Abstract

Fundo

A relação entre

Fas

-1377 G /A polimorfismo e susceptibilidade ao cancro tem sido implicada na acumulação de dados. No entanto, os dados apresentados resultados inconsistentes. Este estudo foi concebido para investigar a associação de

Fas

-1377 G /A polimorfismo e suscetibilidade ao câncer em um grande número de participantes.

Métodos

As bases de dados da PubMed, Embase, e web of Science foram pesquisados ​​e um total de 27 estudos de caso-controle, incluindo 13,355 casos e 16,078 controles foram incluídos nesta meta-análise. odds ratio agrupados (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando o modelo de efeitos fixos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software Stata

Resultados

Os resultados sugerem que

Fas

-1377 G /A polimorfismo foi geral associada a suscetibilidade ao câncer (aditivo modelo: Or. , 1,16, 95% CI = 1,06-1,27,

P

heterogeneidade = 0,381; modelo recessivo: OR, 1,19; IC 95% = 1,10-1,29,

P

heterogeneidade = 0,137). Na análise de subgrupo por tipo de câncer, foi observado aumento significativo do risco de câncer de mama (aditivo modelo: OR, 1,24, 95% CI = 1,04-1,58,

P

heterogeneidade = 0,614; modelo recessivo: OR , 1,24, 95% CI = 1,02-1,51,

P

heterogeneidade = 0,349) e cancro do pulmão (modelo recessivo: OR, 1,25; IC 95% = 1,04-1,49,

P

heterogeneidade = 0,090). Da mesma forma, elevado risco de câncer associado com

Fas

-1377 G /Um polimorfismo foi revelado em asiáticos.

Conclusões

Os resultados combinados sugerem que

Fas

-1377 G /um polimorfismo pode modular a susceptibilidade a cancro de uma forma específica do asiática

citação:. Geng P, Li J, J Ou, Xie G, Wang N, G Xiang, et al. (2014) Associação de

Fas

-1377 G /A Polimorfismo com a susceptibilidade ao câncer. PLoS ONE 9 (2): e88748. doi: 10.1371 /journal.pone.0088748

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 30 de julho de 2013; Aceito: 10 de janeiro de 2014; Publicação: 18 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Geng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo número de concessão 30973430 da National Science Foundation Natural da China (para HJ.L). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro surge como resultado de interacções complexas entre fatores genéticos e ambientais e se tornou um grande problema de saúde pública em todo o mundo [1] – [5]. Nos últimos anos, muitos estudos individuais foram estabelecidos para determinar se existe uma associação entre polimorfismos genéticos e suscetibilidade ao câncer, tais como

Fas

-1377 G /A polimorfismo e câncer de susceptibilidade. No entanto, esses estudos mostraram resultados conflitantes que falhou em fornecer provas convincentes de suscetibilidade ao câncer [6] – [9].

A apoptose é um processo de morte celular programada regulado por genes. regulação inadequada da apoptose pode conduzir a uma ampla gama de doenças humanas incluindo o cancro [10] – [13].

Fas é um membro da superfamília do receptor do factor de necrose tumoral e regula actividades apoptóticas em linfócitos activados [14]. Localizado na 10q24.1 cromossomo,

Fas

é altamente polimórficos [15]. Um polimorfismo funcional com um G para A substituição na posição -1377 dentro do

gene Fas

tem sido amplamente explorados na área do cancro. Mas não há nenhuma conclusão definitiva do papel deste polimorfismo no desenvolvimento do cancro [6], [7]. Além disso, vários estudos têm sido publicado posteriormente uma vez que uma meta-análise anterior foi relatado em 2009 [47]. Em vista disso, decidimos realizar uma meta-análise incluindo 27 estudos elegíveis publicados até à data de forma sistemática e abrangente estimar a associação entre

Fas

-1377 G /A polimorfismo e suscetibilidade ao câncer.

Materiais e Métodos

Estratégia de Pesquisa Literatura

as bases de dados da PubMed, Embase, e web of Science foram pesquisados ​​(a última pesquisa foi actualizado em Maio de 2013) para identificar todas as publicações relevantes em a associação entre o

Fas

-1377 G /a de risco polimorfismo e câncer. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa e os seus sinónimos: “

Fas

“, “1377 G /A” ou “CD95” ou “rs2234767”, “polimorfismo” ou “variação” e “câncer”. Nós também procurou manualmente as listas de referência de todos os estudos elegíveis e artigos de revisão para obter dados utilizáveis ​​adicionais que podem ser incluídos na meta-análise atual.

critérios de inclusão e exclusão Critérios

Foram selecionados elegíveis estudos de acordo com os seguintes critérios: (1) o estudo deve ter um design de caso-controle; (2) a associação entre o

Fas

-1377 polimorfismos G /A e risco de câncer devem ser examinados; (3) Os dados de genotipagem adequado deve ser contido de tal forma que a odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) pode ser calculado; (4) o estudo teve de ser publicada em Inglês e usar seres humanos. Os critérios de exclusão foram: (1) informação insuficiente sobre a distribuição de

Fas

-1377 genótipos; (2) estudos de caso-only; (3) duplicado publicações. Se um estudo foi posteriormente atualizado, foi selecionado o estudo com o maior tamanho da amostra. Dois investigadores revista independentemente todos os estudos para analisar se eles cumpriram os critérios de inclusão.

Data Extraction

Dois investigadores independentes (Peiliang Geng e Jianjun Li) extraiu os dados originais de acordo com os critérios e exclusão de inclusão critérios para garantir a precisão das informações recuperadas. Os dados extraídos de cada estudo elegível incluído o nome do primeiro autor, ano de publicação, tipo de câncer, etnia, fonte de controles, método adotado para genotipagem, o número de casos e controles e freqüências genotípicas. Disputas foram resolvidas através da consulta da terceira pessoa (Houjie Liang).

Análise Estatística

foram calculados OR bruto com IC de 95% para avaliar a força da associação entre o

Fas

-1377 G /Um polimorfismo eo risco de câncer. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo aditivo, modelo dominante e modelo recessivo. análise de subgrupo por tipo de câncer, etnia e fonte de controle também foram conduzidos para avaliar melhor se o

Fas

-1377 polimorfismo foi associado com susceptibilidade ao câncer em cada subgrupo. Heterogeneidade suposição foi avaliada pela Q-teste baseado qui-quadrado e I

2 estatísticas [16], [17],

P Art 0,05 para o teste Q ou I

2 50 % sugeriu uma falta de heterogeneidade. Nesta situação, o OR de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [18]. Se

P Art 0,05 ou I

2 50%, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [19]. A análise de sensibilidade foi realizada através da remoção de um estudo de cada vez para garantir que nossos resultados não foram impulsionadas por um único estudo. A avaliação do potencial de viés de publicação foi realizada utilizando parcelas de funil do Begg e teste de Egger [20]. Hardy-Weinberg (HWE) dos grupos de controlo foi testada pelo χ

2 teste para bondade de aptidão. Todas as análises estatísticas foram realizadas por STATA versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). Um nível de

P

. 0,05 foi aceito como estatisticamente significativa

Resultados

Características de Estudos

Nós inicialmente identificados 147 estudos potencialmente relevantes, dos quais 27 preencheram os critérios de inclusão pré-descrito e foram incluídos na meta-análise da associação entre Fas -1377G /a polimorfismo eo risco de câncer (Figura 1). Características de todos os estudos de caso-controle elegíveis para a relação de

Fas

-1377G /A polimorfismo com o risco de câncer estão resumidos na Tabela 1. Das vinte e sete estudos incluídos, uma variedade de cancros, incluindo AML [6] [7], o cancro da mama [21] – [25], o cancro do colo do útero [26] – [28], o cancro do pulmão [8], [9], [29], [30], câncer gástrico [31], [ ,,,0],32], melanoma [33], [34], o câncer bucal [35], [36], e vários outros tipos de câncer [37] – [43] estavam envolvidos. A análise de subgrupos foi realizada por tipo de cancro, etnia e fonte de controlo, respectivamente. freqüências genotípicas estavam disponíveis em todos os 27 estudos.

Meta-análise

Principais resultados da meta-análise são apresentados na Tabela 2. Não significativa entre-estudo heterogeneidade foi detectada em todos os estudos e, assim, foi selecionado o modelo de correção de efeitos para resumir as RUP. No geral, encontramos uma associação significativa entre

Fas

-1377G /A de risco polimorfismo e câncer sob o modelo aditivo (OR, 1,16, 95% CI = 1,06-1,27,

P

heterogeneidade = 0,381), mas a associação foi mais pronunciada sob o modelo recessivo (OR, 1,19, 95% CI = 1,10-1,29,

P

heterogeneidade = 0,137) (Figura 2, 3). Na análise de subgrupo por tipo de câncer, foi observado aumento significativo do risco de câncer de mama (aditivo modelo: OR, 1,24, 95% CI = 1,04-1,58,

P

heterogeneidade = 0,614; modelo recessivo: OR , 1,24, 95% CI = 1,02-1,51,

P

heterogeneidade = 0,349) e cancro do pulmão (modelo recessivo: OR, 1,25; IC 95% = 1,04-1,49,

P

heterogeneidade = 0,090)

Subgrupo análise por etnia também forneceu evidência de uma associação em populações asiáticas (aditivo modelo:. OR, 1,15; IC 95% = 1,05 -1.26,

P

heterogeneidade = 0,318; modelo recessivo: OR, 1,19; IC 95% = 1,09-1,30,

P

heterogeneidade = 0,060), mas não em populações europeias. Na análise sucedendo por fonte de controle, um elevado risco de câncer foi observado em ambos os estudos baseados no hospital de base populacional e (Tabela 2).

Análise de Sensibilidade

Foi realizado um leave-one análise de sensibilidade -out omitindo um estudo de cada vez para avaliar a estabilidade dos resultados combinados. Os resultados sugerem que os nossos resultados não tenham sido substancialmente afetado por qualquer único estudo (dados não mostrados).

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para detectar viés de publicação. Nenhuma evidência estatisticamente significativa de viés de publicação foi revelado (teste de Begg:

P

= 0,826; teste de Egger:

P

= 0,721, modelo aditivo) (Figura 4)

.

Discussão

O humano

Fas

gene mapeado no cromossomo 10q24.1 é composto por nove exons e oito íntrons [15]. -1377 G /Um polimorfismo, localizado na região promotora de

Fas

gene, foi investigada numa variedade de estudos anteriores que olha o risco de cancro [8], [21], [22], [26 ]. No entanto, estes resultados ainda são controversos em vez de conclusivo. Isso pode ser atribuído às diferentes etnias, desenho de estudo distinta, e inadequação da amostra em cada um dos estudos publicados. Mas meta-análise poderia evitar os problemas e convincente estimar a associação genética através incluindo todos os estudos relevantes.

Em nossa meta-análise, observamos

Fas

-1377G /A polimorfismo foi global associado suscetibilidade ao câncer sob o modelo aditivo eo modelo recessivo. Vários publicados meta-análises observada a mesma conclusão que

Fas

-1377 G /Um polimorfismo estava associada com o risco de cancro, bem como algumas doenças comuns, tais como as doenças reumáticas auto-imunes, lúpus eritematoso sistémico [44] – [47 ]. O poder de detecção das quatro meta-análises, no entanto, pode ser limitada em grande parte devido a insuficiência da amostra: 4 publicações (996 casos e controlos de 1.160) foram incluídos por Lu et al. [44], 5 (615 casos e 622 controlos) por Lee et al. [45], 3 (444 casos e 442 controlos) por Xiang et al. [46] e 17 (10,564 casos e 12.075 controles) por Qiu et al [47]. Nossa meta-análise, no entanto, resumir dados de 27 estudos compostas de 13,355 casos e 16,078 controles. Deve notar-se que o tamanho do estudo é obviamente importante saber a percentagem de resultados falsos positivos de meta-análise. Portanto, a amostra relativamente maior pode garantir o poder estatístico do estudo. Desvio da HWE foi observada em diversos estudos, que podem resultar da má classificação de genótipos, porque vários métodos de genotipagem foram usados ​​em estudos. Quando reanalisados ​​os estudos sem forma saída HWE, os resultados gerais não foi significativamente alterada, sugerindo nossos resultados são robustos e convincente.

Além de a comparação entre todos os indivíduos, nós também realizadas análises estratificação por tipo de câncer. Descobrimos que

Fas

-1377 G /Um polimorfismo aumentou o risco de alguns tipos de câncer, como câncer de mama e câncer de pulmão. Nossos resultados foram consistentes com os revelados nos estudos anteriores [6], [9], [21], [26], mas descobertas contraditórias que não houve associação entre o

Fas

-1377 G /A polimorfismo e cancro do pulmão também foram sugeridas em dois estudos [7], [8]. Os mecanismos etiologia subjacente diferem substancialmente entre os tipos de câncer, e o papel da

Fas

-1377 G /Um polimorfismo em várias caners exige que seja identificada por estudos futuros maiores.

Além disso, no subgrupo a análise por etnia,

Fas

-1377 G /a polimorfismo foi encontrado para aumentar o risco de câncer em populações asiáticas sob vários modelos genéticos, tais como o modelo recessivo eo modelo aditivo. No entanto, esta associação foi obtida em populações europeias. Há uma disparidade óbvia em freqüências genotípicas entre os dois grupos étnicos (GA: 21,3% vs 47,7%; AA: 1,5% vs 13,2%). Sabe-se que o fundo genético diferente doa uma série de diferenças entre grupos étnicos, por exemplo, a frequência de exposição a agentes causadores de câncer e diversos estilos de vida, que são componentes importantes no processo de progressão do cancro.

No análise de subgrupo final pela fonte de controle, observou-se associação significativa em ambos os estudos baseados no hospital de base populacional e. No entanto, os investigadores demonstraram uma descoberta diferente de aumento significativo do risco de câncer associado com

Fas

-1377 AA genótipo entre os estudos baseados em controles populacionais, mas não entre os estudos de controles baseados em hospitais [47]. indivíduos do grupo controle em alguns estudos baseados em hospitais podem ser mal-definido populações de referência e não conseguiu muito bem representar a população em geral, levando a alguns vieses na análise, mas a amostra relativamente pequena pode ser responsável por uma grande parte da inconsistência.

Algumas limitações em nosso meta-análise precisam ser abordadas. Para começar, na análise de subgrupo por tipo de câncer, associação significativa não foi observada em vários tipos de câncer, como câncer gástrico, câncer de melanoma e câncer oral.

Fas

-1377 G /A polimorfismo e esses tipos de câncer podem ser positivamente correlacionada, que podem ser mascarados devido ao pequeno tamanho da amostra deste estudo. Além disso, não existia heterogeneidade entre estudos. A razão pode ser atribuída às diferentes origens genéticas dos indivíduos e estudar design em cada um dos estudos incluídos. . Finalmente, esta meta-análise foi realizada entre as populações asiáticas e europeias, assim, os resultados não podem ser aplicados em outras etnias

Em resumo, a meta-análise forneceram evidências de que

Fas viajantes – 1377 G /um polimorfismo pode estar associado a um aumento do risco de câncer. associação significativa também foi encontrada em análises de subgrupos por tipo de câncer, etnia e fonte de controle. No futuro, os estudos com uma amostra maior e vários grupos étnicos são necessários para validar ainda mais a relação entre o

Fas

-1377 G /A polimorfismo e câncer de susceptibilidade.