Abstract

Fundo

Vários EGFR-tirosina inibidores da quinase (EGFR-TKI), incluindo erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib Atualmente disponível como tratamento para pacientes com cancro do pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC) que abrigam mutações EGFR. No entanto, nenhuma cabeça para ensaios de cabeça entre estes TKI em populações mutantes têm sido relatados, que fornece espaço para comparações indiretas e integradas.

Métodos

Foram pesquisados ​​os bancos de dados eletrônicos para literaturas elegíveis. Os dados recolhidos sobre a taxa de resposta objectiva (ORR), a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS) foram calculados. redes apropriadas para diferentes resultados foram estabelecidos para incorporar todas as evidências. -tratamentos múltiplos comparações (CTMs) com base na rede Bayesiana integrado a eficácia e toxicidade específicos de todos os tratamentos incluídos.

Resultados

Doze fase III ensaios clínicos randomizados que investigaram EGFR-TKI envolvendo 1821 participantes com mutação EGFR foram incluídos. Para pacientes mutantes, o pool ponderada Orr e 1-ano PFS de EGFR-TKI foram significativas superior à do padrão de quimioterapia (ORR: 66,6% vs 30,9%, e 5,46, IC de 95% 3,59-8,30,

P

0,00001; 1 ano PFS: 42,9% vs. 9,7%, OR 7,83, 95% CI 4,50-13,61;

P Art 0,00001), através de meta-análise direta. Na rede de meta-análises, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na eficácia entre estes quatro TKI no que diz respeito a todas as medidas de resultados. análises de tendências de RANK probabilidades revelou que as probabilidades cumulativas de ser os tratamentos mais eficazes foram (Orr, de 1 ano PFS, OS 1 ano, 2 anos OS): erlotinib (51%, 38%, 14%, 19%) , gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) e icotinib (19%, 29%, Na, Na), respectivamente. No entanto, afatinib e erlotinib mostrou significativa erupção mais grave e diarreia em comparação com gefitinib e icotinib.

Conclusões

O presente estudo indicou que erlotinib, gefitinib, eficácia equivalente afatinib e icotinib compartilhado, mas apresentou efficacy- diferente padrão de toxicidade para os pacientes com mutação do EGFR. Erlotinib e afatinib revelou potencialmente melhor eficácia, mas toxicidades significativamente maiores em comparação com gefitinib e icotinib

Citation:. Liang W, Wu X, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, et al. (2014) Rede Meta-Análise do Erlotinib, gefitinib, afatinib e Icotinib em doentes com doença avançada não-pequenas células do câncer pulmonar abrigar EGFR mutações. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10.1371 /journal.pone.0085245

editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 10 Agosto, 2013; Aceito: 24 de novembro de 2013; Publicação: 12 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Liang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de câncer relacionados com o mortalidade em todo o mundo, com cerca de 85% dos pacientes que sofrem de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) [1]. No momento do diagnóstico, mais de 80% dos casos NSCLC estão em estágio avançado (IIIB ou IV) para os quais a quimioterapia sistêmica continua a ser o tratamento padrão, mas proporciona uma melhoria marginal na sobrevivência [2]. factor de crescimento epidérmico (EGFR) via dependente, que é activado em mais de metade dos pacientes com NSCLC, desempenha um papel importante no desenvolvimento e progressão de células epiteliais [3]. Pequena molécula inibidores de cinase de EGFR-TKI (tirosina) pode bloquear de forma competitiva a via dependente de EGFR [4]. Na última década, uma série de ensaios clínicos randomizados confirmaram a eficácia não-inferior e uma toxicidade relativamente baixa de erlotinib e gefitinib no tratamento naïve ou previamente tratados pacientes com NSCLC, quando comparada com a quimioterapia padrão [5] – [13]. Enquanto isso, pré-programado ou análises pós-estudo de biomarcador indicou que a presença de mutação do EGFR, que se refere principalmente a deleções no exão 19, ou a substituição L858R no exão 21, foi o mais forte indicador de eficácia para o EGFR-TKI. Assim, erlotinib e gefitinib foram incluídas no NCCN orientação desde 2010 como opção de tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado que abrigam a mutação EGFR [14]. Recentemente, duas novas pequena molécula de EGFR-TKI foram desenvolvidos. Icotinib é um chinês romance indígena EGFR-TKI que foi aprovado pela SFDA para as configurações de segunda linha baseada em uma grande fase III RCT [15]. Afatinib é considerado como um TKI de segunda geração que se liga irreversivelmente a EGFR, bem como os receptores que transportam a mutação T790M [16]. Um estudo único braço fase II apresentado afatinib em NSCLC com mutações EGFR ativação [17] e a eficácia da afatinib foi comparado com a quimioterapia ou erlotinib em uma série de ensaios clínicos randomizados de fase III denominado LUX-Lung [18]. No entanto, os efeitos relativos de qualquer um desses TKI em comparação com outro, em doentes mutantes permaneceu incerto devido à falta de evidências de ensaios clínicos randomizados cabeça-de-cabeça.

Rede meta-análise, também conhecido como comparação-tratamentos múltiplos, nos permite sintetizar dados de ambos (comparações dentro do julgamento) diretos e comparações indiretas (comparações de tratamento inter-julgamento através de um tratamento de comparação comum) de regimes diferentes [19]. Além disso, a abordagem Bayesiana permite estimar o grau de probabilidade de que, cada um dos tratamentos é a melhor, a segunda melhor, etc [20]. É altamente recomendado que os investigadores devem considerar todos os dados potencialmente relevantes ao comparar tratamentos e MTC é consistente com a verdadeira situação aquando da adopção de uma ampla rede de estudos que são escolhidos de forma adequada [21]. Assim, no presente estudo, buscou-se fornecer algumas informações úteis sobre a comparação entre estes quatro agentes através da integração e indiretos métodos, esperando que esta mensagem será útil para médicos e pacientes na tomada de decisões.

Métodos

Pesquisa Estratégia

Foram pesquisados ​​PubMed, EMBASE e o Registro Central de Ensaios controlados da Cochrane Library usando a combinação do “cancro do pulmão de células não pequenas” termos de pesquisa, “fator de crescimento epidérmico” OR EGFR, e mutação dentro do limite de restrição de “ensaio controlado randomizado” (o prazo era março de 2013). Para identificar os resultados atualizados de estudos incluídos ou ensaios inéditos que apresentaram analisaram dados, nós também analisou livros de resumos e apresentações de grandes reuniões recentes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e Conferência Mundial sobre Lung câncer no período 2008-2012. Por fim, as listas de referência dos estudos incluídos foram analisados ​​como um suplemento. Não há limites de linguagem foram aplicados.

elegibilidade e de exclusão Critérios

Os estudos elegíveis deve ser de fase III ensaios clínicos randomizados que compararam um TKI (incluindo erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib) para outro ou para a quimioterapia padrão como tratamentos de primeira linha ou de segunda linha em pacientes com NSCLC avançado que apresenta mutações ativadoras do EGFR. Uma vez que o tipo histológico dominante de pacientes com a mutação do EGFR foi o carcinoma não-escamosas em que o pemetrexed foram provou produzir uma eficácia superior em comparação com outros agentes de terceira geração de quimioterapia, que também incluiu estudos que compararam regime à base de pemetrexed com regime de livre-pemetrexed, a fim de optimizar a rede. Notavelmente, avançado NSCLC foi definido como estágio III ou IV da doença que não era viável para o tratamento cirúrgico ou radioterapia. RCTs de Fase III foram definidos como estudos com uma potência superior a 0,80 para detectar uma diferença na sobrevida. mutações EGFR referido principalmente deleções no exão 19 ou a substituição L858R no exão 21. quimioterapia padrão foi definida como dobletes terceira geração à base de platina para tratamentos de primeira linha ou pemetrxed /doctaxel para tratamentos de segunda linha. Em casos de relatórios de sobreposição, incluímos somente os últimos resultados. Estudos não cumprem os critérios de inclusão serão excluídos

Avaliação da Qualidade e Extração de dados

A coleta de dados e avaliação da qualidade metodológica segue o quorum e as diretrizes Cochrane Collaboration (http: //www. .cochrane.de). Os dados sobre as principais características clínicas, a sobrevida global (OS), a sobrevivência livre de progressão (PFS), taxa de resposta objectiva (ORR), e eventos adversos (erupção cutânea, grau 3-4 erupção cutânea, diarreia, diarreia de grau 3-4) foram extraídos por dois investigadores (LW e WX) independente. Figuras foram eletronicamente digitalizado e curvas de Kaplan-Meier foram baixados por um software apropriado (Engauge digitador, ver 2.12, Mark Mitchell de 2002, o software livre para baixo carregado a partir https://sourceforge.net). Nós classificaram a qualidade de cada estudo elegíveis com pontuação JADAD [22]. Discrepâncias foram discutidas pelos dois investigadores para chegar a um consenso.

Análises Estatísticas

Em primeiro lugar, foi realizada por pares meta-análises com um modelo de efeitos aleatórios para sintetizar estudos comparando o mesmo par de tratamentos . Os resultados foram relatados como RUP reunidas com o intervalo de confiança de 95% correspondente (IC). A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada com um enredo floresta e a estatística inconsistência (I

2). A significância estatística foi considerado em P 0,05. Todos os cálculos foram realizados utilizando Review Manager (versão 5.0 para Windows, o Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido)

Em segundo lugar, nós construímos uma rede de efeitos aleatórios dentro de um quadro Bayesiana usando métodos cadeia de Markov Monte Carlo em Addis 1,15. (Drugis.org) [23]. Nós em rede os resultados binários traduzidas de análise de sobrevivência e resultados binários de ORR dentro dos estudos e especificadas as relações entre as RUP entre os estudos fazendo comparações diferentes conforme relatado anteriormente [24]. Este método combinado evidências diretas e indiretas para qualquer par de tratamentos. Utilizou-se P 0,05 e 95% de cis para além do valor nulo para avaliar a significância

também estimada a probabilidade de que cada um dos tratamentos foi o melhor regime, a segunda melhor, o terceiro melhor, e assim por diante,. calculando o OU para cada droga em comparação com um grupo de controlo comum arbitrária, e contando a proporção de iterações de a cadeia de Markov em que cada fármaco tinha a mais alta ou mais, a segunda mais alta, e assim por diante. Nós classificou tratamentos em termos de eficácia e aceitabilidade com os mesmos métodos.

A determinação de desvio e uma análise de nó-splitting fornecido pelo software ADDIS 1,15 foram aplicados para avaliar a inconsistência no meta-análise de rede. Se a diferença entre os efeitos aleatórios variância e inconsistência variância foi grande ou um P 0,05 de desacordo entre evidências diretas e indiretas foi cumprida, a inconsistência significativa foi indicado. De acordo com a estimativa quantitativa, poderíamos ajustar a inclusão no estudo e, finalmente, obter uma rede ideal com consistência.

Resultados

Estudos elegíveis

Foram identificados 1572 registros de acordo com a pesquisa estratégia e finalmente incluídos ensaios clínicos randomizados 12 de fase III que comparou elotinib, gefitinib, icotinib, afatinib ou quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado previamente tratados quimio-naïve ou [5] – [13], [15], [25], [26]. Desde LUX-pulmão 3, em comparação afatinib para pemetrexed em combinação com cisplatina, enquanto os outros estudos compararam TKI a esquemas tradicionais, sem pemetrexedo, foram incluídos quatro ensaios clínicos randomizados que compararam-base pemetrexed a regimes pemetrexedo-livres em pacientes com carcinoma predominantemente não-escamosas como um suplemento para otimizar a rede [27] – [30]. Figura 1 resumiu o fluxograma. Um total de 1821 pacientes foram envolvidos, entre os quais 1066 doentes receberam medicamentos direcionados. Primeiro-SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], OPTIMAL [11], EUTRAC [12] matriculados população com mutação EGFR única enquanto os outros estudos incluídos forneceu dados de pacientes com a mutação, como o subgrupo pré-planejado analisa ou análises biomarcador retrospectiva. IPASS [5], de primeira SINAL [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], OPTIMAL [11], ICOGEN [15] e LUX-lung6 [26] pacientes asiáticos predominantemente inscritos enquanto EUTRAC [12] e TITAN [ ,,,0],13] predominantemente inscritos caucasiana. LUX-lung3 [25] é um estudo global que incluía tanto asiática e caucasiana. A maioria dos estudos incluídos investigado TKI como tratamento de primeira linha, exceto para o interesse [9], V 15-32 [10], TITAN [13] e ICOEGN [15] que investigou tratamentos de segunda linha. Tabela 1 resumidas as características de todos os estudos envolvidos.

Pooled Outcomes Ponderadas e direto Meta Análise

Para os pacientes mutados, o ponderado pool Orr e PFS de EGFR-TKI foram significativamente maior do que a quimioterapia padrão. A TRG agrupada foi de 66,6% (IC 95%, ,596-,729) para TKI contra 30,9% (IC 95%, 0,245-0,381) para a quimioterapia com um OR de 5,46 (IC 95%, 3,59-8,30;

P

0,00001). Em termos de controlo da doença, TKI proporcionou 42,9% de 1-ano (IC de 95%, 0,366-0,494) PFS que era maior do que a quimioterapia de 9,7% (IC de 95%, 0,058-0,158) com um OR de 7,83 (95% CI , 4,50-13,61;

P Art 0,00001). Como os dados do sistema operacional de ICOGEN para a população mutação não estava disponível, OS não foram calculados para icotinib. O pool de 1 ano e dois anos de TKI SO foi de 79,2% (95% CI, 0,745-0,833) e 49,7% (95% CI, 0,432-0,563), respectivamente. Por outro lado, os resultados mínimos para quimioterapia, foram de 78,9% (95% CI, 0,709-,852) e 51,0% (95% CI, 0,432-0,563) de 2-anos. Inconsistente com os resultados de dados, OS Orr e PFS foram semelhantes entre TKI e quimioterapia (1 ano: OR 1,04, 95% CI, 0,79-1,36,

P

= 0,79; 2 anos: OR 0,95, IC 95%, 0,76-1,17,

P

= 0,62). Tabela 2 e Figura 2 apresentou todos os cálculos agregados e meta-análises diretas.

a. taxa de resposta objectiva; b. progressão de 1 ano de sobrevida livre; c, 1 ano de sobrevida global; d, a sobrevida global de 2 anos.

Networks para comparações múltiplas de tratamento

Nós estabelecemos duas redes que incluíam ligeiramente diferentes conjuntos de estudos, que consideraram as análises de sensibilidade, bem como ( ver Figura 3). Rede 1 foi o mais alargada com todas as provas pertinentes incluídos. Rede 2 considerada estudos que investigam o tratamento só de primeira linha.

As linhas sólidas entre as drogas representavam a existência de comparações diretas. PEM, pemetrexed; * Estudos de segunda linha

Rede Meta-análises de eficácia e toxicidades

Tabela 3 4 resumidos os resultados das-tratamentos múltiplos meta-análises sobre Orr, de 1 ano PFS, OS 1 ano e OS 2 anos de acordo com a rede 1 e 2, respectivamente. De acordo com os resultados de rede 1 e 2, elotinib, gefitinib, icotinib e afatinib compartilhados eficácia equivalente em todos os desfechos, mostrando não haver diferenças significativas em RUP enquanto todos os TKI foram melhores do que a quimioterapia (avaliação da icotinib não estava disponível nem na comparação de OS dados nem na rede 2). Coerência entre as comparações diretas e indiretas baseadas em redes foi confirmada. Foram selecionados erupção cutânea e diarreia, que são as mais comuns toxicidades TKI específicos de, como representante de toxicidades relacionadas com o tratamento. Os pacientes que receberam afatinib experimentou diarreia mais grave, em comparação com as outras três TKI. Em termos de erupção cutânea, afatinib é mais severo do que o gefitinib significativa, enquanto não se observou qualquer outra diferença significativa entre as comparações de descanso. Afatinib e erlotinib tiveram significativa mais grau 3 para 4 diarreia ou diarreia comparar com gefitinib e icotinib.

Ranking probabilidades

Figura 4 foi o ranking indica a probabilidade de ser a melhor tratamento, a segunda melhor, o terceiro melhor, e assim por diante, entre todos os regimes de tratamento. Os agentes com maior valor no histograma foram associados com maiores probabilidades para melhores resultados. Com base na rede 1, as probabilidades cumulativas de ser os tratamentos mais eficazes eram (Orr, 1-ano PFS, OS 1 ano, 2 anos SO): erlotinib (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinib (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) e icotinib (19%, 29%, Na, Na) (tabela 3). De acordo com a rede 2 (1

apenas estudos st-line), os resultados foram (TRG, de 1 ano PFS, OS 1 ano, 2 anos OS): erlotinib (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinib (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), ao passo que os resultados não eram de icotinib avaliável (tabela S1 S1 do ficheiro). Como visualizado no histograma na Figura 4, podemos ver que o melhor classificado entre todos os TKI em termos de Orr e 1 ano PFS erlotinib. Seguindo erlotinib, icotinib e afatinib rankings semelhantes compartilhadas com relação a Orr e 1 ano de PFS. Afatinib e erlotinib revelou rankings OS superiores em comparação com os outros dois agentes. Gefitinib foi associado com relativamente baixas probabilidades para classificar o primeiro nos resultados de eficácia. A Figura 5 ilustra a distribuição de probabilidades de cada tratamento sendo classificados em cada uma das posições possíveis. Maior área sob a curva à esquerda indicam melhor eficácia ou a tolerância. O ranking probabilidades detalhadas de cada TKI para diferentes resultados foram resumidos na tabela 4 e tabela S2 em S1 Arquivo

A C foram classificados por drogas; B D foram classificados por resultados.

Discussão

Uma vez que um único ensaio geralmente compara apenas dois ou alguns tratamentos (por exemplo, A vs. B, B vs. C), é difícil de integrar a informação sobre a eficácia relativa de todos os regimes testados para a mesma indicação. Da mesma forma, meta-análise direta convencional também não consegue medir o efeito relativo entre diversos tratamentos como ele só sintetiza ensaios com um mesmo par de comparadores. Comparação-tratamentos múltiplos (MTC), ou os chamados rede de meta-análise, poderia comparar um conjunto de tratamentos para uma doença específica simultaneamente através de um tratamento comum de comparação [19]. Por exemplo, um teste compara o tratamento A com B, enquanto outro compara B com C, uma rede consistindo de ABC-(A) pode ser estabelecida por MTC, bem como um efeito relativo indirectamente estatística sobre A versus C. Quando estão envolvidos mais tratamentos (por exemplo, D, e, F), ou evidências de certos pares de tratamentos são suficientes para executar meta-análises diretas (por exemplo, dois ou mais ensaios sobre a vs. B), a rede fica melhor e mais se aproximou da realidade. Além disso, a cadeia de Bayesian poderia nos ajudar a classificar estes tratamentos para determinar qual deles é mais provável de ser o melhor ou o pior, medindo a probabilidade correspondente [20]. Para mais lógica em detalhes da abordagem MTC e Bayesiana, consulte https://drugis.org/gemtc. Com vários estudos típicos mostrando a boa concordância entre MTC ea situação do mundo real, a MTC tem sido aceito como um método eficaz para comparar tratamentos diferentes [24], [31] confiável e. Portanto, é altamente recomendado que, considerando todos os dados potencialmente relevantes quando diferentes tratamentos são indicados para a mesma doença [21].

Esta meta-análise de rede foi o primeiro estudo utilizando métodos estatísticos adequados para fornecer comparação indireta para o atualmente disponível EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib) no tratamento de pacientes com CPNPC avançado que abrigam mutações EGFR, com base em toda a informação disponível a partir de fase III de ensaios randomizados. A eficácia superior do EGFR-TKI para população mutada comparada com a quimioterapia tem sido substancialmente provou [32]. No entanto, a cabeça direto para comparações cabeça entre estes agentes não foram bem estabelecidos. Apesar de alguns estudos observacionais, apenas uma fase II randomizado, em um único centro, fase II estudo não comparativo conduzido por Kim et al. avaliaram a eficácia e segurança do tratamento com gefitinib e erlotinib como terapia de segunda linha em pacientes com NSCLC avançado altamente selecionados de acordo com características clínicas [33]. Outra registrado fase II RCT que compara erlotinib para gefitinib em doentes com mutação exon21 está em curso (NCT01024413 https://clinicaltrials.gov). Assim, nenhuma comparação head-to-head entre esses agentes em populações com mutação do EGFR esteve disponível de longe. Estes quarto fornecido e necessidade de comparações indiretas e integradas. A análise conjunta recente de estudos disponíveis foi realizada para avaliar o resultado clínico em pacientes com NSCLC mutado-EGFR [34]. Eles reunidas a PFS mediana global e encontrado foi de 13,2 meses com erlotinib, 9,8 meses com gefitinib, e 5,9 meses com quimioterapia. No entanto, ele não provar se a diferença entre o erlotinib e gefitinib foi estatisticamente significativa. Por isso, procuramos empregar um novo método de comparação indireta para tirar conclusões mais abrangentes sobre as diferenças substanciais entre estes fármacos. Isto iria proporcionar informações importantes para facilitar ambos os phycisians e pacientes para escolher um grupo de agentes que compartilham mecanismo semelhante.

Para os métodos indiretos, os pressupostos subjacentes da permutabilidade de estudos em toda a rede deve ser examinado com cuidado . Foram incluídos apenas os grandes ensaios de fase III randomizados com alocação paciente rigorosa e equilíbrio optimizado entre o tratamento eo braço de controle para garantir a permutabilidade de estudo cruzado. Além disso, estado da mutação EGFR tinha sido determinado como o indicador mais notável para EGFR-TKI. No estudo atual, apenas os pacientes com EGFR-mutação foram incluídos, o que garante a homogeneidade da população do estudo. Além disso, o tratamento-line pode afectar a eficácia ea sobrevivência resultado do TKI uma vez que um estudo recente sugere que a quimioterapia pode reduzir a frequência de mutação EGFR [35]. Assim, foi criada uma rede modificado (rede 2) para restringir a inclusão de apenas um tratamento de primeira linha. A fim de excluir a influência do viés de base na análise do biomarcador retrospectiva, nós também estabeleceu uma rede adicional para excluir esses estudos (dados não mostrados). Notavelmente, nós suplementado quatro estudos que compararam regime à base de pemetrexed com regime de livre-pemetrexed na população com histologia não-escamosas para otimizar a rede desde pemetrexed foi provou ser superior a outros agentes de terceira geração para o carcinoma não-escamosas, que é o tipo histológico dominante de pacientes com a mutação EGFR [36]. Por outro lado, a equivalência dos regimes de gibão pemetrexed-livres em termos de taxas de resposta e os resultados de sobrevivência foi bem estabelecida por um ECOG1594 milha-pedra RCT e subsequente meta-análise [37], [38]. Assim, combinou-os como um único grupo nas redes. Através destes esforços, o modelo estabelecido poderia ser mais concordantes com a situação real. Portanto, foram observados boa coerência entre comparação directa e indirecta, bem como a pequena diferença entre variância de efeitos aleatórios e variância inconsistência de cada comparações, indicando que a consistência em toda a rede estava garantida.

Em primeiro lugar, geramos um conjunto de dados agrupados de acordo com o peso de cada estudo que ilustra o estado actual do tratamento com EGFR-TKI. Com base em tais dados, poderíamos mostrar mais intuitivamente os verdadeiros benefícios que foram dadas aumento de EGFR-TKI em comparação com a quimioterapia tradicional, não importa em comparação intra-ensaios ou contraste histórico, em vez de simplesmente relatar o valor /AR OU. A superioridade do EGFR-TKI em Orr e PFS para pacientes com mutação EGFR indicou a sua eficácia específica em suprimir as células tumorais que foram impulsionadas pela via EGFR. A incapacidade de fazer uma distinção entre os resultados do sistema operacional de TKI e quimioterapia poderia ser explicado pela influência dos tratamentos subsequentes [31]. Os pacientes que receberam quimioterapia como tratamentos de primeira linha tendiam a tomar TKI após a progressão passo que uma menor proporção de pacientes que receberam previamente TKI ligado à quimioterapia provavelmente devido à intolerância a toxicidade [7], [8], [11]. Como indicado por Zhou et al, os pacientes que foram capazes de receber tanto o EGFR-TKI e quimioterapia, independentemente da ordem teve um significativo tempo de sobrevivência mais longa média em comparação com aqueles receberam TKI ou quimioterapia apenas [39]. Portanto, o desequilíbrio de tratamentos subsequentes entre TKI-grupo e quimio-grupo pode mascarar os verdadeiros benefícios da EGFR-TKI para a sobrevida global.

Com base em ambas as redes 1 e 2 da rede, foi manifestado que todos atualmente disponível EGFR-TKI eram comparáveis ​​em termos de Orr, PFS e OS (apenas com erlotinib, gefitinib e afatinib foram comparados aos dados do sistema operacional) como tratamentos para pacientes com NSCLC EGFR mutado. Em uma perspectiva da população, não foram observadas diferenças estatísticas entre os agentes. probabilidades de classificação fornecer-nos uma outra perspectiva de rever a posição de determinado tratamento entre todos, especialmente quando os valores relativos não atingiu significância estatística. O ranking poderia nos dizer qual tratamento seria mais provável ser a melhor opção, ou se um tratamento é potencialmente melhor do que outro. No estudo atual, erlotinib tiveram a maior probabilidade para classificar o primeiro entre todos os quatro TKI sobre Orr e 1 ano PFS enquanto afatinib classificação melhor em 1 ano e OS de 2 anos. Icotinib compartilhada rankings semelhantes com afatinib relação a Orr e 1 ano de PFS. Gefitinib foi associado com relativamente baixas probabilidades para classificar o primeiro, mas mostrou ranking similar em comparação com erlotinib em OS de 2 anos.

A tendência de superioridade do erlotinib contra gefitinib foi em linha com a análise agrupada anterior [33]. As possíveis razões para as tendências eram as diferenças de dosagem biológica e mecanismo de entre estes agentes. De acordo com a fase I de escalonamento de dose estudos dessas drogas, as doses de referência de erlotinib (150 mg QD) e afatinib (40 mg QD) atingiram as suas doses máximas toleradas (DMT), enquanto a gefitinib (250 mg QD) foi administrada em cerca de de um terço da sua MTD [40] – [42]. O DMT de icotinib não foi atingida no estudo de escalonamento de dose. Um outro índice para avaliar a actividade biológica são os valores de metade do máximo de concentração inibidora (IC50), dos quais o valor mais baixo indica uma melhor actividade. A IC

50 de erlotinib e icotinib para o nível de molécula ou nível celular foi semelhante e significativa menor do que a de gefitinib [43]. A actividade biológica foi associada com a diferença de potencial na sensibilidade do tumor de TKI de EGFR. Os dados farmacocinéticos estava em boa concordância com os rankings eficazes observadas no estudo atual. Por outro lado, afatinib é considerado como um TKI de segunda geração que inibe irreversivelmente a EGFR-quinases. Algumas evidências mostraram a sua actividade no tratamento de pacientes com uma mutação T790 secundária que responde por aproximadamente 50% dos casos de resistência adquirida aos tratamentos EGFR-TKI [17] .Além disso, é um “-HER pan ‘inibidor que tem como alvo todos os receptor ErbB família (HER 1-4) [17]. Portanto, afatinib não só é ativa contra mutações EGFR alvo de TKI de primeira geração, como erlotinib ou gefitinib, mas também contra outras redes de sinalização que não eram sensíveis a terapias anteriores. Este mecanismo subjacente específico pode ser uma razão para os resultados satisfatórios da afatinib especialmente os dados do sistema operacional de longo prazo.

Embora apresentando potencialmente melhor eficácia, erlotinib e afatinib foram associadas com toxicidade significativamente maiores em comparação com gefitinib e icotinib. Através de análise da distribuição de probabilidades de classificação na figura 5, podemos resumir que erlotinib e afatinib mostrou um padrão de toxicidade elevada eficácia de alta enquanto gefitinib e icotinib mostrou um padrão de toxicidade eficácia moderada médio. A tolerância não deve ser ignorado uma vez que uma proporção substancial de pacientes pode ser submetido a descontinuação do tratamento que se referem a eventos adversos intoleráveis ​​[44]. Médicos são sugeridas para pesar e equilibrar os benefícios e riscos com cuidado.

Esta é a primeira comparação de tratamento múltiplo para a atualmente disponível EGFR-TKI no tratamento de pacientes com NSCLC avançado EGFR mutado baseadas em evidências com boa qualidade. A constatação de que a eficácia foi equivalente entre esses agentes pode ajudar os médicos na tomada de decisões. No entanto, existiam várias limitações. Primeiro, os dados do sistema operacional na população mutante de ICOGEN não estavam disponíveis, portanto, não pudemos avaliar os benefícios de sobrevivência de icotinib. Além disso, as comparações em termos de OS foram confundidos por tratamentos subsequentes. Em segundo lugar, o desempenho de icotinib em configuração de primeira linha não estava disponível. Em terceiro lugar, não foi possível avaliar alguns marcadores moleculares importantes, incluindo o status T790M na população, que pode ter efeitos sobre a eficácia do TKI e causar viés. Em quarto lugar, as redes estabelecidas faltava comparações diretas suficientes entre TKI. Por fim, não poderíamos avaliar os eventos adversos na população mutante no estudo atual desde há dados específicos destes pacientes foram relatadas pelos estudos incluídos. Como se sabe, os dados global de eventos adversos pode ser influenciado pela proporção de pacientes mutados. Portanto, cabeça cabeça-de-futuro ensaios clínicos randomizados que otimizam a rede e comparação entre tratamentos múltiplos com base em dados de pacientes individuais são necessários para esclarecer estas questões. Novel TKI na segunda ou terceira geração, como canertinib, dacomitinib e CO-1686 eram esperados para ser incluído.

Em conclusão, esta meta-análise de rede indicaram que erlotinib, gefitinib, afatinib e icotinib equivalente compartilhada eficácia, mas apresentaram diferentes padrões de eficácia, toxicidade para os pacientes com mutação EGFR de acordo com as evidências atuais. Nós sugerimos que os médicos consideram integralmente o saldo eficácia toxicidade para selecionar apropriado TKI para os pacientes.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085245.s001

(DOC)

S1 arquivo.

Tabela S1, a comparação do tratamento múltipla para a eficácia com base em rede 2 (apenas estudos de 1ª linha). Tabela S2, Posto probabilidades de cada TKI para os resultados diferentes com base em rede 2 (estudos de 1ª linha só)

DOI: 10.1371 /. Journal.pone.0085245.s002

(DOC)

Agradecimentos

Agradecemos ao Dr. Gert van Valkenhoef na Universidade de Groningen, que forneceu consultoria estatística.