Abstract

Objectivo

Para determinar a associação entre haplótipos HLA-DRB1 e risco de câncer cervical em desmarcada e amostras de etnias chinesas.

Métodos

Uma pesquisa abrangente de artigos de sua criação até 01 de abril de 2013 foi realizado de PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer ligação, Cochrane Library database, China biologia banco de dados da literatura médica (CBM), Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI), VIP e banco de dados literatura chinesa (Wang fang). Um total de 1596 doentes com cancro do colo do útero e 2048 controles dos 12 estudos sobre a relação entre o polimorfismo do gene do HLA-DRB l e câncer cervical foram realizadas e os dados foram analisados ​​e processados ​​usando Review Manager 5.0 e Stata 11.0.

resultados de

Entre os alelos da família 13, dois (DRB1 * 03 e DRB1 * 08) foram encontrados para ser associado negativamente com câncer cervical em todos os estudos ou em subgrupos uigures e dois (DRB1 * 10 e DRB1 * 15) foram positivamente associado com em todos os estudos ou em subgrupos uigures. Entre os 25 alelos específicos, seis (DRB1 * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 e * 1502) foram associados com um câncer cervical aumento do risco em todos os estudos. Nenhuma associação significativa foi estabelecida para outros alelos HLA-DRB1 família e alelos específicos. Etnia explica parcialmente a influência raça de DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 0301, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0803, DRB1 * 1312 e DRB1 * 1502 fenótipos.

Conclusão

os resultados suportam a hipótese de que os alelos da família HLA-DRB1 e alelos específicos pode influenciar a suscetibilidade ou resistência ao câncer cervical, sugerindo que a regulação imune pode desempenhar um papel fundamental nesta doença, embora as investigações ainda são necessários.

Citation: Wei Lz, Wang Hl, Liu X, Lu Yp, Xu F, Yuan Jq, et al. (2014) Meta-Análise sobre a relação entre HLA-DRBl Gene Polimorfismo e do cancro do colo da população chinesa. PLoS ONE 9 (2): e88439. doi: 10.1371 /journal.pone.0088439

editor: Clive M. Gray, da Universidade de Cape Town, África do Sul

Recebido: 29 de agosto de 2013; Aceito: 12 de janeiro de 2014; Publicação: 14 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wei et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer cervical é uma das principais causas de câncer morte -relacionados entre as mulheres em todo o mundo, com 88% dos casos ocorrem em países menos desenvolvidos [1]. É um problema de saúde sério na China, com 132,300 mulheres desenvolver a doença a cada ano, e é o segundo tipo de câncer em mulheres chinesas [2]. Considerando que um número de factores têm sido implicados na etiologia de cancro cervical, existem amplas provas epidemiológicas e clínicas de suporte que a infecção persistente com tipos oncogênicos de papilomavírus humano (HPV) predispõe à doença, com a contribuição de co-factores adicionais, tais como fumo e uso de anticoncepcional oral. Existe uma forte associação entre as infecções por HPV persistente e risco de lesões cervicais, especialmente para os tipos de HPV 16 e 18 [3]. Curiosamente, a infecção pelo HPV é necessária, mas não suficiente para induzir anormalidades celulares eo desenvolvimento de câncer invasivo, uma vez que estudos prospectivos mostram consistentemente que apenas uma pequena fração de mulheres infectadas que, eventualmente, desenvolver a doença [4]. Um estudo abrangente indicou que HPV interage com outros co-fatores, incluindo alelos HLA classe II [5], que influenciam o risco de persistência do HPV e progressão para o câncer cervical.

antígenos leucocitários humanos (HLA) compreende uma família de classe I e Classe II genes dentro do complexo de histocompatibilidade principal, que está localizado no braço curto do cromossoma 6 (6p) nos seres humanos [6]. os genes HLA de classe II codificadas por genes DR, DQ, DP e são expressos em células do sistema imune e são de importância na regulação da resposta imunitária a antigénios estranhos e discriminação de auto de não-auto-antigénios [7], [8]. Eles apresentam peptídeos antigênicos para as células T específicas para iniciar uma resposta imune mediada por células à infecção pelo HPV.

A etiologia dos cânceres cervicais pode estar relacionada a fatores de risco, e polimorfismo do gene HLA-DRB1 foi inicialmente proposto no final dos anos 1990 e criou um interesse considerável [9]. Resultados de estudos publicados que examinaram a associação alelos HLA-DRB1 e o risco de cancro do colo do útero têm sido inconsistentes. Vários estudos têm relatado uma relação positiva entre alelos HLA-DRB1 e câncer cervical, mas achados em diferentes população étnica foram controversia [10] – [12]. Como muitos relatos conflitantes têm sido relativamente pequena no tamanho da amostra, foi realizada uma meta-análise que examinaram a associação entre as famílias de alelos HLA-DRB1 e alelos e câncer cervical. Nosso objetivo foi avaliar as evidências de estudos sobre base genética eo risco de câncer cervical, resumindo-lo quantitativamente com uma abordagem meta-analítica, e para encontrar evidências para a prevenção e intervenção de câncer cervical.

Métodos

1. Literatura e Pesquisa Estratégia

Estudos publicados em Inglês e Chinês foram considerados neste estudo. Estudos em Inglês foram identificados através de PubMed, Medline, Elsevier Science, Springer Link e Biblioteca Cochrane, a partir de sua primeira data disponível para 1º de abril de 2013. Os relatórios em chinês foram encontrados através de Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) (1ª 1979-abril de 2013 ), banco de Dados de Pesquisa Científica chinês e os periódicos Técnicas (VIP) (1ª 1989-abril de 2013), banco de dados de literatura chinesa (Wan fang) (1ª 1986-abril de 2013) e banco de dados China biologia literatura médica (CBM) (1970-01 de abril , 2013). Palavras-chave ( “câncer do colo do útero” OR “carcinoma cervical” OR “carcinoma do colo do útero”) e ( “HLA-DRB1” ou “antígeno leucocitário humano” ou “antígeno HLA”) foram utilizados em combinação para recuperar as literaturas relevantes em todos estes bancos de dados. Além disso, analisamos as listas de referência de artigos recuperados de pesquisa para futuros estudos relevantes. Esta meta-análise foi planejado, realizado e relatado de acordo com padrões de qualidade para o Relatório de meta-análises [13].

2. Inclusão e exclusão Critérios

Os critérios de inclusão foram: (1) Os estudos apresentados dados originais e o número do genótipo de HLA-DRB1 em casos e controles; (2) os artigos fornecidos dados brutos, incluindo odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) e respectiva variância, ou a informação relevante pode ser calculado; (3) estudo analítico (caso -control estudo estudo ou de coorte) ou estudo experimental; (4) o diagnóstico de CC foi baseada em pelo menos um dos seguintes critérios: características histológicas típicas ou biópsias de colposcopia

Os critérios de exclusão foram:. (1) Os dados brutos que não estão disponíveis para recuperação; (2) relatórios repetitivos (Se os dados foram duplicados em mais de 1 estudo, foram incluídos no estudo com o maior número de casos.); (3) o estudo não se ajustam aos critérios de diagnóstico.

A frequência de alelos HLA-DRB1 varia de acordo com a origem étnica e racial, com alguns alelos de ser extremamente raro. Portanto, os artigos não eram obrigados a identificar todos os alelos para a inclusão.

3. Extração de dados

Para decidir globalidade ou exclusivamente, artigos foram identificados por dois revisores independentes usando um formulário de extração de dados padronizado concebido pelo nosso grupo. foram discutidos dados com discrepâncias na identificação. Se o consenso não foi alcançado, a decisão foi tomada por um terceiro revisor. Os dados a seguir foram extraídos de cada estudo: o nome do primeiro autor, ano de publicação, área onde o estudo foi realizado, período de estudo, faixa etária, o número de casos e controles, tipo de alelos HLA-DRB1, método de diagnóstico, descrição amostra de controlo ( se houvesse mais de um grupo de controle, nós escolhemos o grupo saudável como o grupo de controle, a fim de minimizar o fator de confusão). As principais características dos estudos incluídos na meta-análise são apresentados na Tabela 1.

4. Análise Estatística

(1) O OR e 95% CI reunidas foram determinadas pelo teste Z com P 0,05 considerado estatisticamente significativo; (2) A heterogeneidade entre os estudos foi estimada utilizando estatística Q do Cochran e eu

2 de teste. meta-análise foi realizada por meio de efeitos aleatórios ou modelo de efeitos fixos com base nas estimativas efeito combinado na presença (p≤0.1 ou I

2≥50%) ou ausência (p 0,1 ou I

2 50%) de heterogeneidade [14]. (3) Para avaliar a presença de viés de publicação estatística, o teste de Begg e testes de regressão de Egger foram pré-formada onde havia três ou mais estudos [15] – [16]. p 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa. (4) Nesta meta-análise, a fim de melhor investigar possíveis razões de heterogeneidade entre os estudos, os estudos foram classificados em subgrupos com base no status de etnia. (5) Todas as análises foram realizadas utilizando Review Manager 5.0 e Stata 11.0. Todos os valores de P foram dois lados.

Resultados

1. Seleção de estudo e estudar as características

Depois de ler cuidadosamente cada artigo, 12 estudos eram elegíveis para o meta-análise (incluindo 5 em Inglês e 7 em chinês). Um diagrama de fluxo do processo de selecção de estudo é apresentado na Figura 1. Foram identificados um total de 841 artigos potencialmente relevantes para os nossos critérios de pesquisa, dos quais doze estudos que examinam a associação entre alelos de HLA e o cancro cervical são apresentados na Tabela 1. Todas as seleccionado estudos apresentados dados originais nas amostras independentes. Um total de 1596 doentes com cancro do colo do útero e 2048 controles foram incluídos a partir de 12 estudos. Cinco estudos utilizaram primer específico PCR-sequência para HLA, enquanto outros utilizaram PCR-tipagem baseada em sequência ou oligonucleotídeo específica PCR-sequência de HLA.

2. Resultados de análise de Meta

Um resumo dos resultados da meta-análise entre HLA-DRB1 polimorfismos genéticos e susceptibilidade ao câncer cervical em todo o mundo foi fornecido na Tabela 2. No total, apenas trinta e oito alelos HLA-DRB1 destes estudos foram incluídos na meta-análise, e 15 alelos específicos foram excluídos porque cada um foi identificado em apenas um estudo. Um total de 13 famílias de alelos DRB1 e 25 alelos específicos foram extraídos dos estudos para investigar a sua associação com o câncer cervical.

Três famílias de alelos (DRB1 * 10, * 14 e * 15) conferiu uma aumento significativo do risco e quatro de famílias alelo (DRB1 * 03, * 08 e * 12) conferido um efeito protetor significativo para o câncer cervical. Seu valor combinado OR, IC95% e Begg do e testes de Egger estão listadas na Tabela 2. Estes resultados sugerem que pacientes com DRB1 * 10, DRB1 * 14 e DRB1 * 15 alelos estavam em maior risco de desenvolver cancro do colo do útero do que aqueles com DRB1 * 03, * 08, * e 12 alelos. Através de comparação do HLA-DRB1 alelos frequência em grupos de controlo dos diferentes estudos no nível de genotipagem, descobrimos que não houve diferença significativa entre os grupos de controle em diferentes estudos nos seguintes alelos: DRB1 * 01, DRB1 * 03, DRB1 * 07 , DRB1 * 08, DRB1 * 09, DRB1 * 10, DRB1 * 12, DRB1 * 14, DRB1 * 16 (P 0,1 e I

2 50%). Por outro lado, houve uma diferença significativa entre os diferentes estudos em grupos de controlo nos seguintes alelos: DRB1 * 04, DRB1 * 11, DRB1 * 13, DRB1 * 15 (P≤0.1 e eu

2 50%) . Estas análises foram baseadas nos dados de 12 estudos, independentemente da origem étnica das populações de estudo. viés de publicação nos estudos foi avaliada por testes de Egger Begg de e, os resultados mostraram que não havia nenhuma evidência de viés de publicação (Tabela 3).

Entre os alelos específicos, 6 (DRB1 * 0301, * 0403 , * 0404, * 0803, * 1312 e * 1502) foram significativamente associados com um risco aumentado, no entanto, não há alelos específicos com uma diminuição do risco (Tabela 2). Descobrimos que não houve diferença significativa entre os grupos dos vários estudos de controle para seguir alelos: DRB1 * 0101, DRB1 * 0401, DRB1 * 0403, DRB1 * 0404, DRB1 * 0701, DRB1 * 0803, DRB1 * 1001, DRB1 * 1104, DRB1 * 1301, DRB1 * 1312, DRB1 * 1404, DRB1 * 1407, DRB1 * 1502 (P 0,1 e I

2 50%). No entanto, houve uma diferença significativa entre os diferentes estudos em grupos de controlo nos seguintes alelos: DRB1 * 0301, DRB1 * 0406, DRB1 * 0802, DRB1 * 0901, DRB1 * 1101, DRB1 * 1201, DRB1 * 1202, DRB1 * 1302, DRB1 * 1401, DRB1 * 1405, DRB1 * 1501, DRB1 * 1602 (P≤0.1 e eu

2 50%). (Mesa 2). Begg testes de Egger do e mostrou que os resultados sem evidência de viés de publicação.

3. Subgrupo Análise

Desde considerável diversidade de etnias existe entre estes estudos, foi realizada uma análise mais aprofundada subgrupo com base na etnia. Entre os estudos em uigur, duas famílias de alelos (DRB1 * 04 e * 08) foram significativamente associados com um risco diminuído e duas famílias de alelos (DRB1 * 10 e * 15) foram significativamente associados com um risco aumentado para câncer cervical. Apenas DRB1 * 04 e DRB1 * 15 tinha heterogénea (P≤0.1 e eu

2 50%), foi usado para que um efeito aleatório. Begg ‘s e os testes de Egger não revelaram qualquer viés de publicação significativa para qualquer das famílias de alelos (Tabela 3).

Discussão

A predisposição genética ao câncer cervical tem sido um foco de investigação, e tem sido discutido que os polimorfismos de um número de genes associados a resposta imune, incluindo os loci HLA-DR, a susceptibilidade a affectés e eliminação da infecção por HPV persistente entre populações diferentes. HLA desempenha um papel essencial na patogénese do cancro do colo do útero vírus HPV-associado. genes HLA-II são expressos como glicol-proteínas de superfície celular que se ligam ao péptido curto epitopo de células T CD4 +. HLA-DR, um subtipo de moléculas de HLA de classe II, tem um motivo de ligação específico que determina um intervalo específico de péptidos que se podem ligar fisicamente em uma ranhura na superfície da molécula de HLA [29].

o cancro do colo do útero é principalmente uma doença infectado por vírus. No entanto, a susceptibilidade de indivíduos with.persistent infecção de desenvolver cancro invasivo do colo do útero, mesmo com a mesma exposição ao HPV, é variado. -Sede fatores, incluindo polimorfismos do gene, pode ser usada para interpretar estas diferenças pelo menos em parte. [5]. Uma vez que muitos estudos têm revelado a relação entre o polimorfismo do HLA-DRB l gene e câncer cervical em diferentes populações, que é actualmente considerado como um marcador de doença e contribui para o risco genético

.

No entanto, estudos recentes sobre a associação entre HLA-DRB1 polimorfismos de alelos e câncer cervical foram inconclusivos e controversos. Climent [12] relatou que o DRB1 * 11 e DRB1 * 16 alelos podem ser fatores de risco para a ocorrência de câncer cervical (OR = 2,89, OR = 1,74, respectivamente), DRB1 * 01, DRB1 * 04, DRB1 * 14 e DRB1 * 15 pode ser um alelo de protecção (OR = 0,52, OU = 0,60, OU = 0,33 e 0,65, respectivamente). Yuh-Cheng Yang

17DRB1 * 0701 e * 1407 tenderam a conferir um risco de CSCC (OR = 2,89 e 11,55, respectivamente). Por outro lado, DRB1 * 1202 e * 1401 desempenhou um papel protector importante em doentes com cancro do colo do útero (OR = 0,64 e 0,45, respectivamente). Além disso, DRB1 * 15 foi associado com a susceptibilidade ao câncer cervical em Sueco [11] e britânica [10] mulheres, embora vários outros estudos, entre Americana [30], francês [31], e no noroeste Inglês [32] as mulheres não encontrou uma associação entre alelos DRB1 * 1501 e do cancro do colo do útero.

de meta-análise é um poderoso método para aumentar o tamanho da amostra a partir de estudos individuais para aumentar o poder estatístico das análises, o que pode reduzir a probabilidade de erro aleatório de produção associações falso-positivos ou falso-negativos [33]. Um total de 12 estudos, incluindo 3.410 casos de câncer cervical e 1.735 controles saudáveis, foram avaliados na atual meta-análise, que abordou 38 subtipos HLA-DRB1. Os resultados mostraram que DRB1 * 03, * 08, * 11 e * 16 foram fortemente relacionado ao câncer do colo do útero como fatores de proteção. Enquanto isso, DRB1 * 10, * 14, * 15, * 0301, * 0403, * 0404, * 0803, * 1312 e * 1502 pode ser considerado como fatores de risco, mas não conseguimos obter resultados significativos porque * 0301, * 0403, * 0404 e * 0803 foram notificadas apenas dois papéis. estes resultados realmente necessitam de mais estudos. No entanto, não foi possível encontrar uma associação entre alelos especiais com câncer cervical em população uigur. Além disso, descobrimos que DRB1 * 11, DRB1 * 0802 e DRB1 * 1405 em todos os grupos e DRB1 * subgrupo 11in tem grande heterogeneidade mas nenhuma evidência mostrou a existência de viés de publicação.

Uma análise de subgrupo foi realizada para avaliar os efeitos da etnia na meta-análise. Quando os seis estudos em uigures foram analisados ​​separadamente (Tabela 3), 5 de 13 famílias de alelos HLA-DRB1 foram encontrados para ser significativamente associada com o câncer cervical. Três famílias de alelos (DRB1 * 10 e * 15) conferiu a susceptibilidade ao câncer cervical e 2 famílias de alelos (DRB1 * 03 e * 08) foram de proteção. Embora tais associações tenham sido previamente relatada para DRB1 * 03, * 08, * 10 e * 15, uma associação entre HLA-DRB1 * 12, * 14 e * 16 alelos e câncer cervical em estudos de subgrupos eram incompatíveis com o anterior em todos grupos, o que implica que alguns alelos da família têm um mesmo efeito entre os grupos uigures e outros grupos e alguns apresentam um efeito genético respectiva da etnia. Uma limitação para esta meta-análise é que nem todos os alelos foram relatados em cada estudo Uighur. Assim, não se pode chegar a uma conclusão de que se alelos especiais têm uma diferença nos diferentes grupos através de meta-análise.

Embora a correlação de cancro cervical com genes HLA-DRB1 foi demonstrada por diversos estudos, o mecanismos subjacentes ao efeito ainda tem que ser esclarecido. células tumorais humanas expressam diversos tipos de antigénios, dependendo da etiologia e patogénese da doença [34]. Uma vez que o desenvolvimento do tumor é precedida por uma inflamação crónica, as respostas imunitárias, quer para o próprio ou contra os antigénios tumorais agente infeccioso, pode ser crítica para o desenvolvimento do tumor. alelos HLA-DRB1 pode afectar o modo como o corpo humano envolvido no sistema imune e no ciclo celular [35]. Alguns alelos são considerados protectores enquanto outros aumentam o risco de desenvolvimento de uma determinada condição. Além disso, o mesmo alelo pode ser positivamente associado com uma determinada condição, embora possa ser negativamente associado com outro

.

Este estudo também tem suas próprias limitações. Em primeiro lugar, uma vez que pouca literatura incluindo genótipo DRB1 estava disponível para inclusão em nossa meta-análise, nem todos os alelos não foram relatados em cada estudo Uighur. Este poder não pode chegar a uma conclusão que se alelos especiais têm uma diferença nos diferentes grupos. Desde apenas estudos publicados escritos em Inglês e Chinês foram incluídos na meta-análise, pode ocorrer viés de publicação. Em segundo lugar, embora as pessoas em grupos de controlo foram principalmente adultos saudáveis, pode haver efeitos genéticos específicos entre esses controles e não podíamos afastar totalmente a possibilidade de a incidência de cancro do colo do útero no futuro. É necessário utilizar métodos imparciais padronizados em pacientes com câncer cervical homogêneos e controles bem combinadas. Em terceiro lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas. Uma análise mais precisa deve ser realizado com dados individuais, o que permitiria o ajuste por outros colegas de variedades, incluindo idade, etnia, história familiar, fatores ambientais e estilo de vida. Finalmente, cinco estudos utilizaram iniciadores de PCR específica para HLA-sequência, enquanto outros utilizaram PCR-tipagem baseado em sequência ou oligonucleótido de PCR específica para HLA-sequência no tempo dos estudos. Os métodos de tipagem diferentes não eram idênticos entre diferentes laboratórios, o que pode levar a uma heterogeneidade na meta atual -. Análise

Em resumo, no presente estudo, foi realizada uma meta-análise sobre a associação de câncer do colo do útero com o alelos HLA-DRB1. Nossos resultados indicaram a diferença de HLA-DRB1 susceptibilidade genética do câncer cervical na população chinesa. Para a família HLA-DRB1 alelos polimorfismo, uma associação significativa com o câncer cervical foi encontrada no grupo chinês uigur, indicando que o HLA-DRB1 * 03 e DRB1 * 08 alelos podem ser os fatores de proteção para o câncer cervical e HLA-DRB1 * 10 e DRB1 * 15 alelos podem ser os fatores de risco para o cancro do colo do útero, mas não de dados encontrados em outros grupos étnicos. Em geral, a etnia pode desempenhar um papel fundamental em resultado do cancro do colo do útero. Uma das principais limitações desta análise conjunta dos dados publicados anteriormente se baseia no fato de que vários estudos incluíram dimensão limitada da amostra, portanto, não pode obter informações de alelos especiais em grupo uigur. São necessários mais estudos sobre indivíduos de vários grupos étnicos e em larga escala e estudos de caso-controle bem projetado para determinar o papel dos polimorfismos HLA-DRB1 no resultado do câncer cervical.

Informações de Apoio

Checklist S1 .

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088439.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Estamos muito grato ao professor Wu por sua ajuda na fornecimento de dados.