Abstract
Objectivo
Para descrever as características dos ensaios clínicos randomizados controlados ( RCT) em medicamentos contra o câncer realizados em Espanha entre 1999 e 2003 com base em seus protocolos.
Métodos
Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo observacional para identificar os protocolos de ensaios clínicos randomizados em medicamentos contra o câncer autorizadas pela Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (Agência Espanhola de medicamentos e dispositivos médicos) durante 1999-2003. A análise descritiva foi concluído e a associação entre variáveis com base no cenário do estudo e patrocínio foram avaliados.
Resultados
Foram identificados um total de 303 protocolos, que incluíam 176,835 pacientes potencialmente elegíveis. Três quartos dos estudos foram baseados em internacionalmente, 61,7% eram de fase III, e 76,2% foram patrocinados por empresas farmacêuticas. Os resultados mais freqüentemente avaliados foram taxa de resposta (24,7%), a sobrevida global (20,7%), ea sobrevida livre de progressão (14,5%). De todos os protocolos, 10,6% a intenção de incluir mais de 1000 pacientes (média de 2442, SD: 2724). Em comparação com os seus homólogos nacionais, estudos baseados em internacionalmente foram significativamente maiores (p 0,001) e eram mais propensos a implementar randomização centralizada (p 0,001), cegando da intervenção (p 0,001), e sobrevivência como desfecho primário (p 0,001). Além disso, a maioria dos estudos baseados no internacionalmente foram patrocinados por empresas farmacêuticas (p 0,01). Em uma elevada percentagem de protocolos, a informação disponível não era suficientemente explícito para avaliar a validade de cada ensaio. Em comparação com outros países europeus, a proporção de protocolos de medicamentos contra o câncer espanhóis registados no www.clinicaltrials.gov (7%) foi menor.
Conclusão
RCTs sobre medicamentos contra o câncer realizados em Espanha entre 1999 e 2003 eram mais propensos a ser promovida por empresas farmacêuticas em vez de grupos nacionais sem fins lucrativos. Os primeiros eram mais frequentemente parte dos estudos internacionais, que geralmente tinham uma melhor qualidade metodológica do que as nacionais. Há algumas iniciativas em todo o mundo em curso que visam aumentar a transparência ea qualidade da investigação futura
Citation:. Bonfill X, Ballesteros M, Gich I, Serrano MA, García López F, G Urrutia (2013) Descrição dos protocolos para ensaios clínicos randomizados sobre medicamentos contra o câncer realizado na Espanha (1999-2003). PLoS ONE 8 (11): e79684. doi: 10.1371 /journal.pone.0079684
editor: Salomon M Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recebido: 13 de junho de 2013; Aceito: 24 de setembro de 2013; Publicação: 13 de novembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Bonfill et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pelo Fondo de Investigación Sanitaria – Instituto de Salud Carlos III (número de concessão PI060649). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
ensaios clínicos randomizados (ECR) são o melhor desenho de estudo disponíveis para avaliar a eficácia das intervenções de saúde [1]. Além disso, a realização de ensaios clínicos randomizados é um pré-requisito ineludible das agências reguladoras para autorizar a comercialização de novos tratamentos ou para a aprovação de novas indicações ou usos para uma determinada droga [2]. É importante que as principais características de cada ensaio são disponibilizados antes do estudo é realizado. Esta medida facilita a análise do design por pares e outros peritos, incentiva a publicação, e promove a evolução completa de relatórios [3]. Para atingir este objetivo, algumas instituições como a Organização Mundial de Saúde [4], The Cochrane Collaboration [5], e do Comitê Internacional de Editores Medical Journal recomendar registro prospectivo de todos os ensaios clínicos randomizados nos registros de acesso público [6].
Cada RCT deve ser conduzida de acordo com um protocolo correspondente, que deve especificar lógica estudo, metodologia, logística e considerações éticas, entre outros aspectos. Portanto, protocolos fornecem o modelo para o planejamento de todas as fases de um estudo, desde o recrutamento participante a divulgação de resultados [7,8]. Na maioria dos países, protocolos e outros documentos complementares devem ser aprovados por um comitê de pesquisa ética antes de ensaios clínicos podem ser realizados.
Em Espanha, todos os ensaios clínicos randomizados devem receber autorização da Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (Agência Espanhola de medicamentos e dispositivos médicos) e ser registrado no registro de ensaios clínicos da AEMPS. Este registro é uma iniciativa pioneira a nível mundial [9-12], que permite a avaliação de diferentes aspectos relacionados com a qualidade dos ECA.
O objetivo do nosso estudo foi analisar diferentes aspectos da ECA sobre medicamentos contra o câncer autorizadas em Espanha. Neste artigo, vamos descrever os nossos principais conclusões com base nas informações disponíveis nos protocolos do período entre 1999 e 2003. Também identificamos todas as publicações derivadas destes estudos através da realização de buscas eletrônicas em bases de dados bibliográficas e entrando em contato com patrocinadores ou pesquisadores. Os detalhes deste projeto serão fornecidos nas próximas papéis que se concentram em viés de divulgação e outras questões relacionadas com a qualidade metodológica.
Materiais e Métodos
Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo observacional, que incluiu todos os protocolos para ensaios clínicos randomizados sobre medicamentos contra o câncer autorizados pelo AEMPS entre 1999 e 2003. Este período foi escolhido para permitir tempo suficiente para o potencial de conclusão do estudo e publicação dos resultados. Somente ECR com um grupo controle e randomização adequada, independentemente da fase de estudo (II a IV), foram incluídos.
Foram identificados ECRs sobre medicamentos contra o câncer do banco de dados AEMPS avaliando todos os títulos registrados dentro do período de interesse. Nós então avaliada manualmente, se estiver disponível, os seus protocolos correspondentes e extraiu informações sobre design, os participantes, intervenções e medidas de resultados, entre outras variáveis. Estes dados foram revisados, editados e posteriormente entrou em um banco de dados. Além disso, foram identificados ECRs que foram registrados no ClinicalTrials.gov e determinaram se os seus protocolos incluídos os 20 itens exigidos pela Organização Mundial de Saúde [13].
Nós usamos medidas de tendência central (media e mediana) e dispersão (desvio e escala padrão) na análise descritiva das variáveis quantitativas, bem como proporções para as variáveis qualitativas. teste de qui-quadrado de Pearson para as variáveis categóricas χ
2 foi utilizado para analisar possíveis associações entre as variáveis. A significância estatística foi considerada para valores de p ≤0.05.
Uma vez que este projecto de investigação não envolvia pacientes ou o uso de dados clínicos, nós não solicitar a aprovação formar nosso comitê da instituição ética, o que está de acordo com a legislação espanhola sobre a investigação biomédica (Ley 14/2007).
Resultados
Foram identificados 303 protocolos para ensaios clínicos randomizados que tinham sido aprovados durante o período de interesse. No total, estes RCTs planejada para incluir 176,835 pacientes com câncer. Os locais de tumor mais frequentemente estudados foram: de mama em 70 estudos (23,1%), do pulmão em 50 (16,5%), colo-rectal em 20 (6,6%), ovário em 19 (6,3%), da próstata em 18 (5,9%), linfoma em 16 (5,3%), cabeça e pescoço em 12 (4,0%), e outros locais em 79 (26,0%). Dezenove estudos avaliaram o tratamento de sintomas relacionados ao câncer (6,3%), sem centrando-se especificamente no local do tumor. As principais características de ECRs incluídos são apresentados na tabela 1.
Ambiente (%)
Variável
Nacional (67)
Internacional ( 236)
total
P
* e ano de authorization199913 (19,4) 44 (18,6) 570,90200014 (20,8) 54 (22,8) 68200115 (22,3) 48 (20,3) 63200212 (17,9) 34 (14,4 ) 46200313 (19,4) 56 (23,7) 69Type de hypothesisNon-inferiority13 (19,4) 39 (16,5) 520,58 NSSuperiority54 (80,5) 197 (83,4) 251Sample size0-10019 (28,3) 28 (11,8) 470,00101-50037 (55,2) 116 (49,1 ) 153501-10005 (7,4) 62 (26,2) 67More do que 10015 (7,4) 27 (11,4) 32No data1 (1,4) 3 (1,2) 4Type de sponsorAcademic37 (55,2) 35 (14,8) 720.00Pharmaceutical industry30 (44,7) 201 (85,1) 231RCT phasePhase II26 (38,8) 67 (28,3) 930.00Phase III 29 (43,2) 158 (66,9) 187Phase IV12 (17,9) 11 (4,6) 23Groups de medicamentos comparisonDifferent 35 (52,2) 141 (59,7) combinações 1760.36Different de um único drug21 (31,3) 51 (21,6) produtos 72Medicinal contra observação ou placebo11 (16,4) 42 (17,7) 53Other0 (0) 2 (0,8) 2Type de randomizationCentralized45 (67,1) 201 (85,1) 2460.00Non-centralized6 (8,9) 8 (3,3) 14No dados16 (23,8) 27 (11,4) 43Type de maskingOpen-label56 (83,5) 149 (63,1) 2050.00Blind11 (16,4) 87 (36,8) 98Primary outcomeResponse rate29 (43,9) 46 (19,4) 750.00Overall sobrevida3 (4,5) 50 (21,1) 53Progression sobrevida3 -livre (4,5) 33 (13,9) 36Disease-livre sobrevida8 (12,1) 19 (8,0) 27Time para progression3 (4,5) 11 (4,6) 14Time para failure2 tratamento (3,0) 10 (4,2) 12Symptom control2 (3,0) 7 (3,0 ) 9Safety /toxicity5 (7,6) 3 (1,3) sobrevida1 8Relative (1,5) 6 (2,5) 7Quality de life1 (1,5) 3 (1,3) 4Other7 (10,6) 45 (19,0) 52No dados 2 (3,0) 4 (1,7) 6Table 1. diferenças, definindo (nacionais versus internacional) das principais características dos protocolos autorizados pelo AEMPS entre 1999 e 2003.
NS: não significativo * o nível de significância CSV Baixar CSV
o número médio de protocolos ECR autorizados por ano foi de 60,6 (intervalo 46-69), sem tendência específica durante o período estudado. Havia mais estudos de fase III (61,7%) do que a fase II (30,6%) ou de fase IV (7,5%) estudos. De todos os protocolos, 67 (22,1%) corresponderam a exclusivamente estudos nacionais (com uma média de 10,6 centros esperados para participar) em comparação com 236 (77,8%) estudos internacionais.
A maioria dos ensaios clínicos randomizados (76,2%) foram patrocinados pela empresas farmacêuticas, enquanto os restantes 23,8% tinham patrocinadores não comerciais. patrocínio comercial foi mais significativa entre os estudos internacionais (85,1%) do que entre os estudos nacionais (44,7%) (p = 0,00). medicamentos experimentais que requerem produto em qualificação de investigação clínica, que são novos medicamentos que não tenham sido autorizadas em Espanha e que contenham uma substância activa não incluída em qualquer um dos medicamentos autorizados em Espanha, foram os estudos mais comuns (40,5%). Há também foram ECA para os medicamentos com autorização de comercialização usado tanto em condições diferentes das previamente autorizadas (dose, via, etc.) (18,5%), uma nova indicação (14,5%), ou nas mesmas condições de utilização conforme autorizado (14,1%). O resto dos ECA destina-se a avaliar as novas indicações, dosagem e via de administração ( 1%). Em 11,5% dos protocolos, o status do medicamento experimental, a autorização não foi indicado. A randomização foi centralizada em 81,2% dos estudos, enquanto nenhuma informação detalhada sobre esta matéria estava disponível para 14,2%. Apenas 32,3% dos estudos tinham alguma máscara da intervenção (-cego único ou duplo), enquanto 67,7% tinham um projeto aberto. ECR com uma hipótese de superioridade (82,8%) eram mais comuns do que aqueles com uma hipótese de não-inferioridade (17,2%).
No geral, os protocolos analisados referidos 641 grupos de tratamento, incluindo estudos com 2 grupos de comparação (83,2%), 3 grupos de comparação (10,8%), e entre 4 e 6 grupos comparativos (6,0%). Quanto ao tipo de comparação, 176 (58,1%) RCTs compararam diferentes drogas ou regimes terapêuticos (A vs B; A + B vs C + D), 72 (23,8%) em comparação com combinações diferentes de uma única droga (A + B vs A) , e 53 (18,0%) comparado um único fármaco ou uma combinação de drogas contra observação ou placebo. Um estudo comparou diferentes tempos de iniciação de um único tratamento.
No total, foram utilizadas 611 medicamentos experimentais, correspondentes a 166 substâncias activas diferentes, ambos os anti-neoplásicos e não-antineoplásicos. Os agentes antineoplásicos mais frequentemente avaliadas foram a cisplatina (5,7%), docetaxel (5,7%), 5-fluorouracilo (4,2%), carboplatina (4,2%), e paclitaxel (4,2%), bem como regimes de múltiplos medicamentos (em 178 casos). Os agentes antineoplásicos não mais frequentemente estudados foram a dexametasona (1,4%), epoetina alfa (1,1%), prednisona (0,9%), e Aprepitanto (0,6%).
Os resultados primários mais freqüentemente avaliados foram taxa de resposta (24,8%), a sobrevida global (20,7%), a sobrevivência livre de progressão (14,2%), a incidência de câncer (10,2%), sobrevida livre de doença (8,9 %), falha de tempo para o tratamento (6,6%), o controle de sintomas (3,9%), a segurança /toxicidade (3,0%), a qualidade de vida (1,3%), e outros resultados (3,9%). O desfecho primário foi claro em 3,6% dos protocolos
O número médio de pacientes esperados por julgamento de acordo com os protocolos foi 591 (SD: 1169)., Variando entre 15 e 15.000 (média: 328). Até 500 pacientes estavam a ser incluído em 66,8% dos estudos, entre 501 e 1000 em 22,1%, e mais de 1001 em 10,6% (especialmente estudos de cancro da mama). O tamanho da amostra não se justificava em 4 protocolos.
Em comparação com estudos nacionais, estudos internacionais eram mais propensos a incluir amostras maiores, têm empresas farmacêuticas como patrocinadores, ser estudos de fase III, implementar randomização central, mascarar a intervenção, e usar sobrevivência como o resultado primário (ver Tabela 1 para a comparação entre ECR nacionais e internacionais).
das 246 ECR autorizados no período entre 2000 e 2003, 35 (7%) foram registrados no ClinicalTrials. gov. Todos os artigos recomendados pelo que foram incluídos em 70% dos protocolos.
Discussão
O cancro é a área clínica em que o maior número de ensaios clínicos randomizados sobre os medicamentos são realizados em todo o mundo [14]. Em Espanha, o número de tentativas nesta área é responsável por cerca de um terço dos ECA totais [15] e por cerca de um quarto dos inscritos no ClinicalTrials.gov [16]. Portanto, é de grande interesse para descrever em pormenor as características de ECA desenvolvidos no campo da oncologia. Este, por sua vez, contribuiria para promover uma análise de algumas medidas que possam melhorar a sua qualidade e relevância clínica.
protocolos RCT permitir que comissões de ética e das autoridades reguladoras para avaliar os parâmetros científicos, éticos e administrativas de um estudo. Eles são a base para as informações fornecidas aos participantes e pesquisadores de orientação e os patrocinadores como ensaios são realizados. Além disso, alterações de protocolo permitir o rastreamento alterações relevantes introduzidas como ECAs estão em curso [7].
Este documento descreve os protocolos originais de ensaios clínicos randomizados em Oncologia identificados no registro prospectivo da AEMPS apresentadas e autorizadas em Espanha entre 1999 e 2003. Os dados contidos nos protocolos ECR são mais completos do que os encontrados em registros internacionais existentes . No entanto, poucos estudos que utilizam dados de protocolos RCT foram publicados até à data, e se concentram principalmente em aspectos que precisam ser melhorados, a fim de aumentar a relevância e aplicabilidade dos protocolos [15,17].
Um dado relevante do nosso estudo é que metade dos ECA autorizados estudou novas moléculas ou novas indicações de medicamentos anteriormente aprovados. Este padrão tem aumentado ao longo do tempo em diferentes países [15,18], o que denota o alto grau de inovação e interesse comercial nesta importante área clínica.
Aproximadamente três quartos (77,8%) dos ensaios clínicos randomizados identificados neste estudo foram internacionalmente-based, a maioria dos quais foram patrocinados por empresas farmacêuticas. No entanto, isso nem sempre é possível detectar não explícitos, comerciais, patrocínio indirectos [19]. Pretendemos investigar esta questão num futuro próximo. Como esperado, RCTs internacionais tiveram uma amostra maior (um terço incluiu mais de 500 participantes, em comparação com 15,0% em estudos nacionais com base).
Fase III ensaios clínicos randomizados eram mais propensos a ser baseada em internacionalmente do que de base nacional. Isso pode ser explicado por uma maior proporção de estudos patrocinados por empresas farmacêuticas, que são realizados para fins de regulamentação de novos medicamentos experimentais, e que exigem uma abordagem metodológica mais exigente. Por outro lado, o relativamente maior proporção de ensaios de fase IV entre os estudos nacionais, possivelmente, reflete a natureza diferente de RCTs promovida por grupos cooperativos. Estes ensaios clínicos randomizados são mais centrado sobre a eficácia comparativa de tratamentos já autorizados e /ou em explorar aspectos de interesse clínico que não necessariamente têm uma finalidade comercial. Esta interpretação é reforçada pelo fato de que os julgamentos internacionais principalmente testado hipóteses de superioridade para novos medicamentos experimentais.
Alguns autores relatam que novos tratamentos nem sempre são melhores do que os convencionais [20-22] e que ECAs patrocinados pela indústria farmacêutica são mais propensos a relatar o sucesso do tratamento, quando comparado com uma intervenção já existente [23 ]. Além disso, a relevância clínica do efeito observado é muitas vezes limitada [24]. Estamos actualmente a realizar um estudo para determinar qual a percentagem dos ensaios identificados avaliar um novo tratamento relatório intervenção sucesso, bem como a relação, se houver, com o patrocinador do estudo. Este seria o objeto de um próximo papel. Além disso, estudos futuros devem explorar o impacto que os novos tratamentos têm sobre o manejo clínico de câncer no contexto clínico em termos de benefícios para os pacientes.
Em relação à qualidade dos ensaios clínicos randomizados, ensaios clínicos randomizados internacionais com randomização centralizada e ofuscante foram associados com padrões mais elevados na sua concepção, em comparação com RCTs nacionais. Em contraste, RCTs acadêmicos sem declarado interesse comercial ou de apoio parecia ser conduzida com menor rigor metodológico, possivelmente devido a constrangimentos financeiros ou logísticos. A falta de detalhes encontrados na secção dos métodos dos protocolos desses RCTs sugere que os investigadores sem suporte comercial não eram tão familiarizados com a legislação vigente em projetar ensaios clínicos randomizados como os seus homólogos nas empresas farmacêuticas. Na verdade, a variabilidade no conteúdo do protocolo e qualidade que encontramos limitados nossa análise
Apenas 7,0% dos ensaios clínicos randomizados identificados neste estudo foram registrados no ClinicalTrials.gov, que é menor do que o que tem sido visto em outros países europeus países. O fato de que, durante este período de tempo de registro prospectivo de ensaios em ClinicalTrials.gov era obrigatório apenas para ensaios realizados em os EUA pode explicar que o baixo percentual. Além disso, não foi até o ano de 2005 que o Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas solicitado registro prospectivo de ensaios um requisito para publicação [6]. Muito menos provável, no entanto, é que alguns protocolos foram registados em bases de dados públicas, que não foram explorados neste estudo. Além disso, a média anual de EACs câncer espanhóis registrado no ClinicalTrials.gov, no período em estudo (33,2) é muito menor do que os de países como a Alemanha (53,0), França (56,5), ou no Canadá (117,5), que pode indicar uma actividade de investigação mais pequenos em Espanha na área do cancro ou de uma taxa de registo inferior de protocolos em que plataforma.
Nosso estudo é pioneiro no sentido de que ele exaustivamente descreve as principais características dos ensaios clínicos randomizados sobre o câncer realizados em Espanha . No entanto, tem algumas limitações potenciais. Em primeiro lugar, os critérios de selecção resultou na exclusão de fase I e II ensaios clínicos sem grupo de controle ou de distribuição aleatória, que é um projeto comum na área de Oncologia (por exemplo, estudos de determinação da dose). Isso pode subestimar o número real dos ensaios clínicos de câncer autorizada em Espanha. No entanto, nós nos concentramos em fase III e IV ECR, porque eles têm um impacto clínica de maior potencial. Além disso, só foram capazes de estudar os ensaios de medicamentos, porque durante o período de tempo analisado, o AEMPS só tinha jurisprudência sobre este tipo de ensaios.
Além disso, nós só tivemos acesso completo aos protocolos inicialmente autorizados mas não para alterações, relatórios finais, etc. Isto não nos permite detectar possíveis mudanças nos protocolos ou outras contingências que possam ter ocorrido como os estudos foram realizados. Também nos impedido de contraverificação adesão ao protocolo (por exemplo, o número de pacientes incluídos, ou os centros participantes).
Nosso trabalho reforça a utilidade de fazer o registro de todos os ensaios autorizados obrigatórias nos registos acessíveis ao público [25]. A campanha AllTrials [26], lançado em 2012 com amplo apoio internacional, apela ao registo de todos os ensaios clínicos randomizados em registros públicos, que por sua vez pode garantir o livre acesso a todas as informações relevantes do estudo e resultados, incluindo dados de pacientes individuais em vez de apenas resumos ou dados agregados.
Além disso, o novo regulamento da União Europeia sobre os ensaios clínicos actualmente em discussão especifica os itens-chave que devem ser incluídos em um protocolo RCT com base nas diretrizes da ICH (19, 20, 21). Este regulamento defende o livre acesso à informação relevante de protocolos, bem como a todas as modificações pertinentes e alterações. No entanto, alguns autores já têm levantado preocupações sobre potenciais limitações do novo regulamento [27]. Além disso, o recentemente publicado Declaração iniciativa SPIRIT 2013 fornece uma orientação mais detalhada especificando o conteúdo esperado de um protocolo RCT [28] que, eventualmente, vai ajudar a melhorar a qualidade dos protocolos RCT por patrocinadores sem fins lucrativos.
Em conclusão , o acesso à informação contida nos protocolos de pesquisa permite a descrição e análise das pesquisas realizadas em um campo particular. No caso de ensaios clínicos randomizados oncológicas espanhol, eles foram muito mais provável promovido por empresas farmacêuticas que por grupos nacionais sem fins lucrativos. Os primeiros eram muitas vezes parte dos estudos internacionais, que, em geral, tiveram melhor qualidade metodológica do que os nacionais. Há algumas iniciativas em todo o mundo em curso que visam tornar todo o processo e os dados relacionados com a realização de ensaios clínicos mais explícito e acessível, o que deve aumentar a transparência ea qualidade das pesquisas futuras.
Reconhecimentos
os autores gostariam de reconhecer Hector Pardo do Centro Cochrane Ibero-americana por sua ajuda na edição da versão final deste artigo. Eles também gostariam de agradecer Mariví Labrador por sua ajuda com a extração de dados.