que lhes classificar no top 1% dos genes que mostram expressão alterada para esses tipos de câncer. KCNK1, por exemplo, está no topo 1% de genes que mostram a sobre-expressão na bexiga, colo do útero, de pulmão e pancreático, enquanto em cancros do sistema nervoso central KCNK1 mostra um dos maiores reduções da expressão quando comparada com os controlos de tecido normal (Tabela 2). Estas análises sugerem que o impacto da infra-regulação da K

2P canais na função da célula pode ser uma alteração tão importante como o aumento da expressão na biologia do câncer.

expressão KCNK em tipos específicos de câncer

os 15 membros do K

2P da família de canais são divididos em 6 grupos distintos em função da sua homologia de sequência e definindo características biofísicas. A expressão de cada gene em cada um dos tipos de tecidos 14 do cancro (6 tecidos foram excluídos da análise devido ao baixo número de conjuntos de dados ou alta cancro diversidade subtipo) foi estudada em detalhe utilizando os valores de limiar de análise como antes (p-valor 0,05, dobre mudança 2 e classificação gene percentil 10%) e os resultados são apresentados para cada grupo de canais (Tabelas 2, 3, 4, 5, 6 Tabela S3 em S1 Arquivo). Os dados de meta-análise comparativa realizada para genes KCNK específicos em câncer sub-tipos em que um número suficiente de estudos de microarranjos (n≥5) examinar esses genes foram disponíveis são apresentados nas Tabelas 2, 3, 4, 5, 6 e foi realizada usando todos os conjuntos de dados em que o gene de interesse foi examinado e não apenas aqueles que ficou acima dos valores limite. Meta-análise desde o posto gene mediana e p-valor mediano, permitindo assim a comparação entre diferentes estudos de microarranjos. Se a análise classificados mediana tinha um valor p significativo indicou que a tendência para a expressão do gene que era susceptível de ser alterado em que o subtipo do cancro. Se menos de 5 estudos independentes para qualquer um dos genes em um subtipo de câncer em particular não estavam disponíveis no Oncomine, meta-análise de dados que atingiu limiar não foi realizada, mas em vez disso foi compiladas e apresentadas na Tabela S3 em S1 Arquivo.

domínio de dois poros fraco retificador interno da K

+ (Twik) da família de canais

canais Twik incluem KCNK1 (K

2P1.1, TWIK1), KCNK6 (K

2P6.1, TWIK2) e KCNK7 (K

2P7.1). Nenhum destes canais tenham sido previamente implicado em jogar um papel no câncer, mas a análise aqui apresentada revela uma superexpressão significativa de KCNK1 na maioria dos cancros analisados ​​(12 em 20 cancer tipos de tecidos mostram superexpressão com KCNK1 classificado no top 10% do a maioria dos genes alterados), enquanto os tipos de tecidos de 6 câncer mostrou KCNK1 subexpressão quando comparado com tecido normal (Figura 1). KCNK6 foi encontrado para estar entre os top 1% dos genes sobre-expressos em câncer de mama e top 1% dos genes underexpressed no cancro colorectal. Enquanto KCNK7 não conseguiu demonstrar a sobre-expressão em qualquer um dos tipos de câncer examinadas mostrou subexpressão significativa em uma variedade de cancros e estava no top 1% dos genes underexpressed, tanto melanoma e cancro do colo do útero (Figura 1)

.

Cancro subtipos em que KCNK1 mostrou acima de alterações no limiar na expressão são apresentados na Tabela 2 (se estudos suficientes estavam disponíveis para meta-análise (n≥5)) ou Tabela S3 em S1 arquivo (se o número insuficiente de estudos estavam disponíveis para meta-análise ( n≤4)). Todos os sub-tipos de cancro com KCNK1 superexpressão elegíveis para meta-análise foram encontrados para exibir níveis significativos de sobreexpressão (mediana p-value≤0.05; Tabela 2). adenocarcinomas do pulmão teve o aumento mais significativo na expressão comparação com o tecido normal, com um 3,22 ± 0,64 significa vezes mais do que os 4 estudos que atingiram limite para inclusão e uma p-valor médio de 8.51E-13 (n = 7; Tabela 2) . Enquanto, os adenocarcinomas pancreáticos mostrou a maior média (± SEM) vezes aumento (4,80 ± 0,79) em KCNK1 transcrição em comparação com os controlos normais em estudos acima dos 5 critérios de limiar.

cérebro cancros de origem de células gliais (astrocitoma, glioblastoma, oligodendrioglioma), meduloblastoma e melanomas todos mostraram regulamentação significativa para baixo de KCNK1 com relação aos tecidos normais de controlo (Tabela S3 em S1 Arquivo). Todos, mas glioblastoma tinha suficientemente elevado número de análises independentes para permitir a inclusão na meta-análise comparativa (Tabela S3 em S1 Arquivo), enquanto no glioblastoma 4 acima do limiar análises mostraram subexpressão variando de 8 a 20 vezes diminui na expressão transcrição KCNK1 enquanto um estudo mostrou um aumento de 3 vezes de ARNm KCNK1 (Tabela 2). Comparativo meta-análise de todas as 8 estudos nos quais a expressão KCNK1 transcrição foi examinado revelou um global significativa (p = 5.14E-6) diminuição da expressão de KCNK1 no glioblastoma (Tabela 2). KCNK1 não é o único gene para exibir perfis de expressão, aparentemente contraditórias, mas isto pode ser devido aos grupos principais em cada um dos tipos de cancro. Significativamente este é também observada para KCNK10 no glioblastoma cerebral (Tabela 3)

Enquanto KCNK6 mostra a sobre-expressão em ambos ductal (variação média dobra 2,46; n = 2). E invasiva (dobre mudança 3,57 (n = 1)) cancro da mama, em geral, KCNK6 e KCNK7 mostrar mais subexpressão transcrição (Tabela 2). Embora, meta-análise de expressão KCNK6 no câncer de mama ductal encontrou o aumento da expressão não atingiu significância (p = 0,076; n = 10). Ambos KCNK6 e KCNK7 mostram subexpressão no melanoma e adenocarcinoma do esófago. KCNK6 mostraram significativa diminuição da expressão no adenocarcinoma colorrectal (p-valor médio = 0,028; n = 11) com uma média (± SEM) vezes a diminuição da expressão de 2,11 ± 0,02 no 3 acima analisa limiar para subexpressão. KCNK7 underexpressed no esôfago de Barrett quando comparados aos controles de tecido normal, mas um número insuficiente de estudos estavam disponíveis para permitir uma análise mais aprofundada (Tabela S3 em S1 Arquivo). KCNK7 mostrou a regulação negativa significativa no carcinoma de células escamosas do colo do útero (p-valor médio de 7.99E-04; n = 5) com uma média (± SEM) dobra a diminuição da expressão de 4,37 ± 1,19. A diminuição da expressão de KCNK7 observada em adenocarcinomas gastrointestinais não apresentaram significância seguinte meta-análise (p-valor médio 0,446, n = 5) e atingiu um ranking gene médio de 9583 de cerca de 14000 genes que sugerem que alterações na expressão KCNK7 são menos importantes em adenocarcinomas gastrointestinais.

relacionados com Twik K

+ (TREK) da família de canais

A família TREK tem 3 membros da família KCNK2 (K

2P2.1, TREK1), KCNK4 (K

2P4.1, TRAAK) e KCNK10 (K

2P10.1, TREK2). KCNK4 não conseguiu mostrar expressão alterada acima dos limiares estabelecidos nas 20 cancros examinados e, portanto, não foi ainda analisada.

KCNK2 estava entre os top 5% dos genes mais expressos em cancros do pulmão e sob expressa na mama, gastrointestinal e cânceres de cabeça e pescoço (Figura 1). KCNK10 estava entre os top 1% dos genes underexpressed (em comparação com controles de tecido normal) no colo e rim cancros enquanto em cancros da mama e do cérebro KCNK10 estava entre os top 5% dos genes underexpressed (Figura 1A B). Como pode ser visto com KCNK1 no glioblastoma, dois do limiar acima análises mostram diminuição KCNK10 expressão (em comparação com controlos de tecido normal) variam de 2.9 a 4,8 vezes diminui, enquanto uma terceira análise mostra um aumento de 2,5 vezes na expressão de KCNK10. Meta-análise incluindo todos os estudos em que a expressão KCNK10 foi abordada no câncer de glioblastoma revelou uma significativa diminuição da expressão (p-valor médio = 5.03E-05; n = 5), mas enquanto as alterações claras nos níveis de expressão KCNK10 são observados em glioblastoma mais estudos e análise são necessários para determinar a natureza destas alterações. KCNK10 também foi classificado no top 10% do excesso de genes expressos em leucemia mielóide aguda (Figura 1A Tabela S3 em S1 arquivo; n = 4), mas estudos disponíveis eram insuficientes para permitir meta-análise robusta de ser realizados para determinar a significado desta mudança. KCNK10 mostra a diminuição da expressão em ductal da mama e carcinomas lobulares e adenoma colorrectal, adenocarcinoma e carcinoma de, assim como carcinoma de células claras renal (Tabela 3 Tabela S3 no ficheiro S1). Apenas o carcinoma ductal da mama e colo-rectal tiveram adenocarcinoma número suficiente de estudos a fim de permitir meta-análise (Tabela 3). Esta análise revelou as mudanças no carcinoma ductal de mama não ser significativa (p-valor médio = 0,15; n = 5), enquanto adenocarcinoma colorretal mostrou significativa diminuição da expressão de KCNK10 (p-valor médio = 8.12E-07; n = 14)

KCNK2 mostrou diminuição da expressão no câncer invasivo de mama, adenocarcinoma gastrointestinal e cabeça e carcinoma de células escamosas pescoço, mas estes estudos ou falhou para ser incluído na meta-análise devido aos números de estudo baixos ou não apresentaram significância seguinte meta-análise ( tabela 3 .. tabela S3 em S1 Arquivo)

Estes dados enquanto limitados pelo tamanho da amostra fornecer provas suficientes para justificar uma investigação mais aprofundada sobre o papel da KCNK10 tanto glioblastoma e adenocarcinoma colorretal

ácido relacionadas com Twik sensível K

+ (tarefa) da família de canais

A família tarefa tem três membros KCNK3 (K

2P3.1, TASK1), KCNK9 (K

2P9.1, Task3) e KCNK15 (K

2P15.1, TASK5).

KCNK3 mostrou expressão alterada na maioria dos cancros examinados (13 em 20) e estava no top 1% dos genes up-regulamentados no câncer de rim e top 5% dos genes up-regulamentados de mama, leucemia e linfoma (Figura 1A). KCNK3 estava no top 1% dos genes expressos-abrigo em sarcoma, mama, pulmão e pâncreas. KCNK3 também estava no top 5% dos genes expressos sob-nos cancros do SNC, bexiga, colo-rectal e próstata (Figura 1B). meta-análise detalhada dos subtipos de câncer com a diminuição da expressão KCNK3 revelou subexpressão a ser significativo no adenocarcinoma do pâncreas (p-valor médio = 2.46E-07; n = 7), adenocarcinoma de pulmão (p-valor médio = 4.33E-11; n = 6), adenoma colorrectal (p-valor médio = 2.37E-04; n = 5) e glioblastoma (p-valor médio = 0,007; n = 7; Tabela 4). Lung carcinoma de células escamosas mostrou o mais elevado índice de significância seguinte meta-análise de 5 estudos em que a expressão do gene KCNK3 foi examinada (p-valor médio = 5.90E-20) e maior diminuição dobra média na expressão KCNK3 a partir dos 4 estudos que atingiram limite (6,98 ± 2,30; Tabela 4).

Análise de expressão transcrição KCNK3 em cancros específicos dentro dos tipos de câncer amplas mostra aumento significativo na expressão KCNK3 na mama invasivo (p-valor médio = 0,005) e renal de células claras (p-valor médio = 1.14E-04) cancros com um aumento de 4,5 a 8,4 vezes na expressão em carcinomas renais de células claras quando comparados aos controles de tecido normal (Tabela 4).

Enquanto K

2P9. 1 foi previamente identificado na mama, cólon e melanoma cancros [78], [82], [83], KCNK9 só mostrou uma análise limiar acima para carcinoma invasivo de mama (p = 1.16E-12; Tabela 4). Quando meta-análise comparativa foi realizada com 14 analisa examinar KCNK9 em carcinomas da mama invasivos, as mudanças não foram encontrados para ser significativos (p-valor médio = 0,459).

KCNK15 mostra superexpressão significativa, através da análise comparativa, em carcinomas da mama ductal (p-valor médio = 0,008; 5,37 ± 1,88 a média de aumento vezes em 3 acima analisa limiar) e subexpressão em adenocarcinomas gastrointestinais (p-valor médio = 0,043; Tabela 4).

alcalina relacionados com Twik pH activado K

+ (Talk) da família de canais

A família CONVERSA tem três membros da família KCNK5 (K

2P5.1, TASK2), KCNK16 (K

2P16.1, Talk1) e KCNK17 (K

2P17.1, Talk2). KCNK16 não conseguiu mostrar expressão alterada acima dos limiares estabelecidos nos 20 carcinomas examinadas inicialmente e, portanto, não foi ainda analisada.

KCNK5 mostrou expressão alterada em 50% dos cancros examinados. Foi no top 1% dos genes regulados positivamente em cânceres de esôfago e top 5% dos genes regulados positivamente em cancros da mama e do pulmão (Figura 1A). A diminuição foi observada expressão de KCNK5 em uma ampla gama de subtipos de câncer com KCNK5 no top 1% dos menores de genes expressos em melanoma e top 5% dos genes sub-expressos em mama, colorretal, rim, leucemia, câncer de fígado e sarcoma ( A Figura 1B). Embora nem todos os subtipos de cancro que demonstraram alterações na expressão de KCNK5 tinha número suficiente de estudos para análise comparativa (Tabela S3 no ficheiro S1), de meta-análise de estudos de adenocarcinoma colorrectal mostrou uma diminuição significativa na expressão KCNK5 (mediana p-valor = 2.35E -07; n = 11; Tabela 5), ​​com uma diminuição média de dobragem de 2,96 ± 0,23 (n = 4). Mais estudos são necessários para determinar se a regulação negativa dos KCNK5 observado em outros subtipos de câncer também são significativos.

Um único estudo chegou às critérios de limite e mostrou um aumento de 3,26 vezes na expressão KCNK17 em carcinomas da mama invasivos (Tabela 5). No entanto, quando meta-análise comparativa foi realizada com todas as análises examinar KCNK17 em carcinomas da mama invasivos (n = 12), verificou-se não ser significativa (p-valor médio = 0,752), sugerindo o estudo que atingiu limite podem não ser representativos da expressão KCNK17 no cancro da mama.

Two halotano domínio dos poros inibida K

+ (thik) da família de canais

A família thik tem dois membros da família KCNK12 (K

2P12.1, THIK1) . e KCNK13 (K

2P13.1, THIK2)

KCNK12 mostrou expressão alterada em relação aos controles de tecido normal em 7 dos tipos de câncer 20 examinados tanto com superexpressão e subexpressão observado (Figura 1 Tabela S3 em S1 Arquivo). Acima de reduções de limiar na expressão KCNK12 foram observadas no e astrocitoma do glioblastoma, enquanto que a expressão aumentada foi observada na leucemia linfocítica aguda e adenocarcinoma do pulmão, mas os tamanhos das amostras insuficientes para qualquer destes subtipos de cancro impedido qualquer meta-análise comparativa de KCNK12 a ser executada.