Abstract
fatores de crescimento semelhante à insulina (IGFs) são mediadores de hormônios de crescimento; eles têm uma influência sobre a proliferação celular e diferenciação. Além disso, a proteína de ligação a IGF (IGFBP) -3 poderia suprimir a ação mitogênica da IGF. Curiosamente, os polifenóis do chá podia reduzir substancialmente o IGF1 e IGFBP3 aumentar. Neste estudo, foram avaliados os efeitos do tabagismo, o consumo de chá verde, assim como
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
polimorfismos, sobre o risco de câncer de pulmão. Foram aplicados questionários para obter características dos sujeitos, incluindo o hábito de fumar e consumo de chá verde a partir de 170 casos de câncer de pulmão primário e 340 controles saudáveis. Genótipos para
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
foram identificados por reação em cadeia da polimerase. casos de câncer de pulmão apresentaram maior proporção de tabagismo, consumo de chá verde de menos de uma xícara por dia, a exposição aos fumos de cozinha, e história familiar de cancro do pulmão do que os controles. Depois de ajustar o efeito de confusão, observou-se um risco elevado em fumantes que nunca bebiam chá verde, em comparação com os fumantes que bebiam chá verde mais do que um copo por dia (odds ratio (OR) = 13.16, 95% de intervalo de confiança (IC) = 2,96-58,51). Também foi observada interação entre tabagismo e consumo de chá verde sobre o risco de câncer de pulmão. Entre os bebedores de chá verde que bebem mais de uma xícara por dia,
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 operadoras /X genótipos teve um significativamente redução do risco de câncer de pulmão (OR = 0,06, 95% CI = 0,01-0,44) em comparação com
IGF1
X /X operadoras. carcinogénese pulmonar induzida por fumo pode ser modulado pelo consumo de chá verde e o seu ambiente factor de crescimento
citação:. Lin I-H, Ho M-G, Chen H-Y, Lee H-S, Huang C-C, Chu Y-H, et al. (2012) Fumar, Verde consumo de chá, polimorfismos genéticos nos fatores de crescimento semelhante à insulina e Lung Cancer Risk. PLoS ONE 7 (2): e30951. doi: 10.1371 /journal.pone.0030951
editor: Qi Sun, Hospital Brigham and Women e Harvard Medical School, Estados Unidos da América
Recebido: 08 de setembro de 2011; Aceito: 27 de dezembro de 2011; Publicação: 07 de fevereiro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiada pelo Conselho Nacional de Ciência, Taiwan (NSC-98-2815-C-040-028-B; NSC-B 95-2815-C-040-019; NSC-B 93-2815-C-040-008). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é o câncer mais frequente em todo o mundo [1], e tem uma correlação bem estabelecida com o tabagismo [2]. Os radicais livres têm sido também implicado na carcinogênese relacionada ao tabagismo [3], [4]. Assim, um oxidante /antioxidante desequilíbrio pode desempenhar um papel na carcinogênese de pulmão entre aqueles expostos à fumaça do cigarro.
O chá é consumido em grande parte em países asiáticos, como o Japão, a China e Taiwan [5]. Tea recebeu uma grande dose de atenção porque os polifenóis do chá são antioxidantes fortes. Estudos experimentais têm demonstrado consistentemente que o chá verde pode inibir a indução de um número de cancros [6], [7]. No entanto, os mecanismos destes efeitos inibitórios não são claras, e estudos epidemiológicos sobre o consumo de chá e câncer são limitadas e os resultados são inconclusivos [8] – [10].
fatores de crescimento semelhante à insulina (IGFs), IGF1 e IGF2 são hormonas peptídicas com forte efeito mitogénico em ambas as células normais e cancerosas, incluindo o cancro do pulmão [11], [12]. Sua principal proteína de ligação, de ligação a IGF proteína 3 (IGFBP3), não só regula a ação mitogênica da IGF, mas também inibe o seu efeito anti-apoptótica [11]. Para além da sua função dependente de IGF, IGFBP3 também tem um efeito inibitório sobre o crescimento independente de IGF células [11]. O nível de IGFBP3 no soro, em algumas situações, suprime a ação mitogênica da IGF, e é inversamente associado com o risco de câncer [13]. resultados inconsistentes os estudos anteriores sobre a relação entre os níveis de IGFs fumar e, no entanto, têm rendido [14], [15]. Além disso, os polifenóis do chá estão associadas com uma redução substancial dos níveis de IGF1 e um aumento nos níveis de IGFBP3 em ratinhos TRAMP [16] linhas celulares de cólon humano, bem como [17]. Portanto, os polifenóis do chá pode diminuir o risco de câncer de pulmão, aumentando os níveis de IGFBP3 e baixando IGFs
.
Rosen et al. [18] O primeiro relatou que o (CA)
19 /(CA)
19 genótipo para o
IGF1
polimorfismo de microssatélites (citosina-adenosina, ou CA dinucleótido repetição) foi associada com diminuição dos níveis de IGF1 soro. Além disso, um estudo de coorte de mais de 2.500 homens caucasianos estabelecida uma relação entre um
Apa
polimorfismo I (rs680) no
IGF2 região dos genes do cromossomo 11p15 e concentrações IGF2 soro [19]. Lide et al. [20] também indicou que vários polimorfismos de nucleotídeo único no promotor de
IGFBP3
, e documentado
in vitro
aumento significativo da actividade promotora do alelo no lócus -202 (rs2854744) em comparação com o alelo C, de acordo com a relação observada entre genótipo e IGFBP3 em circulação.
Aqui, nós avaliamos os efeitos do tabagismo, o consumo de chá verde, e
IGF1
,
IGF2
e
IGFBP3
genótipos sobre o risco de câncer de pulmão. Nós também avaliou os efeitos conjuntos de fumar e consumo de chá verde e tabagismo e
IGF
e
IGFBP3
genótipos sobre o risco de câncer de pulmão. Então, nós examinamos o efeito de
IGF
e
IGFBP3
sobre o câncer de pulmão estratificada por hábitos de consumo de chá verde.
Materiais e Métodos
Desenho do estudo
todo o nosso estudo no qual experimentos com pacientes ou voluntários saudáveis, histórias de casos do paciente conformados com a declaração de Helsínquia, e sua declaração de consentimento foi escrito. O design do relatório de trabalho e última foram aprovados pelo conselho de revisão institucional de instituições participantes
De agosto de 2004 a outubro de 2008, um total de 241 pacientes com câncer de pulmão (Classificação Internacional de Doenças, 9ª revisão;. Código CID 162) foram recrutados a partir Changhwa Hospital Christian (Changhwa County, Taiwan). O hospital era acessível a pacientes de todas as classes socioeconômicas. Todos os pacientes foram submetidos a uma série de exames de fases patológicas por patologistas certificados. tipos de tumores e as fases foram determinados de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde [21]. Dez pacientes não foram entrevistados por causa de doença grave, 37 não foram entrevistados, porque eles não eram os casos incidentes, e 24 foram excluídos devido a idade avançada (intervalo = 80-92 anos) ou dados do questionário incompletos ou ausentes. Entre 170 pacientes disponíveis para correspondência, tipos de células incluiu 93 adenocarcinoma (54,7%), 46 carcinoma de células escamosas (27,1%), e 31 outros (incluindo carcinoma de células pequenas, carcinoma neuroendócrino, carcinoma de células mista, e de células malignas inespecífica). Para este estudo de caso-controle, dois controles foram selecionados para cada caso de câncer de pulmão, pareados por sexo e idade (± 5 anos). Portanto, 340 controles foram selecionados aleatoriamente de pacientes consecutivos sem histórico de câncer que foram admitidos no mesmo ensinamento centro médico para check-up físico.
A informação epidemiológica
A informação epidemiológica foi coletado de estudo sujeitos por entrevistas pessoais, utilizando um questionário padronizado. O questionário continha questões que envolvem características demográficas e estilo de vida. os hábitos dos assuntos incluídos o número de cigarros fumados por dia eo tempo de fumar. O parâmetro “maços-anos” foram usados para indicar a dose cumulativa de fumar, definida como o número de maços de cigarros fumados por dia, multiplicado pelo número de anos de tabagismo ativo. Em Taiwan, o chá é a mais comumente feito em uma pequena chaleira de barro. O chá é servido em pequenas xícaras (30-50 mL), e a mesma folha de chá pode ser fabricado muitas vezes. Neste estudo, definiu-se uma xícara de chá padronizado como 100-120 ml. O período de exposição foi avaliada desde o nascimento até o dia em que o cancro do pulmão foi diagnosticada pela primeira vez (para casos) ou quando a entrevista foi realizada (para controles). Para evitar erros de classificação da ingestão de chá para os indivíduos que mudaram de consumo de chá após o diagnóstico, foram coletados apenas montantes acumulados antes do início da doença. Indivíduos que relataram beber chá verde foram ainda perguntou o comprimento (número de anos) e frequência de consumo de chá verde: todos os dias (≥1 copo por dia), 3-4 xícaras por semana, 1-2 copos por semana, 1-2 copos por mês e raramente. Aqueles que consumiram chá todos os dias foram convidados o número de copos bebidos: 1, 1-2, 3-4, 5-9, ou 10+ por dia, com base em um estudo anterior [10]. A ingestão de frutas e verduras foi medida como o número médio de porções padronizadas por semana de frutas e vegetais ao longo dos últimos 3 anos. Para as exposições de cozinha, os indivíduos foram convidados a frequência de utilização de vários métodos de cozimento, como agitar-fritura. A história familiar de câncer de pulmão foi definida como câncer de pulmão em parentes de primeiro grau do assunto de teste.
análise de Genotipagem de
IGF1, IGF2,
e
IGFBP3
O sangue venoso foi recolhido em tubos heparinizados a partir de todos os indivíduos, e foi preparado no plasma, buffy coat e células vermelhas do sangue. O ADN genómico foi extraído a partir de buffy coat. Genótipo foi analisada utilizando a reacção em cadeia da polimerase (PCR) métodos baseados como descrito abaixo. O
IGF1
(CA)
N repetição foi determinada por amplificação por PCR da região polimórfica, tal como descrito por Rosen et ai. [18]. Um microssatélite localizado no promotor do
gene IGF1
foi usada para digitar o
gene IGF1
. Iniciadores utilizados para amplificar o
gene IGF1
foram 5′-TCG AGC CAG CTG GTG TTA TT-3 ‘e 5’-ACC ACT CTG GGA GAA GGG TA-3; o iniciador de sentido directo foi marcada com um corante fluorescente (FAM). Um meio de microlitro de ADN foi adicionado a um tampão de PCR contendo 200 ng de iniciadores, MgCl 1,5 mM
2, 0,2 mM de dNTP, KCl 50 mM, Tris-HCl a 10 (pH 8,3), e 0,1% de soro de bovino albumina, num volume final de 50 ul. Os parâmetros de ciclagem consistiu de uma incubação inicial de 5 min a 94 ° C, seguido de 35 ciclos de 1 min a 94 ° C (desnaturação passo), 1 min a 57 ° C (recozimento), e 1 min a 72 ° C ( extensão). Os comprimentos dos fragmentos foram designados por tandem curtas polimorfismo repetido utilizando o sequenciador de ADN ABI 3730 e GeneMapper Software (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). Este genotipagem foi realizada pelo Centro Nacional de Genotipagem, Instituto de Ciências Biomédicas, Academia Sinica (Taipei, Taiwan). Além disso, homozigotos representativos foram sequenciados para confirmar (CA)
números n repetição de comprimentos de pares de bases, utilizando ABI 3730 sequenciador de DNA e Chromas Lite 2.0 para Windows Software (Technelysium Pty Ltd, Eden Prairie, MN, EUA).
Para
IGF2
análise genética, polimorfismo de fragmento de restrição (RFLP) foi detectada por diferenças em
Apa
I a 820 loco (rs680) de
IGF2
seguinte PCR amplificação [22]. Os iniciadores utilizados para amplificar o
gene IGF2
foram 5′-GCA CAG CAG CAT CTT CAA ACA TG-3 ‘e 5′-GGG TCG TGC CAA TTA CAT TTC AT-3’. Os parâmetros de ciclagem consistiu de uma incubação inicial de 5 min a 94 ° C, seguido de 35 ciclos de 30 s a 94 ° C, 30 s a 65 ° C e 1 min a 72 ° C. Os produtos de PCR foram digeridos com
Apa
I. indivíduos homozigoto AA exibiu um fragmento do produto de 620 bp, indivíduos GG homozigotos tinha 390 pb e 230 pb do fragmento, e AG heterozigotos indivíduos tinham os três fragmentos. O
IGFBP3 Fsp
polimorfismo I (rs2854744) foi determinada pelos métodos desenvolvidos por Ren et al. [23]. Os iniciadores utilizados para amplificar o
gene IGFBP3
foram 5′-GAA TGC GGA GCG CTG TAT G-3 ‘e 5′-TGT GGA ATC CAG GCA GGA AG-3’. Os parâmetros de ciclagem consistiu de uma incubação inicial de 4 min a 94 ° C, seguido de 35 ciclos de 1 min a 94 ° C, 1 min a 65 ° C e 1 min a 72 ° C. Os produtos de PCR foram digeridos com
Fsp
I. indivíduos homozigoto AA exibiu um fragmento do produto de 483 bp, indivíduos CC homozigotos tinha 258 pb e 225 pb do fragmento, e AC heterozigotos indivíduos tinham os três fragmentos.
A análise estatística
As comparações entre caso e grupos de controle para sexo, idade, tabagismo, maços-anos de tabagismo, o consumo de chá verde, a ingestão de frutas e legumes, a exposição a cozinhar fumos, e história familiar de câncer de pulmão foram feitas usando Student
t Restaurant – teste para variáveis contínuas e χ
2 ou teste exato de Fisher para variáveis discretas. χ
2 teste foi também utilizado para testar a prevalência de
IGF1
(CA)
n repetição,
IGF2
820 e
IGFBP3
-202 genótipos entre grupos caso e controle. Um modelo de regressão logística condicional foi utilizada para obter o odds ratio ajustado (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI) para cada variável. razão de verossimilhança χ
2 testes também foram utilizados para testar a interação entre tabagismo e consumo de chá verde, ea interação entre tabagismo e
IGF
e
IGFBP3
genótipos com relação ao risco de câncer de pulmão. As associações entre o câncer de pulmão e
IGF
e
IGFBP3
genótipos estratificados por quantidade de chá verde consumidas foram também avaliados. Um valor de P 0,05 foi considerado para indicar significância estatística, e todos os testes foram bicaudais. A taxa Ιerror tipo foram ajustados por meio de testes múltiplos (correção de Bonferroni). Todos os dados foram analisados usando SAS 9.1 (SAS, Inc., Cary, NC, EUA).
Resultados
As características específicas dos sujeitos do estudo foram resumidos na tabela 1. No total, 510 estudo indivíduos (306 homens e 204 mulheres) participaram deste estudo. A média de idade foi de 66,2 anos para pacientes com câncer de pulmão (Faixa = 38-90 anos) e 64,6 anos para indivíduos do grupo controle (intervalo = 38-87 anos) no recrutamento. Mais fumantes foram representados nos casos de câncer de pulmão em comparação com os controles (54,1% versus 27,1%, P 0,01), 37,6% dos fumantes com câncer de pulmão fumavam mais de 40 anos-maço, mas apenas 14,7% dos controles que fumavam. Além disso, os grupos foram significativamente diferentes no consumo de chá verde. Comparados com os controles, mais casos eram abstêmios de chá verde (85,3% versus 66,5%, P 0,01). Apenas alguns casos (5,3%) consumiram chá verde mais de dez anos, em comparação com 16,5% dos controles (P 0,01). Além disso, mais casos do que os controles foram expostos a vapores de cozinha ≥1 hora por semana (20,6% versus 8,2%; P 0,01).
A Tabela 2 mostra a prevalência genotípica de
IGF1
(CA)
n repetição,
IGF2
820,
IGFBP3
-202 entre os sujeitos do estudo. Entre os indivíduos, o número de repetições para o
IGF1
(CA)
n polimorfismo variou 13-25, e o alelo mais comum foi (CA)
19 entre os dois casos e controles. A frequência de
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos em casos foi significativamente menor do que nos controles (51,8% versus 62,9% ; P = 0,02). A prevalência de
IGF2
e
IGFBP3
genótipos em grupos de estudo e controle não foi significativamente diferente. Frequências para o
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
genótipos estavam em Hardy-Weinberg no grupo de controle.
Além disso, analisamos a associação entre o consumo de chá verde eo risco de câncer de pulmão (Tabela 3). Os indivíduos foram estratificados em não fumantes e fumantes. Os resultados mostraram uma clara associação entre o consumo de chá verde eo risco de câncer de pulmão em fumantes atuais e sempre que beberam menos de chá verde ( 1 xícara por dia e nunca bebeu o chá verde, P para tendência 0,0001). Após o ajuste para a exposição a cozinhar fumos e história familiar de câncer de pulmão, definimos os fumantes que bebiam ≥1 copo por dia de chá verde como o grupo de referência (OR = 1,00). Comparado com o grupo de referência, os fumantes que bebiam 1 xícara por dia de chá verde teve um OR de 13,32 (IC 95% = 2,79-63,61) para câncer de pulmão; fumantes que não bebiam chá verde tinha um 13.16 vezes (IC 95% = 2,96-58,51) maior risco de câncer de pulmão. Os fumantes que não bebiam chá verde em comparação aos fumantes que bebiam chá verde para 10 anos também teve um risco significativamente maior de câncer de pulmão (OR = 3,34, 95% CI = 1,41-7,93). Também foi observada uma interação significativa entre tabagismo e consumo de chá verde (número de chávenas por dia) sobre o risco de câncer de pulmão.
Em seguida, analisamos o efeito conjunto da dose cumulativa de fumar com
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
genótipos sobre o risco de cancro do pulmão após o ajuste para o efeito do consumo de chá verde, a exposição aos fumos de cozinha, e história familiar de câncer de pulmão (Tabela 4) . tabagismo foi estratificada em 0, 1-39, ≥40 anos-maço fumado. Foram selecionados os não-fumantes que transportam a
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos como o grupo de referência (OR = 1,00). Os não-fumantes que transportam a
IGF1
X /X genótipo teve um OR de 1,29 (IC 95% = 0,78-2,15) para câncer de pulmão. Entre aqueles que fumado durante 1-39 anos-maço, os portadores do
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /X genótipos (OR = 3,78, 95% CI = 1,79-8,01) e
IGF1
X /X genótipo (OR = 4,51, 95% CI = 1,99-10,22) tinham significativamente maior risco de câncer de pulmão. Entre os que fumavam ≥40 anos-pack, aqueles que transportam
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos (OR = 6,14, IC 95% = 3,10-12,15) e
IGF1
X /X genótipo (OR = 5,43, 95% CI = 2,84-10,36) também havia aumento significativo do risco de câncer de pulmão. No entanto, o teste de interação entre a dose de fumar cumulativos e
IGF1
genótipos sobre o risco de cancro do pulmão não foi significativa. Resultados similares também mostraram um efeito combinado significativo de dose cumulativa de fumar e
IGF2
e
IGFBP3
genótipos.
Também avaliamos o efeito de
IGF1
(Tabela 5),
IGF2
, e
IGFBP Sims 3 (dados não mostrados) sobre o risco de câncer de pulmão pelo consumo de chá verde. Após o ajuste para o efeito de anos-maço fumado, a exposição aos fumos de cozinha, e história familiar de câncer de pulmão, foram selecionadas as
transportadoras IGF1
X /X genótipo como grupo de referência para todos os bebedores de chá verde. Entre os bebedores de chá verde que bebem ≥1 copo por dia,
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 operadoras /X genótipos tinha um significativamente reduzida risco de câncer de pulmão (OR = 0,06, 95% CI = 0,01-0,44). Aqueles com
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /X genótipos que bebiam chá verde para 10 anos teve um câncer de pulmão significativamente reduzida risco (OR = 0,34, 95% CI = ,12-,95). No entanto, não houve diminuição significativa no risco de câncer de pulmão foi encontrado para bebedores de chá verde com
IGF2 Comprar e
IGFBP3
genótipos (dados não mostrados).
Discussão
O nosso estudo encontrou um efeito protetor do consumo de chá verde no cancro do pulmão provocada pelo fumo do cigarro. bebedores de chá verde com suscetíveis
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos tiveram um risco reduzido de câncer de pulmão.
polifenóis do chá podem inibir a indução de uma variedade de cancros, incluindo cancro do pulmão [6], [7]. Polifenóis parecem ser fortes antioxidantes e também pode impedir a mutagenicidade e genotoxicidade, inibir a iniciação do tumor, promoção e proliferação celular, modular enzimas de desintoxicação, e armadilha ativada metabólitos de agentes cancerígenos [6]. Em diferentes modelos animais, chá oolong, chá de jasmim e chá verde todos Tumorigênese pulmão inibida induzida por uma variedade de substâncias cancerígenas, incluindo cetona nitrosamina derivados de nicotina [6]. Nossos resultados sugerem que indivíduos que nunca bebiam chá verde têm um risco elevado de câncer de pulmão em comparação com aqueles que bebiam chá verde pelo menos um copo por dia, eo efeito é mais pronunciado nos fumantes. No entanto, estudos epidemiológicos sobre o consumo de chá e câncer são limitadas e os resultados são inconclusivos [8] – [10]. Embora a nossa descoberta de uma associação inversa do consumo de chá verde com o risco de câncer de pulmão é consistente com estudos experimentais e epidemiológicos anteriores [9], [10], uma explicação alternativa para a associação observada é fator de confusão não controlada.
O
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 genótipo foi relatado anteriormente para correlacionar com menor nível sérico de IGF1 [18]. O
IGF2
genótipo AA foi sugerido que se correlacionam com níveis séricos mais elevado de IGF2 [19], e
IGFBP3
C alelo para correlacionar com baixos níveis plasmáticos de IGFBP3 [20]. Um estudo anterior sugeriu que os níveis séricos de IGF1 mais elevados e os níveis de IGFBP3 mais baixas foram associados com o risco de câncer [15]; No entanto, a variabilidade intra-individual dos níveis circulantes de IGF1, IGF2, e IGFBP3 é geneticamente determinada [18] – [20]. Assim, a associação entre o
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
eo risco de câncer poderia ser avaliada no nível molecular. Em nosso estudo, a freqüência para
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos em casos (38,2%) foi significativamente inferior em controlos (50,3%). Estudos anteriores também demonstraram um efeito protetor do
IGF1
(CA)
19 alelo em cancros, incluindo mama, próstata e colorretal [24]. No entanto, não observamos uma relação independente entre o
IGF2 Comprar e
IGFBP3
polimorfismos e risco de câncer de pulmão.
Foram investigados os efeitos conjuntos de fumar e
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
genótipos sobre o câncer de pulmão, mas não houve interação significativa entre a dose de fumar cumulativos e
IGF1
,
IGF2
e
foi observada IGFBP3
genótipos sobre câncer de pulmão. Vários estudos relataram a associação entre os níveis de fumo e IGF1; no entanto, os resultados foram inconsistentes. Um estudo realizado por Kaklamani et al. [14] demonstraram uma associação positiva entre os níveis de IGF1 e história de tabagismo pack-ano, mas não com o número de cigarros fumados atualmente. Um estudo caso-controle por Yu et al. [15] não encontraram nenhuma associação entre tabagismo, maços-anos de tabagismo, número de anos de fumar, o número total de cigarros fumados atualmente, e os níveis de IGF1 e IGFBP3 entre indivíduos controle. Embora a relação do nível de fumar e IGF é claro, pode influir IGF fisiologia, influenciando os níveis circulantes do IGF. Independentemente disso, o tabagismo pesado na dose cumulativa provavelmente aumentariam o risco de câncer de pulmão, aumentando a exposição cancerígena a longo prazo e, simultaneamente, aumentar os níveis de IGF1 ou IGF2 ou diminuindo os níveis de IGFBP3. De acordo com esta especulação, observou-se que os fumantes pesados com suscetíveis
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
genótipos tiveram um risco elevado de câncer de pulmão, embora o efeito da interação não foi significativa (Tabela 4). A possibilidade de uma associação entre o tabagismo, nível de IGF1 e
IGF1
genótipo sobre o risco de cancro do pulmão precisa de uma investigação mais aprofundada.
Também avaliamos o efeito de
IGF1
no risco de câncer de pulmão pelo consumo de chá verde. Curiosamente, observou-se que os bebedores de chá verde que leva
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos apresentaram um risco significativamente reduzido de câncer de pulmão em comparação com aqueles que transporta o
IGF1
X /X genótipo. Indivíduos com
IGF1
(CA)
19 /(CA)
19 e (CA)
19 /x genótipos que bebem mais de uma xícara de chá verde por dia também havia reduzido significativamente pulmão risco de câncer. Estudos experimentais têm demonstrado que os polifenois do chá reduzir substancialmente os níveis de IGF-1 em ratinhos TRAMP [16], bem como linhas de células do cólon humano [17]. Assim, os polifenóis do chá pode diminuir o risco de câncer de pulmão, diminuindo os níveis de IGF1 [25]. No geral, nossos resultados sugerem que a associação inversa do risco de cancro do pulmão e bebedores de chá verde pode ser modulada pelo sistema IGF consistente com os resultados experimentais. O efeito protetor do consumo de chá verde pode ser mais evidente em pessoas com actividade de transcrição inferior do
IGF1
. No entanto, nossos resultados devem ser elucidados por estudos maiores.
O presente estudo revelou que o (CA)
19 freqüência do alelo para
IGF1
é de 37,8% na população de Taiwan, semelhante ao que em outras populações asiáticas (39,0% -40,8%) [26], [27], mas significativamente menor do que nos brancos (64% -70,2%) [26], [27]. A frequência de alelo para
IGF2
é de 52,8%, em Taiwan, similar aos 50% vistos na Coreia [28]; No entanto, isto é significativamente maior do que na população caucasiana (28,0%) [29]. O A freqüência do alelo para
IGFBP3
é mais comum nas Taiwan (69,4%) e populações japonesas (75,2%) [30] do que nas populações americanas (brancos 40,9% e negros 53,1%) [31]. Todas as distribuições genotípicas em nossos controles saudáveis estavam em Hardy-Weinberg. No entanto,
IGF1
,
IGF2
, e
IGFBP3
pode ser genes de susceptibilidade para câncer de pulmão apenas em certas populações étnicas.
No estudo atual, viés de memória pode ser um problema em potencial. Assim, erros de classificação de exposição pode ter influenciado o efeito do tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão. Além disso, embora o estudo atual mostrou um efeito protetor do consumo de chá verde no cancro do pulmão, várias outras razões podem explicar a inconsistência entre bioensaios e os dados epidemiológicos. Em primeiro lugar, a quantificação do consumo de chá verde em estudos epidemiológicos, incluindo este, está sujeita a erros de classificação exposição que tendem a obscurecer qualquer associação. Em nosso estudo, o consumo de chá verde foi avaliada com base em um estudo anterior [10], em que o coeficiente de Spearman para a correlação entre as quantidades de chá verde consumido de acordo com o questionário e as quantidades consumidas de acordo com os três dias em alimentos um ano registros foi de 0,66, ea correlação entre o consumo medido pelos dois questionários administrados seis meses de intervalo também foi 0,66. Uma vez que este pode ter resultado em erros de classificação não diferencial, é provável que os resultados atuais sejam subestimados. métodos semelhantes para avaliar o consumo de chá verde têm sido empregadas em outros estudos, [33] [32], o que implica a validade razoável desta avaliação. Nem os casos, nem controles estavam cientes de interesse estudo do consumo de chá verde. Assim, é improvável que os participantes fornecida informação sobre desvios do chá verde. Em segundo lugar, as concentrações de polifenóis de chá utilizadas nos bioensaios tendem a ser muito mais elevado do que aqueles a que são expostos os seres humanos no seu consumo de rotina de chá verde. Em terceiro lugar, a biodisponibilidade dos polifenóis de chá verde consumo pode ser muito limitado, uma vez que eles são rápidos metabolizada e excretada. Vários biomarcadores potenciais da exposição a polifenóis do chá, tal como 4-
O
ácido -methylgallic e ácido isoferúlico, foram propostas [34]. Infelizmente, não há dados disponíveis sobre biomarcadores para a exposição chá polifenol em nosso estudo. Além disso, estudos epidemiológicos anteriores pode ter obscurecido uma associação porque os efeitos quimiopreventivos de chá verde pode ser limitada a sub-populações geneticamente susceptíveis. O nosso estudo foi limitado pelo pequeno número de sujeitos pode gerar um resultado falso positivo, especialmente na análise de subgrupo. Um estudo mais amplo que inclui um número suficiente de participantes tem o potencial para mostrar as relações dose-efeito. Entre 170 pacientes disponíveis para correspondência, a frequência dos principais tipos de células (adenocarcinoma, 54,7%; carcinoma de células escamosas, 27,1%) foi semelhante à relatada em estudo anterior realizado em Taiwan [35]. A relação homem-mulher de câncer de pulmão em Taiwan é de cerca de 2:01 [35]. Em nosso estudo, a proporção de homens com câncer de pulmão foi de 60%, que estava perto de população em geral, em Taiwan. A média de idade dos nossos pacientes com câncer de pulmão na fase de recrutamento foi de 66,2 anos, também foi comparável à encontrada em um estudo anterior de Taiwan (63,4 anos) [35]. Além disso, a prevalência de tabagismo em nossos temas de estudo (casos, 54,1%; controles, 27,1%) foi consistente com os resultados de um estudo anterior em Taiwan (casos, 52,4%; controles, 29,9%) [36]. Portanto, nossos sujeitos do estudo poderia ser considerado como representativo da população geral de Taiwan. No entanto, o viés de seleção pode ter ocorrido quando as pessoas saudáveis para check-up físico pode ter um comportamento mais saudável foram inscritos como os nossos sujeitos do estudo.
Nosso estudo sugere um efeito protetor do chá verde no cancro do pulmão provocada pelo fumo do cigarro. bebedores de chá verde com suscetíveis
IGF1
genótipos têm um risco reduzido de câncer de pulmão. fumantes pesados que transportam suscetíveis
IGF1,
IGF2
, e
IGFBP3
têm um maior risco de câncer de pulmão. Este resultado pode indicar que a carcinogênese pulmonar induzida por fumar pode ser modulada por consumo de chá verde e do meio ambiente do fator de crescimento.
Reconhecimentos
Agradecemos Centro Nacional de Genotipagem do Programa Nacional de Pesquisa de Medicina Genômica de apoio no SNP genotipagem, especialmente Dr. Yi-Ching Lee por seu apoio técnico. Também somos gratos à tarde Torng-Sen Lin MD, PhD por sua gentil assistência em Changhua Hospital Christian.