Abstract

Fundo

processos de transporte celular com defeito podem levar a uma acumulação aberrante de oligoelementos, ferro, moléculas pequenas e hormonas na célula, que por sua vez podem promover a formação de espécies de oxigénio reactivo, promovendo a danos no ADN e expressão aberrante de genes chave do cancro reguladoras. Como danos ao DNA e proliferação descontrolada são características de câncer, incluindo câncer epitelial de ovário (EOC), temos a hipótese de que a variação herdada nos genes de transporte celular contribui para o risco EOC.

Métodos

No total, amostras de DNA foram obtidas de 14,525 casos de indivíduos com EOC invasivo e de 23.447 controles de 43 sites na Cancer Association Consortium ovário (OCAC). Duzentos e setenta e nove SNPs, representando 131 genes, foram genotipados usando um Illumina Infinium iSelect BeadChip como parte do gene-ambiente Collaborative Study Oncológica (CPV). análises de SNP foram realizadas por meio de regressão logística não condicional sob um modelo log-aditivo, eo FDR q . 0,2 foi aplicado para ajustar para comparações múltiplas

Resultados

A prova mais significativa de uma associação para todos os cancros invasivos combinados e para o subtipo serosa foi observado para SNP rs17216603 no gene transportador de ferro

HEPH

(invasiva: OR = 0,85, P = 0,00026; serosa: OR = 0,81, P = 0,00020); este SNP também foi associado com os tumores borderline baixo potencial /maligno (LMP) (p = 0,021). Outros genes significativamente associada com subtipos histológicos EOC (p 0,05) incluiu o

UGT1A

(endometrioid),

SLC25A45

(mucinoso),

SLC39A11

(baixo potencial maligno), e

SERPINA7

(carcinoma de células claras). Além disso, 1785 SNPs em seis genes (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

e

UGT1A

) foram imputados a partir do Projeto 1000 Genomas e examinados para associação com INV EOC em indivíduos brancos-europeu. O SNP imputada mais significativa foi rs117729793 em

SLC39A11

(por alelo, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4).

Conclusão

Estes resultados, gerado em uma grande coorte de mulheres, revelou associações entre variações genéticas herdadas transporte celular e risco de subtipos histológicos EOC

Citation:. Chornokur G, Lin HY, Tyrer JP, Lawrenson K , J Dennis, Amankwah EK, et ai. (2015) Comum variação genética em Genes transporte celular e epitelial do ovário (EOC) Risco. PLoS ONE 10 (6): e0128106. doi: 10.1371 /journal.pone.0128106

editor: Irina U. Agoulnik, Universidade Internacional da Flórida, Estados Unidos

Recebido: 28 de maio de 2014; Aceito: 22 de abril de 2015; Publicação: 19 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chornokur et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento: o desenvolvimento científico e financiamento para este projecto foram financiados pelo seguinte:. NIH R01 CA-1491429 (Phelan PI); o Instituto Nacional do Câncer (R01-CA076016); o projeto CPV é financiado através de concessão Sétimo Programa-Quadro de uma Comissão Europeia (concordância de número 223175 SAÚDE F2 2.009-223175); as associações genéticas e mecanismos de Oncologia (GAME-ON): a Iniciativa de Pós-GWAS Câncer NCI (U19-CA148112); Cancer Association Consortium de ovário é apoiado por uma bolsa do Fundo de Investigação do cancro do ovário graças às doações por parte da família e os amigos de Kathryn Sladek Smith (PPD /RPCI.07). financiamento Investigator específico-: GCT é apoiado pelo National Health and Medical Research Council; BK detém uma Detecção Precoce Professorship ACS (SIOP — 06 — 258 — — 01 COUN); LEK é apoiado por uma Canadian Institute of Research Award Saúde New Investigator (MSH — 87.734). AWL é suportada pelo NIEHS bolsa de formação T32 (T32ES013678). Financiamento dos estudos incluídos: financiamento dos estudos constituintes foi fornecido pelo Programa de Pesquisa de Câncer da Califórnia (00 — — 01389V 20170, N01 — CN25403, 2II0200); Canadian Institutes of Health Research (MOP — 86.727); Cancer Austrália; Cancer Council Victoria; Cancer Queensland Conselho; Cancer Council de Nova Gales do Sul; Câncer Conselho Austrália do Sul; Cancer Tasmânia Conselho; Fundação do Câncer da Austrália Ocidental; do Instituto do Câncer de Nova Jersey; Cancer Research UK (C490 /A6187, C490 /A10119, C490 /A10124); o dinamarquês Cancer Society (94 — 222 — 52); Programa ELAN da Universidade de Erlangen — Nuremberga; o Recurso Eva; Fundo de Investigação Helsinki University Central Hospital; Helse Vest; Cancer Society da Noruega; Conselho de Investigação da Noruega; do Fundo de Investigação do cancro do ovário; Nationaal Kankerplan da Bélgica; Grant — em — Aid para o terceiro termo abrangente 10 — Estratégia Ano de Controle do Câncer do Ministério do Trabalho Saúde e Bem-Estar do Japão; a lâmpada; Fundação S Milken; Ministério polonês da Ciência e do Ensino Superior (4 PO5C 028 14, 2 PO5A 068 27); a Fundação Instituto do Câncer Roswell Park Alliance; o Instituto Nacional do Câncer dos EUA (K07 — CA095666, K07 — CA143047, K22 — CA138563, N01 — CN55424, N01 — PC67001, N01 — PC067010, N01 — PC035137, P01- –CA017054, P01 — CA087696, P30 — CA072720, P50 — CA105009, P50-CA136393, R01 — CA014089, R01 — CA016056, R01 — CA017054, R01 — CA049449, R01 — CA050385, R01 — CA054419, R01 — CA058598, R01 — CA058860, R01 — CA061107, R01 — CA061132, R01 — CA067262, R01 — CA071766, R01- –CA074850, R01 — CA080742, R01 — CA080978, R01 — CA083918, R01 — CA087538, R01 — CA092044, R01 — 095.023, R01 — CA122443, R01 — CA112523, R01 — CA114343, R01 — CA126841, R01 — CA136924, R03 — CA113148, R03 — CA115195, U01 — CA069417, U01 — CA071966 e fundos de pesquisa intramurais); o Medical Research e Material de Comando do Exército dos EUA (DAMD17 — 01 — 1 — 0729, DAMD17 — 02 — 1 — 0666, DAMD17 — 02 — 1 — 0669 , W81XWH — 07 — 0449, W81XWH — 10 — 1 — 02802); o Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos (PSA — 042.205); O Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália (199600 e 400281); o Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa da Alemanha Programa of Clinical Biomedical Research (01GB 9401); Estado de Baden Wurttemberg — através da Faculdade de Medicina da Universidade de Ulm (P.685); a Aliança Cancer Minnesota ovário; a Fundação Mayo; o Fred C. e Katherine B. Fundação Andersen; o Lon V. Smith Foundation (LVS — 39420); a Fundação Oak; a Fundação OHSU; o projeto da sereia I; Rudolf — Bartling Foundation; o Instituto Nacional do Reino Unido para os Centros de Investigação Biomédica de Investigação em Saúde da Universidade de Cambridge, Imperial College London, University College Hospital “Saúde das mulheres Tema” e do Hospital Royal Marsden; WorkSafeBC 14.

Conflito de interesses: Os autores declararam que não há interesses concorrentes existem

Introdução

epitelial carcinoma do ovário (EOC) é o segundo mais comum malignidade ginecológica e da principal causa de mortalidade relacionada ao câncer ginecológico nos Estados Unidos e outras nações desenvolvidas [1]. EOC fase inicial é acompanhada de sintomas vagos e não específicos e é difícil de detectar. Por enquanto, ainda não há rastreio EOC ou detecção precoce estratégias têm sido mostrado útil no população em geral [2]. Como consequência, aproximadamente 60% dos casos são diagnosticados em estádios avançados (III-IV), com 5 anos de sobrevivência global de menos do que 20% [3]. Tendo em conta estas estatísticas sombrias, uma melhor compreensão da etiologia da EOC é fundamental para a redução da morbidade e mortalidade associadas.

Uma compreensão inadequada de etiologia genética e biológica da EOC tem limitado a capacidade de detectar e tratar esta doença de forma eficaz. Interrupções no transporte celular, levar a níveis anormais de oligoelementos (ferro, zinco e cobre), hormônios e moléculas pequenas que têm impacto sobre a expressão de genes reguladores fundamentais. expressão aberrante de genes transporte transmembranar tem sido associada a um risco aumentado, bem como a agressividade, de um certo número de cancros, incluindo mama [4-7], próstata [8], fígado [9], colo-rectal e do cólon [10-12], tiróide [13] e do neuroblastoma [14]. O ferro é essencial para a eritropoiese [15] e a função da cadeia respiratória mitocondrial, onde ele desempenha um papel chave no transporte de electrões, sob a forma de ferro-enxofre ou em centros de heme [16]. No entanto, o excesso de ferro e de cobre têm sido relatados para promover a formação de espécies de oxigénio reactivas (ROS) que o crescimento celular dano de ADN e apoio do cancro [17]. O peróxido de hidrogénio gerado como um subproduto na cadeia respiratória mitocondrial, pode reagir com o ferro ou cobre e que formam radicais de hidroxilo que são extremamente reactivo e prejudicial para o genoma [18]. Consistente com estes dados, o transporte dos três metais de transição mais abundante nos seres humanos, ferro, zinco e cobre-tem sido associada com a etiologia de cancro colo-rectal e fígado [9,19] e o cancro da próstata [20].

Apesar da crescente evidência de que os processos de transporte celular influenciar o risco de câncer, a associação da variação genética da linha germinativa em genes de transporte celulares eo risco de EOC não tem sido bem estudada. Como subtipos histológicos de EOC diferem no comportamento clínico e biológico e de origem genética [21], a hipótese de que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes de transporte celulares estão associados com risco EOC e variam de acordo com a histopatologia. Este estudo examinou a associação de 279 SNPs em 131 genes de transporte celulares eo risco de EOC em uma colaboração internacional que incluiu 18.174 casos e 26.134 controles.

Materiais e Métodos

Amostra e Procedimentos

o conjunto descoberta incluiu amostras de DNA de 3.761 EOC caso temas e 2.722 indivíduos de controle em dois Genoma do cancro do ovário Ampla Studies Association (GWAS) na América do Norte e no Reino Unido (UK). Os detalhes desses estudos têm sido publicados anteriormente [22]. Em resumo, o estudo norte-americano foi composta de quatro estudos de caso-controle genotipados utilizando o Illumina 610-quad Beadchip Array (1.814 indivíduos de casos e 1.867 controles), bem como um único estudo de caso-controle genotipados na Illumina 317K e 370K matrizes (133 indivíduos de casos e 142 controles). O estudo britânico foi composta de quatro estudos de caso-only genotipados na Illumina 610-quad matriz Beadchip e dois conjuntos de controle comuns genotipados na matriz Illumina 550K (1.814 indivíduos de casos e 713 controles).

A amostra de replicação consistiu em amostras de DNA de 14,525 mulheres com EOC invasivo e 23.447 mulheres do grupo controle com ascendência europeia de 43 sites na Cancer Association Consortium ovário (OCAC). Amostras de um adicional de 1.747 participantes com tumores de baixo potencial maligno também foram analisados. Detalhes da amostra QC são fornecidos em Faraó et al., [22]. Este conjunto de replicação incluem 89 casos Ser e 200 controles de ascendência Africano, e 249 casos Ser e 1574 controles de ascendência asiática.

Todas as pesquisas envolvendo participantes humanos foi aprovado pelo de cada local de estudo local Institutional Review Board (IRB) de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. A permissão de uso dos dados deste estudo foi concedido pela University of South Florida (IRB #: Pro00000249).

Gene e SNP Seleção

Gene (NCBI) [23], BioCarta [24], GenomeNet [25] e outras bases de dados de genes /pathway relevantes foram usados ​​para seleccionar os genes candidatos para inclusão na via de transporte. Especificamente, a busca resultou em 131 genes envolvidos no transporte de oligoelementos, íons, hormônios e moléculas pequenas. Um total de 5202 SNPs nos genes seleccionados foram identificados a partir do Human-610 Quad BeadChip (Ilumina). Esses SNPs foram genotipados nos quatro estudos de câncer de ovário GWAS (US GWAS, UK GWAS, o CPV e Mayo Clinic). A selecção final dos SNPs de genes de transporte para genotipagem na fase de replicação foi informado de acordo com baixos valores de p (cortada p foi usada 0,01) pelo ranking da p-valores mínimos em quatro conjuntos de resultados no conjunto de descoberta: 1) Norte americanos todos os histologia, 2) norte-americana histologia serosa, 3) meta-análise GWAS combinou todos histologia, e 4) combinado GWAS meta-análise de histologia serosa. SNPs funcionais adicionais destes genes foram também incluídos. No total, 299 SNPs foram incluídos no chip CPV dos quais 279 SNPs (em 131 genes) passou QC (descrito em detalhe no Faraó et al., [22]).

As análises de imputação

estas análises foram baseadas em genótipos imputadas dos quatro estudos de câncer de ovário GWAS (US GWAS, UK GWAS, o CPV e Mayo clinic), com um total de 15.398 invasivos de casos sujeitos EOC e 30,816 indivíduos de ascendência branco-europeu de controlo. Imputação de cada conjunto de dados para o Projeto 1000 Genomas foi realizada utilizando software IMPUTE2 [26]. Utilizamos a 1000 Genomas Projeto v3 como referência com a pré-eliminação progressiva dos dados usando SHAPEIT [27].

Análise Estatística

Para o conjunto descoberta, foram analisados ​​os estudos norte-americanos e do Reino Unido separadamente e quatro conjuntos de resultados: 1) América do Norte todos os histologia, 2) histologia norte-americana serosa, 3) meta-análise GWAS combinou todos histologia, e 4) meta-análise GWAS combinada histologia serosa foram realizados. análises de SNP foram realizadas por meio de regressão logística não condicional sob um modelo log-aditivo. Os dois últimos conjuntos foram analisados ​​utilizando os efeitos fixos de meta-análise. Estas análises foram realizadas em Plink [28] através da combinação de resultados entre os estudos, utilizando o método de Mantel-Haenszel [29].

Para o conjunto de replicação, características demográficas e clínicas dos sujeitos de casos e controles foram comparados usando teste t para variáveis ​​contínuas e teste do qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. regressão logística incondicional foi utilizada para avaliar a associação entre SNPs e risco de câncer de ovário. SNPs foram modeladas utilizando número de menores alelos como variáveis ​​ordinais (modelo aditivo log-). Por alelo-log odds ratio e seus intervalos de confiança de 95% foram estimados. Todas as análises foram feitas separadamente por grupos de corrida.

A fim de ajustar a subestrutura população, ascendência intercontinental foi atribuída com base em freqüências genotípicas para Europa, Ásia e populações africanas usando software LAMP [30] Indivíduos com mais de 90 por cento ascendência europeia foram definidos como europeu; aqueles com maior do que 80 por cento ascendência asiática e Africano foram definidas como sendo da Ásia e Africano, respectivamente. O conjunto de 37.000 marcadores unlinked foi aplicado para realizar a análise de componentes principais dentro de cada grande subgrupo populacional [31] .O número de componentes principais foi com base na posição de inflexão da trama componentes scree diretor. Os modelos para assuntos brancos-europeu foram ajustados para o local de estudo e para os cinco primeiros componentes principais. Para o americano Africano (AA) e asiáticos (AS) sujeitos do estudo, os primeiros um e cinco componentes principais foram incluídos nos modelos, respectivamente.

Foram avaliadas as associações entre SNPs candidatos e risco de todos os EOC invasiva (INV ), cada um dos quatro principais subtipos histológicos (serosa (SER); endometrióide (END); células claras (CC); e mucinoso (MUC)), e tumores de baixo potencial maligno (LMP). Odds ratio para cada subtipo histológica foram estimados por comparação casos de cada subtipo para todos os controlos como referência. taxa de descoberta de falsas (FDR) q-valor foi aplicado para ajustar as comparações múltiplas [32]. Associações com um valor p .05 E uma taxa de falsa descoberta (FDR) q-valor 0,20 foram considerados estatisticamente significativos.

Para o conjunto de imputação analisa, a meta-análise usando um programa de in-house escrito em C ++ foi realizado para a combinação de resultados entre os estudos. Um efeito fixo meta-análise foi utilizado, com a odds ratio de log sendo a estimativa para cada estudo e o erro padrão dessa estimativa determinação da ponderação. Para cada SNP, apenas os estudos com estimativas válidas para este SNP (ou seja, R2 0,25) foram utilizados no cálculo meta-análise

Resultados

características de exemplo são descritos na Tabela S1. . Como esperado, foram observadas diferenças significativas entre casos e controles sobre fatores de risco EOC como idade, história familiar de câncer de ovário, a idade da menarca, índice de massa corporal (IMC), história de uso de contraceptivos orais, e o número de nascimentos de termo (p -Valores 0,05). A proporção de tumores do SER (57,6%) foi maior do que a de outros subtipos (14,2% END, 7,1% CC, 6,5% MUC, e 14,6% outros), o que é típico de populações brancas-europeu.

279 Entre os SNPs genotipados transporte celular no conjunto de replicação, 81 SNPs em 48 genes mostrou nominalmente significativa (p 0,05) as associações com, pelo menos, um subtipo histológico (S2 Tabela). Todos os cânceres invasivos e associados (INV), LMP e os quatro principais subtipos histológicos (SER [n = 8369]; END [n = 2.067]; CC [n = 1024], e MUC [n = 943]) foram analisados ​​

foi observada a mais forte evidência de uma associação para INV EOC para SNP rs17216603 no gene transportador de ferro

HEPH

(OR = 0,85, 95% CI = 0,77-0,93, P = 2.55×10

-4; FDR q-valor = 0,065), que também foi o SNP mais significativo associado SER (P = 1.99×10

-4, IC 95% = 0,73-0,91, FDR q-valor = 0,054), e LMP subtipos (P = 0,0206) (Tabela 1). A associação mais significativa para EOC END foi rs11563251 dentro do

UGT1A

gene cluster (OR = 0,82, 95% CI = 0,73-0,92, P = 6.59×10

-4; FDR q-value = 0,177) . Apenas estes dois SNPs foram associados com valores de Q 0,20. A associação mais significativa para MUC subtipo foi rs681309, perto do gene

SLC25A45

(OR IC = 0,89, 95% = 0,81-0,97, P = 0,012). Este SNP também foi associada com o subtipo FIM (P = 0,0035) e INV EOC (P = 0,029). Associação com rs9908917, no intron de

SLC39A11

, foi observada para os casos de LMP (OR = 0,85, 95% CI = 0,77-0,93, P = 3.9×10

-4). Este SNP também foi associada com o subtipo Ser (P = 0,0123) e INV EOC (P = 0,0144). Os rs1804495 SNP em

SERPINA7

foi associada com SER, MUC, CC, INV e LMP (P 0,05), mas não o fim (P 0,05).

imputada Variantes

no total, 1785 SNPs imputadas em seis genes (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

e

UGT1A

) foram examinados para a associação com INV EOC em apenas assuntos brancos-europeu. Destes, 274 SNPs foram encontrados com o valor de p 0,05 (Quadro S3). Em todos os seis genes, o SNP imputada mais significativa foi rs117729793 em

SLC39A11

(por alelo, OR = 2,55, 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). Curiosamente, 190 de 274 (~ 70%) imputada SNPs com valores de p 0,05 foram localizadas em ou próximas a

SLC39A11

.

Resultados em mulheres de Africano-Americano (AA) e asiáticos (AS) etnias

Realizamos análises exploratórias para outras etnias e SER EOC. Quatorze SNPs mostraram associações significativas na AS e mulheres AA. Seis dos SNPs nas mulheres como também foi significativa nas mulheres brancas-europeu, em comparação com dois dos 14 SNPs nas mulheres AA. O SNP superior em mulheres de ascendência asiática (rs17216603 em

HEPH

) foi compartilhado com as mulheres brancas-europeu. O

SLC25A45

rs681309 foi também partilhada.

SERPINA7

rs1804495 foi limítrofe significativa (P = 0,0503), talvez devido ao pequeno tamanho da amostra. A associação mais significativa em mulheres de ascendência AA foi observado nas rs6488840 SNP perto do microssomal glutationa S-transferase 1 (

MGST1

) gene. Em nosso estudo,

MGST1

rs6488840 foi estatisticamente associada a uma redução significativa do risco EOC SER em mulheres de ascendência AA (OR = 0,55; P = 0,0035). Este SNP foi de significância limítrofe em mulheres de branco-europeu (OR = 0,95; P = 0,042), mas não asiática (P 0,05), ascendência. Nos grupos de AS e AA mulheres, há SNPs tinha FDR q-valor 0,20. Os resultados para os top hits em todo mulheres de diferentes ascendências são apresentados na Tabela 2.

Discussão

O desenvolvimento e progressão do câncer de ovário é acompanhado por metabolismo celular aberrante [33]. Central de processos metabólicos celulares são o transporte de oligoelementos e hormonas através das membranas celulares e nucleares. Neste estudo, objetivou-se elucidar se SNPs germinativas em genes de transporte celulares foram associados ao risco EOC e subtipo histopatológico. Detectamos associações nominais (P 0,05) com 81 SNPs e risco EOC em pelo menos um dos subtipos histológicos (S3 tabela). Associações foram observadas com rs17216603 em

HEPH Comprar e SER, INV e LMP subgrupos, bem como nos casos em Ser e INV em mulheres de ascendências brancos europeus e asiáticos. O Hephaestin (

HEPH

) gene codifica uma (proteína HEPH) transmembrana dependentes de cobre ferroxidase responsável pelo transporte de ferro na dieta de enterócitos intestinal para a corrente sanguínea [34-36].

HEPH

catalisa ferroso (F

2 +) reoxidação de ferro para a sua férrico (F

3+) Estado [37-38] que pode ser utilizado pelo corpo. O papel da homeostase do ferro na progressão do cancro é ainda a ser plenamente compreendido; No entanto esgotamento das reservas de ferro nas células induz a paragem do ciclo celular e apoptose, limita a taxa de síntese de ADN, e regula negativamente a expressão de várias cinases potencialmente cancerígenos, tais como ciclinas e quinases dependentes de ciclina [39]. Além disso, o ferro é conhecido para facilitar a geração de espécies de oxigénio reactivas mutagénicos (ROS) que podem conduzir o desenvolvimento e progressão de cancro [40], como tem sido observado no cancro colorrectal [41].

In silico

análise do

HEPH

rs17216603 combinando resultados de Snpnexus, SNPinfo e Annovar [42-44] mostrou que esta variante resulta na substituição de alanina no resíduo 598 com Treonina e pode levar a redução ou perda da

função HEPH

. análises funcionais deste SNP e do gene que serão necessários para esclarecer o impacto desta descoberta. Não havia nenhuma evidência de heterogeneidade MAF porque a gama de MAF rs17216603 entre os estudos é de 2-5%. Este SNP foi significativamente associada com o risco invasiva EOC em mulheres de ascendência branco-europeu (p = 0,0003) para os resultados combinados (Fig 1).

Os quadrados representam a estimativa per-alelo odds ratio (OR) para cada estude. As linhas indicam os intervalos de confiança de 95%. Diamante representa a estimativa de confiança e limites OU. risco EOC invasiva em mulheres em única descida branco-europeu; MAF nos controles.

Os rs9908917 SNP encontra-se dentro de um intrão do

SLC39A11

gene, e foi associado com SER, todos INV e LMP EOC. Além disso, dos 1785 SNPs em seis genes (

HEPH

,

MGST1

,

Serpina

,

SLC25A45

,

SLC39A11

e

UGT1A

) imputado a partir do Projeto 1000 Genomas e examinados para associação com INV EOC em indivíduos brancos-europeu, o mais significativo imputada SNP foi rs117729793 em

SLC39A11

(por alelo, OR = 2,55 , 95% CI = 1,5-4,35, p = 5.66×10

-4). Nos dados Cancer Genome Atlas (TCGA) [45], expressão de

SLC39A11

foi significativamente maior nos tumores de ovário em comparação com tecidos normais (P = 9.99×10

-8). Tomados em conjunto, esses dados destacam um papel potencial para este gene em EOC patogênese. A família portadora de soluto 39, membro do 11 (

SLC39A11

) é um gene pouco estudada pertence a uma família de transportadores de íons de metal.

SLC39A11

pode actuar como transportador de zinco-influxo, embora as funções exactas do gene A11 ainda têm que ser estabelecidas experimentalmente [46]. Outros membros da

SLC39

íons de transporte da família de metal, como ferro, cobre, cádmio e manganês [47].

rs681309 SNP, na região intergênica perto

SLC25A45

, mostrou associações significativas com toda INV, MUC, e END e foi o SNP mais significativa entre o subtipo MUC. A família transportadora de soluto 25 (transportador mitocondrial; translocador de nucleótidos de adenina), um membro da 45 (

SLC25A45

) pertence à família de proteínas de membrana que catalisam o transporte de solutos através da membrana mitocondrial interna [48]. Enquanto os substratos para a

SLC25

transportadoras família incluem ADP /ATP, aminoácidos, malato, ornitina, citrulina e [49], o substrato predominante (s) para

SLC23A45

ainda não foram caracterizados [50], embora a semelhança de sequência

SLC25A29

sugere que esta proteína pode estar envolvida no transporte de ácidos gordos de cadeia longa, tais como palmitoylcarnitine acilcarnitina e [51].

SLC25A45

é expresso no músculo esquelético, intestino, cérebro, e nos testículos e é regulada negativamente durante a progressão do cancro do ovário [50]. Tomados em conjunto, estes dados sugerem que estudos adicionais são necessários sobre o papel da

SLC25A4

em particular, bem como as mitocôndrias, em geral, em EOC etiologia.

O SNP, rs1804495 em

SERPINA7

foi associado com todos os subtipos INV, Ser, MUC, CC e LMP, e foi a associação mais estatisticamente significativa entre o subtipo CC. O inibidor da serpina peptidase, clade A (alfa-1 antiproteinase, antitripsina), membro 7 (

SERPINA7

), também conhecido como de ligação de tiroxina globulina (TBG), é uma proteína que se liga hormônios da tireóide tiroxina (T4) e 3,5,3′-tri-iodotironina (T3) na circulação [52]. Numerosas mutações no

SERPINA7

foram identificados [53-54] levando à ausência função TBG parcialmente ou completamente. A marca da deficiência de TBG é anormalmente baixo T3 e T4 combinados com os valores normais de hormônio estimulante da tireóide (TSH) [55]. O papel específico de

SERPINA7

na etiologia do câncer ainda não foi estabelecido; no entanto, os hormônios da tireóide pode apoiar o crescimento do câncer [56]. Assim, é concebível que a produção alterada TBG ao longo de muitos anos pode modular o crescimento de células de cancro do ovário na fase de arranque. O índice de SNP, rs1804495, é de codificação, mas a mudança missense resultante é previsto para ter impacto neutro sobre a função da proteína, sugerindo uma variante ligada pode ser o alelo causal neste locus. Notamos que em nossas análises, rs1804495 confere estatisticamente aumentou significativamente o risco de LMP, INV, SER e CC, mas diminuição do risco de EOC mucinoso. Essa observação destaca observações de estudos previamente publicados que revelam diferenças entre MUC e outros EOCs [57-59].

A associação mais significativa entre o subtipo END estava com

UGT1A1

rs11563251. UDP glicuroniltransferase 1 família, o polipéptido Um cluster (

UGT1A

) representa um local complexo que codifica nove humanos UDP-glucuronosiltransferases. UDP-glucuronosiltransferase (

UGT)

enzimas estão localizadas ao retículo endoplasmático (ER) e catalisar glucuronidação, que está envolvido na eliminação de bilirrubina, esteróides, ácidos biliares, componentes dietéticos tóxicos, e vários fármacos, incluindo a morfina, e irinotecano [60-61]. variação genética em

UGT1A1

está envolvida em doenças hereditárias do metabolismo da bilirrubina, como a síndrome de Crigler-Najjar, que se manifesta na completa ausência (tipo 1) ou diminuída (tipos 2-3) glucuronidação da bilirrubina e resultando prejudicada a excreção de bilirrubina . Anteriormente, o

UGT1A7 * 3

alelo exibiram associação modestamente significativa com cancro colo-rectal (OR = 2,39; P = 0,02) [57], o cancro do pulmão [62], o cancro endometrial [63] e câncer pancreático (OR = 1,98;

P

= 0,003) [64] com uma associação particularmente forte em fumantes com carcinoma do pâncreas, que eram menores de 55 anos (OR = 4,7;

P

= 0,0009), sugerindo a magnitude das associações observadas podem ser modificados por interacções ambientais. A regulação negativa do

UGT1A

parece ser um evento precoce na carcinogénese [65]; postula-se que a expressão constitutiva da

UGT1A

genes da família na mucosa normal protege os órgãos de agentes cancerígenos liberados na bexiga ou absorvido a partir da dieta no cólon. A variante rs11563251 está dentro da 3’UTR do

UGT1A1

, –

A6

e-

A10

genes, e assim poderia viabilizar afetar a estabilidade RNA destas transcrições. Como alternativa, uma vez que esta SNP também está dentro de sequências intrônicas de outras

UGT1A

genes, este SNP poderia ser envolvido em

cis

Regulamentação de expressão de um ou mais genes neste agrupamento.

neste estudo realizou análise exploratória na AS e assuntos AA. No entanto, o poder de detectar associações de mulheres de linhagens não-europeus foi limitado devido ao pequeno tamanho da amostra e só o subtipo SER da EOC foi investigado por associações de risco. Os SNPs no topo do grupo AS ascendência (rs17216603 em

HEPH Comprar e rs1552846 no

SLC39A11

) também foram significativos em mulheres brancas-europeu. Em mulheres de ascendência AA, os rs6488840 SNP mais significativas (P = 0,0035) foi perto da microssomal glutationa S-transferase 1 (

MGST1

) gene, que codifica uma proteína que catalisa a conjugação da glutationa para eletrófilos e a redução de hidroperóxidos de lípidos. Esta proteína está localizada no retículo endoplasmático e da membrana mitocondrial externa, onde é pensado para proteger estas membranas do stress oxidativo. O produto deste gene está envolvido nas defesas celulares contra compostos electrofílicos tóxicas, carcinogénicas, e farmacologicamente activas [66].

MGST1

sobre-expressão foi demonstrada em vários cancros (e.g., cancro da próstata e cancro do pulmão [67-68]) e tem sido associada com elevado potencial metastático e quimiorresistência [69].

MGST1

é abundantemente expresso em EOC tumores primários, metástases e derrames [66]. Outros SNPs significativas em mulheres de ascendência AA incluem vários membros da família SLC39:.

SLC39A11

(rs9905659 e rs16977431) e

SLC39A8

(rs233807)

A força principal nosso estudo é uma amostra grande de mulheres brancas-europeu que proporcionavam poder estatístico suficiente para detectar diferenças de risco modestos. Fraquezas, no entanto, incluem a falta de estudos funcionais ou metabólicos para estabelecer significado biológico das associações observadas. Outro ponto fraco é um pequeno tamanho da amostra em AA e como mulheres. A contribuição das diferenças genéticas e /ou biológicos para EOC entre os diferentes grupos étnicos não é clara. No entanto, porque as disparidades de saúde de câncer de ovário são observados ao longo de todo o continuum da doença a nível mundial e em os EUA [70], este tema é sem dúvida importante e merece seus próprios estudos dedicados.

Em resumo, temos encontrado que a variação genética nos genes de transporte transmembranares parecem estar associadas com risco de EOC em vários subtipos histológicos (Tabela 1). Estes dados sugerem que interrupções no transporte celular (oligoelementos, hormônios e moléculas pequenas) podem desempenhar papéis na EOC patogênese.