Abstract

Fundo

Estudos recentes têm mostrado que o miR -155 desempenhar um papel positivo no desenvolvimento de carcinoma. Esta meta-análise teve por objetivo identificar o papel de miR-155 na sobrevivência de pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas.

Metodologia

Estudos elegíveis foram identificados através de pesquisas de banco de dados. Dados relevantes foram extraídos de cada estudo elegíveis para avaliar a correlação entre a expressão de miR-155 e sobrevivência em pacientes com carcinoma de pulmão. As taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) de resultados dos pacientes em relação a miR-155 foram calculados. Foram incluídos um total de 6 estudos para esta meta-análise. Para a sobrevida global (OS), sobrevida livre de recidiva (RFS), sobrevida livre de doença (DFS) e específico para o cancro de sobrevivência (CSS), os RHs combinados e ICs de 95% não foram estatisticamente significativos. Além disso, em subgrupos asiáticos e América, maiores níveis de miR-155 de expressão foram relacionados com mau prognóstico para câncer de pulmão (HR 1,71 95%

CI

: 1,22-2,40,

P

= 0,002, HR 2,35 95%

CI

: 1,42-3,89

P

= 0,001), enquanto nenhuma relação significativa estava presente em um subgrupo Europa (HR 0,75 95%

CI

: 0,27 -2.10,

P

= 0,587).

Conclusões

Estes resultados sugerem que miR-155 expressão não está significativamente relacionada aos pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas, excepto em doentes da Ásia e da América

Citation:. Wang F, Zhou J, Zhang Y, Wang Y, Cheng L, Bai Y, et al. (2015) O valor de microRNA-155 como fator prognóstico para a sobrevivência em Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (8): e0136889. doi: 10.1371 /journal.pone.0136889

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPÃO

Recebido: 07 de maio de 2015; Aceito: 09 de agosto de 2015; Publicação: 31 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por NSFC (Natural Science Foundation da China) (81.360.351), Start-Up Fundo de Doctor of University Medical Zunyi e do Departamento de Ciência e Tecnologia da província de Guizhou (Grant No. Qian Ke Ele SY [de 2013] 3003). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser um importante problema de saúde pública em todo o mundo e continua a estar entre as causas mais comuns de morte por câncer em homens e em mulheres. Em 2015, novos casos de câncer de pulmão deverão ser responsáveis ​​por 13% e 14% das mortes por câncer em mulheres e homens, respectivamente. As causas mais comuns de morte por câncer são cancros dos pulmões e brônquios [1]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por mais de 85% dos cancros do pulmão [2]. Aproximadamente 60% dos CPNPC estão em fase terminal. tratamentos global, incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia e foram aplicados no tratamento do cancro do pulmão, mas os efeitos do tratamento são ainda menos do que satisfatório. A sobrevida global mediana para doentes com NSCLC que são tratados com intervalos de quimioterapia de primeira linha de sete a 12 meses [3]. quimioterapias de segunda e terceira linha têm sido utilizados para aumentar ainda mais a taxa de sobrevivência. regimes abrangentes incluídas todas as terapias atuais têm sido usados ​​para gerenciar NSCLC; no entanto, as taxas de sobrevivência dos pacientes permanecem unencouraging [4]. Embora períodos mais longos de quimioterapia aumenta a sobrevida livre de progressão (PFS), eles tiveram apenas efeitos modestos sobre OS [5]. Apesar da eficácia dos inibidores da tirosina-cinase EGFR (TKI), os pacientes com o EGFR mutante cancros do pulmão, eventualmente, desenvolver resistência a TKI EGFR [6]. Portanto, precisamos urgentemente para identificar métodos de tratamento eficaz e alvos terapêuticos eficazes para o NSCLC. MicroRNAs (MIRs) são uma classe de curtas e evolutivamente conservados, endógeno, pequenos RNAs não-codificantes que alvo mRNAs codificadores de proteínas ao nível pós-transcricional e resultam na degradação do mARN alvo ou inibição de translação [7]. miRs ter sido implicado no controlo de diversos processos fundamentais celulares e fisiológicas [8]. Além disso, muitas observações indicam que microARNs pode ser capaz de fornecer um método inovador para o tratamento de NSCLC [9-11]. Tem sido sugerido que pode ser microARNs biomarcadores para o tratamento do cancro. Um destes microARNs denominado microRNA155 (miR-155) tinham sido sugerido para ser estreitamente relacionada com o desenvolvimento do cancro colo-rectal, cancro da mama e carcinoma hepatocelular após o transplante de fígado [12-14]. MiR-155 fez pobre prever a sobrevivência em pacientes com uma variedade de carcinomas, mas sem estatisticamente significativo no cancro do pulmão sub-grupo [15]. Devido ao aparecimento de resistência a drogas no tratamento do cancro do pulmão, actualmente, a exploração de um novo rumo terapêutico é iminente. Muitos estudos têm relatado sobre miR-155, que pode servir como um biomarcador de prognóstico. A análise conjunta dos estudos actualmente disponíveis relacionados com miR-155 em pacientes com NSCLC avançado foi realizada, e uma revisão sistemática e meta-análise foram realizadas para avaliar o valor prognóstico do miR-155. Além disso, este estudo forneceu a base de um novo ponto tratamento para a direção de pesquisa mais tarde. Além disso, vários artigos incluídos nesta revisão mencionou que metástases linfáticas estão relacionados com miR-155 expressão.

Materiais e Métodos

Este estudo foi realizado seguindo as orientações dos itens de relatório preferido para Sistemática comentários e meta-análises (PRISMA) declaração (S3 Tabela) (https://www.prismastatement.org/statement.htm). protocolo de revisão pode ser acessado no site https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/com o número de registo CRD42014013428.

Métodos

Os estudos originais que analisaram o valor prognóstico da miR-155 no cancro do pulmão foram identificados por dois participantes (Yu Zhang e Long Cheng) do PubMed, Embase, web of Science, biblioteca Cochrane, CBM, CNKI e bancos de dados Wan fang. Diferenças em relação a inclusão no estudo foram resolvidas por Jianguo Zhou. Os estudos foram selecionados, utilizando as seguintes palavras-chave em várias combinações: ‘microRNA-155’, ‘miRNA-155’, ‘ir-155’, ‘microRNA155’, ‘miRNA155’, ‘RNA155 “,” carcinoma “,” não- pulmão de pequenas células “,” neoplasias pulmonares “e” câncer de pulmão não-pequenas células. A literatura publicada entre outubro de 2007 e outubro 2014 foi procurado. As referências relativas a estudos elegíveis foram também procurar estudos adicionais para incluir.

critérios e dados de seleção de extração

Foram selecionados os estudos e os dados foram extraídos independentemente por dois autores (Fei Wang e Yi Wang). Uma terceira pessoa (Jianguo Zhou) resolveu as diferenças e contradições entre os dois autores

Os critérios de inclusão foram os seguintes:. (1) os pacientes estudados tinham sido diagnosticados com carcinomas pulmonares (qualquer fase ou histologia); (2) foi detectada a expressão de miR-155 no tecido ou plasma; e (3) associações entre miR-155 níveis de expressão e prognósticos clínicos foram relatados, por exemplo, como taxas de risco (HR), 95%

ICs

e

valores P

. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) estudos relacionados com as associações entre miR-155 expressão e prognóstico que não incluíram análises de sobrevivência ou não tinham informações importantes, como taxa de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (

IC

); e (2) comentários e pesquisa básica

Os elementos de dados desta revisão, incluindo as seguintes:. (1) os nomes dos autores, ano de publicação, e a nacionalidade da população estudada; (2) as características da população estudada, incluindo tamanho da amostra, idade, sexo, grau do tumor, local de amostragem, tipo de tumor e tipo histológico; (3) miR-155 níveis de expressão e os valores de corte; e (4) horas de para elevada expressão de miR-155 em termos de sobrevida global (OS), livre de recidiva de sobrevivência (RFS), a sobrevida específica por câncer (CSS) e sobrevida livre de doença (DFS) com intervalos de confiança de 95% (

ICs

) e

P valores

. Se os dados não foram fornecidos visualmente e só foram fornecidos como curvas de Kaplan-Meier, os dados foram extraídos das parcelas de sobrevivência gráficos e estimativas dos RHs foram então realizadas utilizando um método descrito anteriormente. [16]

avaliação da qualidade

Foram avaliados a qualidade de todos os estudos incluídos com a escala de Newcastle-Ottawa (nOS) para a qualidade dos estudos de coorte [17]. Dois investigadores realizaram de forma independente as avaliações de qualidade. A NOS contém três categorias (selecção, comparabilidade e de resultados) e oito itens. Nas categorias de selecção e de resultado, um item de qualidade de investigação recebeu uma estrela, e uma categoria comparável poderia receber no máximo duas estrelas. Na parte de seleção, estudos que descrevem com precisão o item (isto é, aquelas retiradas da mesma comunidade que a coorte exposta com registros seguros e uma demonstração de que desfecho de interesse não estava presente no início do estudo) receberam uma estrela. Em relação à comparabilidade, dois itens (ou seja, o estudo controla como o fator mais importante e estudar controles como um fator adicional) poderia receber uma estrela se o estudo era elegível. Na porção resultado, vários itens (ou seja, uma avaliação de resultados, um follow-up que foi suficientemente longo para resultados que ocorram, e siga adequada acima de coortes) poderia provocar uma estrela cada um, se o estudo apresentou os detalhes correspondentes. Os valores de avaliação da qualidade variou de 0 a 9 estrelas (S1 tabela). Cada banda na figura 1 indica a percentagem dos seis estudos que atenderam cada um desses critérios de qualidade.

Cada banda mostra a percentagem dos seis estudos com diferentes números de estrelas.

métodos estatísticos

as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) extraídos dos artigos elegíveis foram combinadas para os resultados de sobrevivência. Os dados foram extraídos a partir dos gráficos de sobrevivência gráficas como descrito acima. Um teste de heterogeneidade dos PDH combinada foi realizada utilizando a estatística I-quadrado. Baixo, médio e alto nível de heterogeneidade foram delineados por valores I-quadrado de 25%, 50% e 75%, respectivamente [18] A heterogeneidade dos RHs combinadas seria considerada aceitável se o I-quadrado foi 50% (Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções Versão 5.1.0, disponível a partir www.cochrane-handbook.org). Um efeito fixo foi aplicada se o

P

valor foi 0,05, e

P Art 0,05, resultou na aplicação de uma análise da heterogeneidade dos subgrupos. Se o subgrupo análise de múltiplos estudos semelhantes ainda revelou heterogeneidade, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. viés de publicação foi avaliado com um enredo funil e teste do indicador viés do de Egger e Begg. Todos os cálculos foram realizados com STATA Statistical Software versão 12.0 (Stata Corp., College Station, TX, EUA) e Excel software 2013.

Resultados

O rastreio da literatura

Um total de 298 estudos foram identificadas a partir dos bancos de dados. Sessenta e dois foram duplicados, e os restantes 236 foram selecionados ainda mais. Com base em leituras dos títulos de artigos e resumos e de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 28 estudos para investigação adicional. Destes 28 candidatos, 5 estudos foram excluídos para a investigação molecular, 10 avaliações foram excluídos, 6 estudos foram excluídos por literatura secundária, e 1 foi excluído devido a uma falta de horas. Portanto, 6 artigos foram finalmente incluídos na meta-análise. Um fluxograma do processo de seleção do estudo é mostrado na Figura 2.

Características dos estudos incluídos

As principais características dos 6 estudos elegíveis são resumidos na Tabela S2. Os dados recolhidos a partir dos 6 estudos que incluíram um total de 1557 participantes foram finalmente incluídos na meta-análise. Todos os artigos de pesquisa foram cerca de NSCLC. Entre os artigos, dois usados ​​snap-congelados tecido [19, 20], dois usados ​​(FFPE) de tecido fixado em formol parafinado [21, 22], um tecido embebido em parafina usada [23], e um plasma utilizado [24 ]. Em relação estágios tumorais, um estudo examinou estágios pIIIa e pIIIb [21], dois examinou fases I a III [23, 24], três examinou fases I a III [19, 20, 22]. Além disso, um estudo [23] utilizado hibridação in situ (ISH) para detecção, e os restantes utilizaram métodos qRT-PCR. Notavelmente, a mediana foi selecionado como o valor de corte (S2 Tabela).

Estudo resultados

Nos artigos incluídos, uma estreita relação entre miR-155 e prognóstico do cancro do pulmão foi relatado. No entanto, as horas e ICs de 95% não foram dadas explicitamente em um estudo [21]. Os intervalos de HR e 95% de confiança extraídos dos estudos incluídos foram combinados, e os resultados combinados revelou que níveis elevados de expressão de miR-155 não pode estar relacionada com o prognóstico do cancro do pulmão. Após a combinação dos dados, observou-se um elevado nível de grande heterogeneidade (I-quadrado = 78,3%

P

= 0,000); Assim, um modelo de efeitos aleatórios foi seleccionado (Fig 3A). O HR combinada (95% intervalo de confiança) foi 1,30 (0,87, 1,95) (

P

= 0,207).

(A) parcelas Forrest dos estudos incluídos, que avaliaram as taxas de risco de alta expressão de miR-155 vs. baixa expressão. HR (IC 95%) com adenocarcinoma, o carcinoma de células escamosas (Tom Donnem) e em Maryland, Noruega, Japão (Motonobu Saito), por sua vez. parcelas (B) Forrest dos dados de sobrevivência relatados como a sobrevivência específica ao câncer (CSS). parcelas (C) Forrest dos dados de sobrevivência relatados como a sobrevida global (OS). parcelas (D) Forrest dos dados de sobrevivência relatados como sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevivência de recidiva livre (RFS). (E) parcelas Forrest dos dados de sobrevivência da Ásia. parcelas (F) Forrest dos dados de sobrevivência das Américas. (G) parcelas Forrest dos dados de sobrevivência da Europa.

Índice de Sobrevivência

Para os estudos que avaliaram os resultados da CSS (Fig 3B), OS (Fig 3C) e RFS /DFS (Fig 3D) em relação a miR-155, um modelo aleatório foi aplicada porque a heterogeneidade entre os estudos, foi grande. Os intervalos de confiança de RH e 95% combinados não foram estatisticamente significativas (CSS: HR = 1,37, 95%

CI

: 0,68-2,74,

P

= 0,381; OS: HR = 1,51, 95 %

CI

: 0,78-2,93

P

= 0,219; RFS /DFS: HR = 0,34, 95%

CI

: 0,02-6,93,

P

= 0,483).

análises de subgrupos

as análises de subgrupos foram realizadas de acordo com os locais de coleta de amostras para explorar as causas da heterogeneidade entre os estudos. Os subgrupos da Ásia e América apresentaram baixos níveis de heterogeneidade (I-quadrado,

P

valores de aproximadamente 26,1%, 0,245 e 0,0%, 0,956, RH e 95%

CI

1,71 (1,22, 2,40 )

P

= 0,002, 2,35 (1,42, 3,89)

P

= 0,001, respectivamente) e indicou que miR155 superexpressão pode levar a mau prognóstico (Fig 3E e 3F). O subgrupo Europa exibiu maior heterogeneidade (I-quadrado = 81,1%

p

= 0,001), e um modelo de efeitos aleatórios foi empregado. O intervalo de confiança de RH e 95% foram de 0,75 e 0,27-2,10 (

P

= 0,587, Fig 3G), respectivamente.

O viés de publicação

ensaio de funil foi realizada ( Fig 4). Begg testes de Egger do e foram usados ​​como os índices de resultado primário de publicação. Nestes testes,

P Art 0,05 indica a presença de viés de publicação. Os testes revelaram

P

valores superiores a 0,05 (de Begg

P

= 0,835 e de Egger

P

= 0,740) e as parcelas do funil foram quase simétrica, assim, indicou que não houve viés de publicação significativa.

análise de sensibilidade

também foi realizada uma análise de sensibilidade para avaliar se as diferenças entre os estudos induzida instabilidade na meta-análise ou não. Os resultados de um modelo de efeito aleatório sugeriu a meta-análise foi estável (Fig 5).

Foram utilizadas as estimativas de efeitos aleatórios meta-analítica (forma exponencial). Os resultados foram computados pela omissão de cada estudo, por sua vez.

Discussão

Uma série de artigos têm relatado que miR-155 está intimamente relacionado com tumores [12, 25-27]. desenvolvimento do cancro pode estar associada com a expressão de outros ARNs pequenos [28, 29], o que também indica que o aumento da expressão de miR-155 conduz a mau prognóstico no cancro do pulmão. Em estudo anterior tinha também mostrou correlação negativa entre a RFS /CSS do NSCLC e miR-155 [27]. No entanto, as conclusões do nosso estudo pode ser conservador. Nesta meta-análise, foram analisados ​​seis artigos para avaliar se os prognósticos de câncer de pulmão são altamente associados com a expressão de miR155. Estudo também mostrou a associação significativa com NSCLC prognóstico, com elevada heterogeneidade [28]. Nosso estudo incluiu artigos publicados recentemente para consolidar e realizou a análise de subgrupos para explorar as causas da heterogeneidade. Em relação ao sistema operacional, a RFS /DFS, e CSS, os RHs consolidadas e intervalos de confiança de 95% não foram estatisticamente significativas, indicando que altos níveis de miR-155 expressão não conduzem necessariamente a mau prognóstico no câncer de pulmão. Outras análises de subgrupos com base na geografia revelou que quando os estudos da Ásia e das Américas foram combinados, os resultados foram significativos. Esta nova descoberta sugere que a sobre-expressão de miR-155 está associada a maus prognósticos de câncer de pulmão na Ásia e nas Américas. No entanto, na Europa, estes resultados não foram significativos. Além disso, vários estudos têm sugerido que metástases em linfonodos está relacionada com a expressão de miR-155 [3, 6, 7] e, portanto, indicaram que altos níveis de miR-155 expressão pode promover metástases linfáticas.

anormal miR- 155 expressão em tumores tem sido associado com outros ARN aberrantes (por exemplo, o miR-146b, o miR-223, e lncRNA) em alguns estudos [30-32]. Pode haver interacções de outros RNAs com miR-155 que causam mau prognóstico em NSCLC e, portanto, pode ter induzido este este resultado. Um estudo anterior examinou a relação entre o cancro do pulmão de miR-155 e, e os dados OS foram considerados não-significativa [33]. Foram incluídos recém-publicado estudos e análises realizadas outro subgrupo de acordo com o país. As distribuições das populações em causa também podem ser relevantes a esta conclusão. Além disso, as qualidades pobres de alguns dos estudos incluídos e o pequeno número de estudos elegíveis não pode ser ignorado, e esses fatores podem ter afetado os resultados dos estudos. Os pontos de amostragem utilizados nos estudos incluem pode ser dividida em plasma e tecido. Os desvios padrão de expressão miRNA nestes dois locais de amostragem são diferentes, e essa diferença pode ter contribuído para esta conclusão. Não realizamos uma análise de subgrupo de acordo com o local de amostragem, pois apenas um único estudo lidou com plasma. A presença de heterogeneidade entre os artigos elegíveis e outros factores, incluindo em viés de publicação e os diferentes métodos de cada artigo de investigação, também, potencialmente influenciado os resultados. As heterogeneidades significativas na análise de subgrupos em termos de OS, RFS /DFS, e CSS pode ter sido causado por diferenças nas características basais, incluindo o número de pacientes, sexo, idade, estágio do tumor, e tempo de seguimento.

Conclusões

em resumo, esta meta-análise revelou que mais elevados miR-155 níveis de expressão foram parcialmente associados a pior sobrevida em pacientes com câncer de pulmão. No entanto, mais estudos são necessários para resolver as questões de saber se o miR-155 pode servir como um biomarcador de prognóstico e se ele pode ser usado como um biomarcador da metástase ganglionar

Apêndice:. Termos de pesquisa PubMed

# 1 Search (Carcinoma, non-Small-Cell Lung [Me Termos SH]) ou pulmonares Neoplasias [Me Termos SH]

# 2 Search (câncer de pulmão não-pequenas células [Título /Resumo]) ou câncer de pulmão [Título /Resumo]

# 3 Search (((Carcinoma, non-Small-Cell Lung [Me Termos SH]) ou pulmonares Neoplasias [Me Termos SH])) ou ((não-pequenas cancro do pulmão de células [Título /Resumo]) ou câncer de pulmão [Título /Resumo])

# 4 Search (((((microRNA-155 [Título /Resumo]) OR microRNA155 [Título /Resumo]) OR miRNA155 [Título /Resumo]) OR RNA155 [Título /Resumo]) ou RNA-155 [Título /Resumo]) OR miRNA-155 [Título /Resumo]

# 5 # 3 e # 4

Informações de Apoio

S1 Table. As avaliações das qualidades dos estudos incluídos com base na escala Newcastle-Ottawa

doi:. 10.1371 /journal.pone.0136889.s001

(DOCX)

S2 Table. Características dos estudos incluídos

doi: 10.1371. /Journal.pone.0136889.s002

(DOCX)

S3 Tabela. PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0136889.s003

(DOC)