chinesa

Abstract

Objectivo

Os fatores de risco de recorrência do câncer de bexiga após a ressecção transuretral de tumor da bexiga (TURBt) foram mal compreendidas, especialmente na população chinesa. Este estudo avaliou os potenciais fatores de risco de recorrência com base em uma população chinesa.

Materiais e Métodos

Um total de 698 pacientes que receberam procedimento TURBt no nosso instituto 2000-2012 foram recrutados neste estude. As informações clínicas foram coletadas. Os pacientes foram acompanhados acordo com o calendário recomendado pelo guia chinês.

Resultados

Um total de 583 homens (83,5%) e 115 do sexo feminino (16,5%) foram incluídos no nosso estudo. A mediana de duração de seguimento foi de 51,5 meses. Sexo, chefe reclamar, tamanho do tumor, número de lesões, grau histológico e agentes quimioterápicos foram encontrados significativamente associada com recorrência dos pacientes de curto prazo (menos de 1 ano) (Todos os p 0,05). Na análise multivariada, o tamanho do tumor, número de lesões, grau histológico e agentes quimioterápicos foram significativamente relacionados à recorrência dos pacientes de curto prazo (menos de 1 ano) (Todos os p 0,05). Um modelo multivariada baseada no tamanho do tumor, número de lesões, grau histológico e agentes quimioterapêuticos teve uma AUC de 0,697, o que melhorou significativamente a utilidade previsão para o câncer de bexiga recorrência de curto prazo (menos de 1 ano) do que qualquer único fator No Cox multivariada de regressão, o tamanho do tumor maior que 3 cm, lesões multifocais, piorar grau histológico e carcinoma não-urothelial estava relacionado com tempo de recorrência (TR).

Conclusão

Os pacientes com maior tamanho do tumor, multifocal número de lesões, o grau do tumor superior e que receberam diferentes de epirubicina e pirarubicina pode ter maiores riscos de recorrência inferior a 1 ano agentes quimioterapêuticos. O tamanho do tumor, número de lesões, patologia e grau histológico pode estar associado a TR. Como Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) não está actualmente aprovado para o cancro de bexiga na China, epirubicina e pirarubicina pode ser considerado antes a outros medicamentos de quimioterapia para o fornecimento instilação pós-operatório da quimioterapia

Citation:. Liu S, Hou J, Zhang H, Wu Y, Hu M, Zhang L, et ai. (2015) A avaliação dos factores de risco para a não-músculo invasivo do cancro de bexiga (NMIBC) A recorrência após ressecção transuretral (TURBt) na população chinesa. PLoS ONE 10 (4): e0123617. doi: 10.1371 /journal.pone.0123617

Editor do Academic: Zhengdong Zhang, Nanjing University Medical, CHINA

Recebido: 09 de agosto de 2014; Aceito: 23 de fevereiro de 2015; Publicação: 07 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. o estudo foi apoiado pela National Science Foundation Natural da China (Grande No. 81272853, 81402339). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

urinária cancro da bexiga continua a ser um dos cânceres mais comumente diagnosticados em todo o mundo. Estima-se que 74,690 novos casos e 56,390 mortes por cancro da bexiga ocorreu em 2014 no EUA [1]. Na China, a taxa de incidência de cancro da bexiga foi a 8

th mais alto entre todos os tipos de câncer em 2007 [2] Aproximadamente 75% dos cânceres de bexiga recém-diagnosticados eram não-músculo invasivo, incluindo tumor confinado à mucosa (Ta), submucosa (T1), e carcinoma in situ (CIS) [3]. ressecção transuretral (TUR), seguido por instilação intravesical é a terapia padrão para não-tumor da bexiga invasivo do músculo (NMIBC).

Apesar do esforço de tratamento, NMIBC é considerada como uma doença “problemática” com relativamente elevada possibilidade de recorrer . A taxa de recidiva para NMIBC em 1 ano foi relatado que varia entre 15% a 70% [4], de que foram encontrados 7% a 40% para progredir dentro de 5 anos [5]. Portanto, um acompanhamento regular após a cirurgia deve ser tão importante como a ressecção do tumor primário. As diretrizes sugeriu um cronograma de acompanhamento da realização de cistoscopia a cada 3 meses para os dois primeiros anos, e a cada 6 meses daí em diante [6]. Considerando que uma proporção dos pacientes NMIBC realmente não se repetiu no primeiro ano após a operação [4], como frequência de realização de cistoscopia pode ser um fardo para os pacientes, bem como sistema de seguro de saúde em todo o mundo. Portanto, os pesquisadores estavam tentando avaliar cada fator de risco potencial para prever a recorrência de NMIBC. Por exemplo, a exposição externo, como tabagismo, índice de massa corporal elevado [7]; características do tumor como tamanho do tumor, profundidade de invasão, o grau do tumor, presença de carcinoma in situ [8,9,10]; O tratamento adjuvante como uma única instilação pós-operatório imediato da quimioterapia e da presença de adjuvante instilação [8,11], são os fatores de risco que representam para a recorrência de NMIBC. Vários estudos têm validado a prática de diferentes modelos de scoring com base nesses fatores de risco [12,13,14]. O modelo mais popular são o modelo EORTC publicado pela Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) Grupo Genito-Urinária em 2006 [15] e modelo CUETO publicada pelo Clube Urolo’gico Espan’ol de Tratamiento Oncolo’gico (CUETO ) em 2009 [16].

no entanto, foram relatados apenas alguns dados avaliando EORTC e CUETO na população chinesa [13] e o desempenho das ferramentas de previsão não era tão bom quanto ele realizado em população caucasiana. Além disso, o Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), que é comumente utilizado como adjuvante de medicamentos de terapia intravesical após TUR nos países ocidentais não foi aprovado para câncer de bexiga pela China Food and Drug Administration (CFDA). Portanto, a previsão de ferramentas baseadas em população caucasiana pode não ser adequado para a população chinesa. Neste estudo, nosso objetivo foi avaliar os potenciais fatores de risco de recorrência após NMIBC TUR na população chinesa.

Materiais e Métodos

População do estudo

Os registros médicos de todo o pacientes (n = 990), que foram diagnosticados como câncer de bexiga de janeiro de 2000 a dezembro de 2012, em Huashan Hospital, Universidade Fudan, de Xangai, China foram revistos. Huashan Hospital é um hospital terciário, em Xangai, China. Os pacientes de todo o país buscam o seu serviço por causa de sua alta qualidade dos cuidados de saúde médico. Os critérios de inclusão foram: 1) TUR foi realizada como tratamento inicial; 2) do tumor foi diagnosticado como NMIBC; 3) O paciente que receberam quimioterapia intravesical adjuvante após TUR. As drogas quimioterápicas incluído o antibiótico antraciclina como epirubicina (EPI) ou pirarubicina (THP), mitoxantrona (MTZ), mitomicina C (MMC) e hydroxycamptothecine. Nenhum dos pacientes tinha imunoterapia adjuvante devido à inacessível de BCG na China. Os critérios de exclusão foram: 1) pacientes com informação patológica desaparecida; 2) pacientes não receberam tratamento adicional por causa de complicações graves. Para cada paciente, os seguintes fatores clínicos foram coletados: idade, sexo, número de tumores, tamanho do tumor, classificação patológica, o grau do tumor, imediata instilação pós-operatório de quimioterapia e agentes quimioterapêuticos. o grau do tumor foi reavaliado de acordo com a classificação de 1973 da OMS [17] pelo único grupo de médicos de patologia em Departamento de Patologia em nosso instituto.

Os pacientes foram obrigados a ser acompanhados por cistoscopia rígida a cada 3 meses para 2 anos, a cada 6 meses até 5 anos e depois anualmente de acordo com a orientação chinesa exatamente o mesmo que EUA e orientações europeias [6]. Todos os pacientes do estudo concluído pelo menos o primeiro regime de seguimento de dois anos. Recorrência foi definida como uma confirmação histológica do tumor recém-emergentes após a ressecção completa de NMIBC. recorrência de curto prazo foi definido como recorrência aconteceu no primeiro ano de follow-up. O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Hospital Huashan, Fudan Unviersity, Shanghai, China. consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente. Todos os dados foram tornados anónimos antes de serem utilizados neste estudo.

A análise estatística

Um estudo descritivo de todas as variáveis ​​foi realizada. Todos os pacientes foram classificados em dois grupos: 1) recorrência de curto prazo (recorrência aconteceu dentro de 1 ano após TURBt) 2) recorrência não de curto prazo (sem recorrência e tempo de recorrência mais de 1 ano após TURBt durante o follow-up). Para a análise estatística, foi utilizado o teste do qui-quadrado para comparar as variáveis ​​categóricas entre a curto prazo e grupo recorrência não de curto prazo, o teste t pareado para variáveis ​​contínuas paramétricas. A regressão logística univariada foi utilizada para avaliar diferenças entre os grupos. variáveis ​​selecionadas que apresentaram diferenças significativas foram incluídas em uma análise de regressão logística multivariada para identificar outros parâmetros preditivos de recorrência de curto prazo. A probabilidade prevista de recorrência de curto prazo de modelo de logística multivariada foi usada como um marcador substituto para a construção da curva receiver operating characteristic (ROC). Área sob a curva (AUC) de ROC foi utilizada para avaliar o desempenho preditivo de recorrência de curto prazo. Z-teste foi realizado para avaliar a diferença entre as AUC de cada fatores e o modelo. Para determinar o efeito das diferentes variáveis ​​no tempo de recorrência (TR, como um vairable contínua), análise uni e multivariada foram realizadas utilizando Cox modelo de riscos proporcionais com a seleção stepwise forward. As diferenças foram consideradas significativas se p 0,05. Toda a análise estatística foi realizada usando o IBM SPSS versão 19.0 (SPSS, empresa IBM, Armonk, Nova York).

Resultados

Um total de 698 pacientes foram incluídos no nosso estudo com 583 homens (83,5 %) e 115 do sexo feminino (16,5%). As características dos pacientes foram apresentados na Tabela 1. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 63,7 ± 14,0. O tempo mediano de acompanhamento de duração foi de 51,5 meses (variou de 24 a 245 meses). De todos os pacientes, 106 (15,2%) sofreram recorrência dentro de 1 ano. Mais velho (idade mais avançada no momento do diagnóstico) e pacientes do sexo feminino foram mais propensos a se repetir dentro de 1 ano (p = 0,035 e 0,007, respectivamente, Tabela 1). Além disso, o chefe reclamar, tamanho do tumor, número de lesões, localizações, o grau do tumor e agentes quimioterápicos foram significativamente associados com recidiva precoce (todos p 0,05). 205 de 698 pacientes (29,4%) receberam pós-operatório quimioterapia intravesical imediato no prazo de 24 horas após TUR. No entanto, não foi observada associação significativa entre a instilação imediata e recidiva precoce (p = 0,354). Não foi observada diferença significativa de padrão patológico entre o grupo recorrência de curto prazo e grupo recorrência não de curto prazo (p = 0,424).

Foi realizada uma análise mais aprofundada por meio de regressão logística para avaliar cada variável ( Tabela S1). Sexo (OR = 1,957, p = 0,007), chefe reclamar (OR = 0,359, p = 0,031), o tamanho do tumor (OR = 1,935, p = 0,004), número de lesões (OR = 1.784, p 0,001), grau histológico (OR = 2.189, p 0,001) e quimioterápicos agentes (OR = 1,994, p = 0,001) foram fatores significativos associados com a recorrência de curto prazo

Os fatores significativos acima foram colocados em análise de regressão logística multivariada para mais longe. avaliar as variáveis ​​clínicas significativas com recidiva precoce (Tabela 2). Fatores significativos na análise univariada foram ajustados no modelo multivariado. recidiva precoce foi significativamente associada com o tamanho do tumor (≥3cm contra os outros, OR = 1,751, p = 0,026) eo número de lesões (lesions≥8 contra os outros, OR = 3,035, p = 0,001). graus histológicos 3 tumores eram mais propensos a recorrer em 1 ano (OR = 2,870, p = 0,015). Comparando com outros agentes quimioterápicos, pacientes em uso de EPI ou THP eram menos propensos a se repetir em 1 ano (OR = 1.835, p = 0,021). Um modelo de previsão foi então construída com base nos resultados da regressão logística multivariada para predizer o risco de recorrência de curto prazo, incluindo os fatores de risco do tamanho do tumor, número de lesões, graus histológicos e agentes quimioterapêuticos.

para avaliar o desempenho de cada fator de risco e o modelo para prever a recorrência de curto prazo de NMIBC, foi realizada análise ROC. (Tabela 3, Figura 1). As AUCs do tamanho do tumor, número de lesões, grau histológico e agentes quimioterápicos foram 0,585, 0,615, 0,613 e 0,544, respectivamente. A AUC do modelo de predição multivariada foi 0,697, o que foi superado significativamente qualquer fator de risco único.

Receiver curva de funcionamento de recorrência de curto prazo inclui variáveis ​​clínicas como tamanho (AUC = 0,585), número de lesões ( AUC = 0,615), grau (AUC = 0,613), agentes quimioterapêuticos (AUC = 0,544) e do modelo multi-variada (AUC = 0,697).

regressão de Cox foi realizada para avaliar a associação entre cada factor de risco e TR como uma variável contínua (não classificados em grupos de curto prazo e de não de curto prazo). No presente estudo, 203 (29,1%) pacientes apresentaram recorrência no período de observação. Em Cox regressão univariada (Tabela 4), com sintomas de início, tamanho do tumor maior que 3 cm, lesões multifocais, piorar grau patológico e usando EPI ou THP como agentes quimioterapêuticos foram significativamente associados com TR (todos p 0,05). regressão multivariada Cox foi realizado o ajuste para as seguintes variáveis: idade, sexo, chefe reclamar, tamanho do tumor, localização, número de lesões, classificação patológica, grau histológico, imediata instilação pós-operatório de quimioterapia e agentes quimioterápicos (Tabela 4). O tamanho do tumor maior que 3 cm (RR (risco relativo) = 1.496, p = 0,014), lesões multifocais (RR = 3,414, p 0,001), piorar grau histológico (RR = 2,473, p = 0,002) e carcinoma não-urotelial ( RR = 11,270, p 0,001) foram encontrados para ser associado com TR significativamente

Discussão

tumor de bexiga tem uma alta tendência a recorrer apesar TUR e quimioterapia intravesical adjuvante.. Assim, é de importância clínica para identificar os pacientes com relativamente maior potencial recorrente na fase inicial, para que mais freqüente follow-up ou cistectomia radical precoce pode ser recomendada. Portanto, neste estudo, que teve como objetivo descobrir os fatores de risco que podem prever a recorrência potencial, especialmente recorrência de curto prazo (menos de 1 ano), após TURBt.

Em nosso estudo, tamanho do tumor, lesões multifocais e grau histológico foram encontrados significativamente associados com a recorrência de curto prazo e TR. Os resultados foram similares a outros estudos [5,18]. Maior tamanho e mais lesões implicam maior carga tumoral e remoção mais difícil completa do tumor via TURBt. Outro importante fator de risco de recorrência do tumor é as características biológicas. Multi-focality e recorrência de carcinoma de células transicionais mostrou uma instabilidade genética geral em todo o epitélio transicional [19]. Nós não avaliar os fatores de risco biológicos por causa dos inconvenientes do teste. No estudo atual, nós gostaríamos de fornecer uma ferramenta de previsão facilmente utilizado.

Outro achado em nosso estudo foi que os agentes quimioterápicos foram significativamente relacionados com a recorrência de curto prazo dos pacientes. Embora BCG instilação após TUR continua a ser a melhor escolha [6]. quimioterapia instilação é a única opção na China atualmente. Nosso estudo revelou que os antibióticos de antraciclina (por exemplo EPI e THP) superaram outros agentes, (por exemplo. Mitoxantrona (MTZ), mitomicina C (MMC) e hydroxycamptothecine) na prevenção da recorrência de curto prazo. O efeito da EPI foi provado em estudo anterior [20]. Dadas as limitadas estudos prospectivos comparando dois agentes quimioterápicos diferentes, ainda não há uma conclusão de que o que os agentes quimioterápicos levaria a um melhor resultado. Nosso estudo indicou que EPI ou THP deve ser, em primeiro lugar considerados para quimioterapia instilação após TURBt na China. Embora a conclusão deve ser validado em estudos prospectivos, pode fornecer evidências para a prática clínica na China.

Quando avaliada TR, alguns dos fatores tais como agentes quimioterapêuticos não conseguiu mostrar a sua influência, o que foi significativamente associada com curta recorrência prazo. Como mostrado na Tabela 4, apenas o tamanho do tumor, número de lesões, patologia e grau do tumor foram significativamente associados com TR. Esses fatores foram relacionados com características de tumores. Isso pode indicar que, embora os esforços exógenos, como a instilação intravesical poderia atrasar o tempo até à primeira recorrência, tumorais características biológicas inerentes jogou os papéis cruciais no prognóstico a longo prazo.

No estudo atual, nós esperamos estabelecer uma ferramenta de previsão para recorrência de curto prazo de NMIBC após TURBt. As ferramentas de previsão comuns são nomograms e calculadoras de risco. Desde nomogramas são normalmente difíceis de aplicar na prática diária, optou-se por estabelecer um modelo de predição de risco com base nos diferentes pesos das variáveis ​​do resultado de regressão logística multivariada. No estudo atual, tamanho do tumor, lesões multifocais, grau histológico e agentes quimioterápicos foram encontrados significativa na análise multivariada após ajuste para outras variáveis. Assim, o nosso modelo foi construído com base nas variáveis ​​acima. Este modelo teria um valor acrescentado para a previsão de recorrência precoce da NMIBC após TURBt com uma AUC de 0,697. O mérito do modelo de previsão era de que tudo foi baseado em fatores clínicos, por isso seria fácil para praticante clínico para usar se uma calculadora de risco pode ser ainda avaliado em estudos de validação.

Se a quimioterapia intravesical início no prazo de 24 horas após TURBt poderia diminuir o risco de recorrência ainda está em debate [11,21,22]. Não foi observada a associação entre a instilação intravesical início da quimioterapia e da recorrência no estudo atual. Quanto à limitação do tamanho da amostra, mais estudos prospectivos e randomizados devem ser realizados para avaliar se uma instilação intravesical precoce de medicamentos de quimioterapia é benefício para pós-TURBt NMIBC na população chinesa.

Restava ser várias limitações em nosso estude. Em primeiro lugar, o estudo foi retrospectivo de uma instituição, o que pode conduzir viés de seleção. No entanto, como mencionado anteriormente, os pacientes em nosso instituto pode representar população chinesa, especialmente a população da parte sudeste da China. Em segundo lugar, o nosso follow-up não foi tempo suficiente para satisfazer o resultado da mortalidade. Embora nós não fomos capazes de avaliar a associação entre fatores de risco e sobrevivência, o principal objetivo deste estudo foi o de acessar os fatores de risco de recorrência do câncer. Os resultados do estudo podem ser usados ​​para a individualização do plano de acompanhamento de pacientes pós-TURBt. Finalmente, pode haver limitação do nosso modelo desde que foi construído com base na população de estudo, o resultado pode ser over-esperado. Assim, o desempenho de previsão do modelo ainda precisa ser validado em outra população independente.

Conclusão

Para concluir, os pacientes com o tamanho do tumor maior, o número de lesões multifocal, o grau do tumor maior pode ser considerou ter maior risco de recorrência dentro de 1 ano na população chinesa. Esses fatores de risco devem ser exaustivamente avaliada ao prever a probabilidade de recorrência de curto prazo de NMIMC. Outros estudos baseados em populações maiores podem ser realizadas para ajudar a individualizar o plano de acompanhamento para cada paciente com base nestes factores de risco. Além disso, por causa da inacessibilidade do BCG na China, os antibióticos de antraciclina (PAV e THP) deve ser antes considerados para quimioterapia intravesical.

Informações de Apoio

Tabela S1. A análise univariada de regressão logística para avaliar os fatores de risco para a recorrência de curto prazo.

Gênero (OR = 1,957, p = 0,007), chefe reclamar (OR = 0,359, p = 0,031), o tamanho do tumor (OR = 1.935, p = 0,004), número de lesões (OR = 1.784, p 0,001), grau histológico (OR = 2.189, p 0,001) e agentes quimioterápicos (OR = 1,994, p = 0,001) foram fatores significativos associados com a recorrência de curto prazo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0123617.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos os participantes do estudo, urologistas e coordenadores do estudo para a participação no estudo