Abstract

Fundo

metástase óssea representa um problema clínico cada vez maior no carcinoma avançado de células renais (RCC) como a sobrevivência relacionada com a doença melhora. Há poucos dados sobre a história natural da doença óssea em RCC.

Pacientes e métodos

Os dados sobre clinicopathology, sobrevivência, complicações ósseas (SREs), e terapias direcionadas-osso para 398 pacientes com CCR falecidos (286 do sexo masculino, 112 do sexo feminino) com evidência de metástase óssea foram analisados ​​estatisticamente.

resultados

O tempo médio para metástase óssea foi de 25 meses para pacientes sem metástase óssea no momento do diagnóstico. O tempo médio para o diagnóstico de metástase óssea por risco MSKCC foi de 24 meses para o bem, 5 meses para intermediário, e 0 meses para o risco pobres. número médio de SRE /paciente era um, e 71% dos pacientes experimentaram pelo menos um SRE. tempos médios para a primeira, segunda e terceira SRE foram 2, 5 e 12 meses, respectivamente. A sobrevida média foi de 12 meses após o diagnóstico de metástase óssea e 10 meses após a primeira SRE. Entre 181 pacientes que receberam o ácido zoledrônico (ZOL), o tempo médio para a primeira SRE foi significativamente prolongada versus controle (

n

= 186) (3 meses versus um mês para o controle;

P Art 0,05)

Conclusões

pacientes com CCR com metástase óssea estão em risco contínuo de SRE, e neste levantamento ZOL efetivamente reduziu este risco

Citation:.. Santini D, Procopio G, Porta C, Ibrahim T, Barni S, Mazzara C, et al. (2013) história natural da doença ósseo maligno em Câncer renal: resultados finais de um osso Pesquisa Metástase italiano. PLoS ONE 8 (12): e83026. doi: 10.1371 /journal.pone.0083026

editor: Bart O. Williams, Van Andel Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 03 de setembro de 2013; Aceito: 04 de novembro de 2013; Publicação: 30 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Santini et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores obrigado Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., pela assistência editorial médica com este manuscrito. O financiamento para assistência editorial médica foi fornecida pela Novartis Pharmaceuticals. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo

Conflito de interesses: Dra. Daniele Santini recebeu honorários e taxas de consultoria da Novartis, Amgen, Merck e Roche, e recebeu financiamento de pesquisa da Novartis. Dr. Ottaviani recebeu honorários da Novartis. O financiamento para assistência editorial médico para este estudo foi fornecido pela Novartis Pharmaceuticals. Sem financiamento externo adicional recebida para este estudo. Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc., forneceu assistência editorial médica com este manuscrito. Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de rim é um dos 10 tipos de câncer mais frequentes no mundo ocidental. Mais de 250.000 novos casos de câncer de rim são diagnosticados anualmente e 116.000 pacientes morrem da doença [1]. carcinoma de células renais (RCC) é responsável por 80% a 90% dos cancros nos rins. Quase um terço dos pacientes apresentam doença metastática e outros 20% experiência recorrência e desenvolver metástases RCC após nefrectomia [2], [3]. Apesar dos avanços na terapia sistêmica e aumento da sobrevivência ao longo da última década, a média de sobrevivência na RCC metastático continua a ser baixa, em 19,7 meses [4].

metástase óssea tem sido identificada como uma variável independente de prognóstico associado com pior sobrevida em doentes com RCC metastático [5]. Com a progressão da doença, cerca de 30% dos pacientes desenvolvem metástases RCC osso [6], que representa o segundo local mais comum de disseminação metastática distante (pulmão após) em CCR avançado. metástases ósseas em RCC são principalmente osteolítica na natureza, e diminuir a integridade óssea, induzir dor óssea, e resultar em morbidade significativa para os pacientes das complicações ósseas associadas (SRE) [7], definida como fraturas patológicas, a necessidade de radioterapia para dor óssea, intervenções cirúrgicas para tratar ou prevenir uma fratura iminente, da medula e dos nervos espinhais compressões radiculares e hipercalcemia. complicações ósseas causar significativa diminuição da independência funcional e perda de autonomia e prejudicar a qualidade de vida [8] dos pacientes. A radioterapia é o SRE mais comum em pacientes com CCR: aproximadamente 81% dos pacientes com RCC receber radioterapia, 42% desenvolvem fratura de ossos longos, e 29% necessitam de cirurgia ortopédica [7]. Apesar do fato de que a metástase óssea de RCC faz com taxas mais elevadas de SREs em comparação com muitos outros tumores [9], doença óssea metastática no câncer renal tem recebido pouca atenção até agora. Estudos anteriores sobre a carga de doença óssea em tumores sólidos incluiu um número menor de pacientes com carcinoma de células renais (variando entre 46 e 254) [6], [7], [10] – [12], ea fatores de risco para SREs nestes pacientes precisar de mais explicações. No entanto, um estudo demonstrou uma correlação entre níveis elevados de um marcador de osteólise, N-telopeptídeo do colágeno tipo I (NTX) e sobrevida global (

P

= 0,0001) [12]. No entanto, ainda há uma escassez de dados sobre a demografia de metástase óssea e SREs subsequentes em pacientes com CCR. A detecção precoce e disponibilidade de novos tratamentos primários estão ampliando a sobrevida do paciente, deixando, assim, pacientes com metástase óssea em risco de SREs por períodos mais longos. Assim, a compreensão da história natural das metástases ósseas (e sua gestão clínica) para RCC na “era” de terapias-alvo é de importância crescente para reduzir os custos de saúde e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Aqui nós relatamos dados finais de um grande estudo multicêntrico italiano de pacientes com metástases ósseas de carcinoma de células renais.

Métodos

Design Estudo

Este foi um estudo multicêntrico retrospectivo observacional de médica registros, de 1986 a 2011 para pacientes diagnosticados com carcinoma de células renais que foram tratados em 23 centros diferentes na Itália. Os dados foram coletados de pacientes de todas as idades que receberam tratamentos padrão (ou seja, não em ensaios clínicos ou protocolos experimentais), em conformidade com a prática do seu médico assistente. Somente os pacientes com RCC que tiveram pelo menos uma metástase óssea durante o curso de sua doença e que morreram de RCC ou complicações relacionadas com a RCC foram incluídos no estudo. Todos os pacientes foram falecido no momento da análise. Os pacientes foram identificados como tendo metástases ósseas se dois dos seguintes critérios foram satisfeitos: médico informou metástase óssea; metástase óssea identificada na varredura do osso; registro de radioterapia óssea como uma medida paliativa; identificação de metástases ósseas por outros exames de imagem (por exemplo, radiografias convencionais, tomografia computadorizada ou ressonância magnética do esqueleto).

Os dados foram coletados durante todo o curso da doença para todos os tratamentos contra o cancro, incluindo cirurgia, radioterapia terapia, quimioterapia e terapias direcionadas. Variáveis ​​analisadas incluíram idade, sexo, tipo histológico, número e locais de metástase óssea, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) escore de risco, tempo para aparecimento de metástases ósseas, presença de dor óssea, vezes a primeira e SREs subsequentes (de diagnóstico de metástase óssea), os tipos de SRE, a sobrevivência após a primeira SRE, tipo e tempo de tratamento com bifosfonatos. Os pacientes, quando possível, tinham documentado escores de dor óssea em uma escala visual analógica de 0-10.

Este estudo retrospectivo observacional multicêntrico foi aprovado pela Comissão de Ética do centro coordenador (Universidade Campus Bio-Medico de Roma ). De acordo com a Comissão de Ética, não era necessária uma autorização por escrito. Na verdade, este é um estudo considerando apenas morreu pacientes cujo recrutamento na análise não influenciou o seu tratamento.

Análise Estatística

A estatística descritiva foi utilizada para dados demográficos do paciente e incidência de SREs. Todos os intervalos de sobrevivência foram determinadas pelo método de Kaplan-Meier. Diferenças no tempo médio para a primeira SRE foram avaliadas pelo teste log-rank. software SPSS (versão 14,00; SPSS, Chicago, IL) foi utilizado para a análise estatística. A

P

valor 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

características do paciente

Depois de analisar os registros de mais de 1800 pacientes que morreram de RCC. , foram identificados 398 pacientes com metástases ósseas: 124 (31%) tinham metástases ósseas no momento do diagnóstico RCC e 269 (68%) desenvolveram metástases ósseas após o diagnóstico RCC. Tempo de desenvolvimento de metástases ósseas em relação ao diagnóstico RCC não foi determinada por cinco pacientes. Destes 398 pacientes, 286 (72%) eram do sexo masculino (Tabela 1), consistente com a predominância do sexo masculino conhecido da RCC [1]. A idade média foi de 63 anos. Em relação ao uso de bifosfonatos, 45% foram tratados com ácido zoledrónico (ZOL), 8% receberam pamidronato, e 47% não receberam qualquer tratamento com bifosfonatos. Tumor histologia foi predominantemente de células claras (Tabela 1).

Skeletal Metástases

A maioria dos pacientes (281 [71%]) teve múltiplas metástases ósseas e 116 (29%) tinham um único metástase óssea. A coluna vertebral era o local mais comum de metástases ósseas (68% dos pacientes). lesões osteolíticas (79%) foram muito mais prevalente do que neste grupo misto (13%) ou osteoblástica (7%) lesão (Tabela 1). A maioria dos pacientes (72%) apresentaram pelo menos um SRE, 33% tiveram pelo menos duas SREs, e 12% tiveram pelo menos três SREs (Figura 1). As incidências de diferentes SREs (Figura 2) foram consistentes com relatórios anteriores [13], com a radioterapia óssea sendo o SRE mais comum (62% de todos os eventos), seguido por cirurgia óssea, que respondeu por 15% do número total de SREs experiente nesta análise.

Skeletal Resultados e SREs

em pacientes sem metástase óssea no diagnóstico primário de RCC (

N

= 269) , o tempo mediano para o diagnóstico de metástases ósseas foi de 25 meses (gama, 1-288 meses). O tempo médio para o aparecimento de metástases ósseas na população total foi de 8 meses (variação de 0-288 meses). O nível médio de dor óssea máxima experimentada após o diagnóstico de metástases ósseas era 7 (gama, 0-10). O nível de dor média experimentada no momento do diagnóstico de metástase óssea foi 4 (variação, 0-9).

O número médio de SREs experimentados por pacientes foi de um (range, 0-6). O tempo médio para a primeira SRE após diagnóstico confirmado de metástase óssea foi de 2 meses (variação: 0-72 meses), indicativos da agressividade de metástases ósseas em RCC. O tempo médio para a segunda SRE foi de 5 meses (variação, 0-113 meses), e para a terceira SRE foi de 12 meses (1-108 meses). A sobrevida média do diagnóstico de metástase óssea foi de 12 meses (variação de 1-178 meses). A sobrevida média após o desenvolvimento do primeiro SRE foi de 10 meses (variação de 0-144 meses). Mais de 70% dos pacientes experimentaram pelo menos um SRE, ea sobrevida média destes pacientes foi de 14 meses (variação de 1-178 meses). Curiosamente, a sobrevida mediana em pacientes que não tiveram SREs (~ 30% da população do estudo) foi de apenas 9 meses (variação, 0-62 meses). Embora as razões precisas para isso não são conhecidos, é provável que esses pacientes tinham progredindo rapidamente metástases viscerais e sobrevivência correspondentemente mais curto

diagnóstico de metástase óssea também se correlacionou com risco MSKCC:. Tempo médio para o diagnóstico de metástase óssea na boa grupo de risco foi de 24 meses (variação, 0-288 meses) versus 5 meses (variação, 0-265 meses) no grupo de risco intermediário e 0 meses (variação, 0-77 meses) no grupo de risco pobre (

P

0,05; Figura 3). Tempo para a primeira SRE também correlacionada com o risco MSKCC, embora em menor extensão: tempo mediano para a primeira SRE no bom grupo de risco foi de 2 meses (variação: 0-72 meses), o que foi semelhante ao do grupo de risco intermediário (2 meses [variação, 0-26 meses]), mas maior do que no grupo de risco pobres (1 mês [range, 0-25 meses]) (Figura 4).

uma correlação significativa entre pobres prognóstico pelo escore de risco MSKCC e tempo médio para a metástase óssea (

P Art 0,05). MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

Bifosfonato Terapia

Entre os 398 pacientes com osso metástase, 186 (47%) não receberam qualquer tratamento com bifosfonatos, 181 pacientes (45%) receberam ZOL (administrado com uma dose de 4 mg a cada 4 semanas por infusão de 15 minutos, com ajustes de dose com base na depuração da creatinina), e 31 pacientes (8%) receberam pamidronato (administrada numa dose de 90 mg a cada 4 semanas por meio de infusão de 2 horas). O ácido zoledrónico foi geralmente bem tolerado; seis pacientes (1,5%) desenvolveram osteonecrose da mandíbula (ONM). Pacientes com ONJ passou por uma tomografia computadorizada para confirmação; sem julgamento retrospectivo foi realizado. Deve-se notar que nenhuma assistência odontológica preventiva foi oferecido porque muitos pacientes receberam tratamento antes de 2004. Os pacientes que recebem tratamento ZOL tiveram uma sobrevida mais longa médio desde o diagnóstico de metástase óssea em comparação com pacientes não tratados com bisfosfonatos (15 meses [range, 2-120 meses] versus [7 meses de intervalo, 1-178 meses], respectivamente) (

P

0,05; Quadro 2). Os pacientes que receberam ZOL também teve um atraso significativo no tempo até à primeira SRE desde o diagnóstico de metástase óssea contra pacientes que não receberam tratamento com bifosfonatos (3 meses [range, 0-101 meses] versus um mês [range, 0-22 meses],

P Art .. 0,05) (Figura 5)

ZOL, o ácido zoledrónico

Discussão

Para o nosso conhecimento, este estudo é o maior estudo multicêntrico para investigar a história natural da doença óssea metastática em pacientes com RCC. metástase do osso foi confirmada em aproximadamente 22% dos pacientes com CCR triados, o qual é menor do que as estimativas anteriores de metástase óssea em aproximadamente 30% dos pacientes [6], [7]. No presente estudo foram incluídos apenas os pacientes com, pelo menos, uma metástase óssea conhecido, e diversos pacientes com metástases ósseas pouco documentada foram omitidos. Isto pode explicar a taxa de incidência ligeiramente menor de metástase óssea na população de pacientes deste estudo.

Entre a 22% dos pacientes com metástases ósseas RCC, aproximadamente um terço apresentados com metástases ósseas no momento do diagnóstico inicial RCC , ao passo que o restante desenvolveu metástase óssea durante a progressão da doença. Isto está em contraste com um estudo anterior por Woodward et ai. [6], em que uma distribuição quase igual foi relatado entre pacientes com metástases ósseas no momento do diagnóstico primário e pacientes que desenvolvem metástase óssea em momentos posteriores, o que pode ser devido a diferenças nas práticas de rastreio, bem como os limites de detecção de metástases ósseas entre estudos. O esqueleto axial estava envolvido em 68% dos pacientes com CCR, que é inferior à frequência de 83% observado no cancro da mama [14]. No entanto, os sites de crescimento metastático podem ser regidos pelo mecanismo de metástase. No RCC, a maioria dos locais metastáticos são encontrados na pélvis, sacro e da coluna lombar, apesar de metástases para os ossos longos não é raro [15]. De fato, em um estudo RCC (

N

= 31), 33% dos pacientes foram encontrados para ter metástases em seu fêmur ou úmero [16].

O tempo médio de sobrevivência de 12 meses após o diagnóstico de metástase óssea em nossa população de estudo é consistente com o tempo de sobrevida mediana previamente relatados em pacientes com metástases ósseas de carcinoma de células renais. A sobrevida média foi, paradoxalmente, mais curto em pacientes sem SREs contra aqueles com pelo menos um SRE (9 meses versus 14 meses), possivelmente devido a metástases agressivas viscerais que afectam a sobrevivência, ou outras complicações que eles experimentaram.

metástase óssea tem sido identificado como uma variável independente de prognóstico associados a menor sobrevida em pacientes com RCC metastático [5]. Em sua história esquelético, a maioria destes doentes podem apresentar complicações ósseas extremamente debilitantes (ou seja SREs) que afetam profundamente a qualidade de vida [8], destacando assim a necessidade de terapia alvo-bone eficaz. Dada a crescente incidência da RCC, as melhorias na sobrevida global na última década [17], e as taxas mais elevadas de ocorrência SRE em pacientes com CCR em comparação com outros pacientes com câncer [9], uma melhor compreensão da história natural da metástase óssea em RCC pode fornecer informações sobre o monitoramento apropriado para SREs.

citocinas tradicionais ou imunoterapia (alfa interferon ou interleucina-2) poderia ter sido usado para alguns pacientes em nossa análise retrospectiva, mas não são muito eficazes no tratamento da doença óssea metastática [ ,,,0],5]. Nos últimos 6 anos, o uso generalizado de terapias específicas dirigidas ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) vias de sinalização [18], [19] mudou muito o manejo clínico da RCC metastático. Desde 2005, seis agentes moleculares-alvo foram aprovados nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento de pacientes com avançado ou metastático RCC: sorafenib, sunitinib, bevacizumab (em combinação com interferon alfa), o temsirolímus, everolimus e pazopanib [19], [ ,,,0],20]. Os tempos de sobrevivência e sobrevivência global livre de progressão obtidos com estes agentes visados ​​são substancialmente superiores às das terapias à base de citocina; No entanto, não há nenhuma evidência de uma maior eficácia de terapias específicas mais recentes contra a doença do osso, em particular (embora os dados recentes sugerem que os bisfosfonatos podem aumentar os efeitos de sunitinib neste cenário clínico) [17]. Os bifosfonatos (tais como ZOL, pamidronato e o clodronato), são inibidores altamente eficazes da reabsorção óssea mediada por osteoclastos e têm sido amplamente utilizados para tratar e prevenir SREs de metástases ósseas do cancro da mama e cancro da próstata, e de lesões ósseas de mieloma múltiplo [21 ] – [24]. É importante notar que, embora ZOL, pamidronato, clodronato e são todos aprovados para uso em pacientes com metástases ósseas do cancro da mama ou das lesões ósseas de mieloma múltiplo, ZOL é o único bisfosfonato com eficácia aprovado na configuração RCC. Mais recentemente, o receptor activador do factor nuclear kappa B-denosumab inibidor ligando também tem mostrado ampla eficácia para a redução SRE em doentes com metástases ósseas de tumores sólidos [25]; no entanto, denosumab não estava disponível fora de um ensaio clínico durante o período abarcado pela nossa análise de banco de dados retrospectiva.

A sub-análise de 74 grupos de pacientes com CCR de uma fase III, controlados por placebo estudo mostrou que ZOL pode atrasar significativamente o início da SRE (

P

= 0,006) e proporcionar um aumento numérico na sobrevida global mediana nestes doentes [13]. O nosso estudo maior, que incluiu 181 pacientes tratados com ZOL, mostraram resultados similares, com uma extensão de tempo significativo para a primeira SRE e aumento do tempo médio de sobrevivência após o diagnóstico de metástases ósseas. Tomados em conjunto, estes dados suportam os efeitos benéficos da ZOL em pacientes com CCR. Além disso, embora os bifosfonatos por via intravenosa têm sido associadas com diminuições dependentes da dose e taxa de infusão na função renal [26], no presente estudo, o perfil de segurança renal de ZOL em RCC foi semelhante ao perfil de segurança renal em doentes não tratados com bisfosfonatos.

As limitações deste estudo incluem o desenho retrospectivo ea inclusão de uma coorte não selecionada heterogêneo de pacientes com todos os tipos de variantes histológicas da RCC, bem como uma variedade de terapias anticâncer. No entanto, os tipos de pacientes incluídos neste estudo representam o cenário típico de uma prática clínica real. Outra limitação de uma revisão de prontuários é a heterogeneidade de métodos padronizados utilizados para a detecção de metástases ósseas, com cada metodologia de ter o seu próprio limite de detecção. A identificação precisa e precoce de pacientes com metástase óssea é crucial para iniciar o tratamento e atrasando início da SRE.

A detecção precoce de metástases ósseas é essencial para uma óptima gestão e tratamento de SREs em pacientes com RCC metastático. Com o advento das terapias-alvo, é provável que os pacientes sobrevivem por mais tempo com uma maior probabilidade de desenvolver metástase óssea e SREs. Para nosso conhecimento, esta análise retrospectiva, é o maior estudo multicêntrico para demonstrar que as metástases ósseas de carcinoma de células renais são comumente agressiva e resultar em início relativamente precoce de SREs na maioria dos pacientes. Esta análise retrospectiva fornece mais apoio que ZOL é eficaz para reduzir a incidência de SREs em pacientes com metástases ósseas de carcinoma de células renais.

Agradecimentos

Os autores agradecem Mithu Majumder, PhD, ProEd Communications, Inc. , pela assistência editorial médica com este manuscrito.