Abstract

Fundo

Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença do tecido conjuntivo rara associada com um risco aumentado de malignidade, incluindo o cancro do pulmão.

Métodos

A única crítica centro de todos os casos de câncer de pulmão em pacientes com ES foi realizado. dados patológica clínica, radiológica, e detalhada foi recolhida. Os fatores de risco foram comparados com Registry ES de nosso centro. características de câncer foram comparados com dados de Estatísticas Cancer Cancer Institute SEER Nacional (NCI SEER)

Resultados

foram identificados

17 casos.; a maioria era do sexo feminino (82%) com os cancros do pulmão diagnosticados após o início da ES (88%). O uso do tabaco foi identificado em 65% dos casos. O teste sorológico mostrou 50% dos casos foram Scl-70 positivos. Doze casos tinham evidências radiográficas de envolvimento pulmonar ES, no entanto, apenas 6 tinham fisiologia restritiva em testes de função pulmonar. Treze casos tiveram nódulos pulmonares anteriores câncer de pulmão. Treze dos cancros foram adenocarcinoma. Dez foram submetidos perfil mutacional molecular: 2/8 tiveram mutação KRAS e 1/10 teve mutação EGFR. Mais dos não-pequenas do pulmão de células foram diagnosticados em doença localizada (56%) do que no banco de dados SEER NCI. No entanto, 5 anos sobrevivência entre a fase I dos casos foi de 25% versus uma sobrevida esperada de 54%.

Conclusões

A alta proporção de adenocarcinomas visto em nosso estudo é diferente do que o relatado na literatura. cânceres de pulmão foram diagnosticados numa fase precoce, provavelmente devido à prática do nosso centro de triagem radiográfico para envolvimento pulmonar ES associado, no entanto, este não conferia uma vantagem de sobrevivência. Uma alta proporção de pacientes que desenvolveram câncer de pulmão apresentaram doença intersticial pulmonar

Citation:. Katzen JB, Raparia K, Agrawal R, Patel JD, Rademaker A, Varga J, et al. (2015) No início do estágio de detecção de câncer de pulmão em Esclerose Sistêmica not pressagiam Survival Benefit: um estudo transversal. PLoS ONE 10 (2): e0117829. doi: 10.1371 /journal.pone.0117829

Editor do Academic: Shervin Assassi, Universidade do Texas Health Science Center em Houston, Estados Unidos

Recebido: 29 de setembro de 2014; Aceite: 31 de dezembro de 2014; Publicação: 17 de fevereiro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Katzen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e suas tabelas

Financiamento:. o financiamento do Departamento de Saúde e Serviços Humanos-National Institutes of Health-National Cancer Institute (P30CA060553). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a esclerose sistêmica (ES) é uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por alteração no sistema imunológico e acúmulo de constituintes da matriz extracelular, resultando em disfunção orgânica. [1] o envolvimento pulmonar é a principal causa de mortalidade relacionada com o ES. No entanto, os cânceres como causas de morbidade e mortalidade são de interesse crescente [2]

Uma série de estudos de coorte ES base populacional têm relatado um aumento significativo nas taxas de câncer de pulmão.; o maior estudo norte-americano registou um aumento que não atingiu significância estatística. [3-5] Três meta-análises recentes concluíram que os pacientes com ES têm 3-4 vezes maior risco de desenvolver câncer de pulmão com os machos com uma proporção de incidentes padronizada mais elevada do que fêmeas. [6-8]

os estudos prévios de câncer de pulmão ES associado identificaram a presença do anticorpo Scl-70 e doença pulmonar intersticial (DPI), como potenciais fatores de risco para câncer de pulmão. [9-11] No entanto, alterações radiográficas e detalhes dos testes de função pulmonar (TFP) não foram relatados. Estudos anteriores descrevem a histopatologia relataram um terço a metade dos cânceres são adenocarcinomas, no entanto, não há estudos têm descrito os perfis moleculares destes cancros, palco em apresentação, ou resultado. [9,10]

Neste análise transversal, identificamos 17 pacientes com câncer de ES e pulmão e fornecem a primeira descrição da imuno-histoquímica e perfil molecular de ES cânceres de pulmão associado. [12,13] Além disso, relatamos o estágio do câncer de pulmão em apresentação e desfecho . potenciais fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão são reexaminadas, e uma análise de imagem do tórax e função pulmonar é realizada.

Materiais e Métodos

Case apuração

A Northwestern University Institutional Review Board concedeu a aprovação do estudo (STU00075739) e dispensou a necessidade de consentimento informado por causa da natureza retrospectiva do estudo e os dados foram analisados ​​de forma anónima. O Northwestern Memorial Healthcare eletrônico Data Warehouse (EDW), um repositório electrónico de dados de saúde, foi consultado para pacientes 18 anos com códigos CID-9 de diagnóstico para a ES ou ES condições relacionadas e para o cancro do pulmão ou de nódulos pulmonares. Os gráficos identificados foram revisados ​​para confirmação de um diagnóstico da ES por um reumatologista placa certificada usando o American College of Rheumatology critérios para a classificação de ES. [14] Os pacientes com doença mista do tecido conjuntivo e formas localizadas do ES foram excluídos da análise. Nos casos com lâminas disponíveis para revisão, cânceres de pulmão foram confirmados por um patologista certificado placa (KR), com experiência em patologia pulmonar. Em três casos adicionais, os cânceres de pulmão foram confirmados pela análise dos relatórios de patologia. Aqueles pacientes que satisfaçam tanto os requisitos de ES e câncer de pulmão foram incluídas como casos.

A coleta de dados

Os dados abstraídos do registro médico incluiu dados demográficos, data da ES início da doença, conforme definido pelo primeiro não- doenças fenômeno manifestação de Raynaud, data do diagnóstico de câncer de pulmão definido como a data do diagnóstico patológico, tomografia computadorizada de tórax (TC) relatórios, testes de função pulmonar (TFP), marcadores sorológicos para SSC, a história do tabaco ( 5 anos pack) e história de exposição . TFP feito na Northwestern Memorial Hospital (MS) foram realizados de acordo com a Sociedade /European Respiratory American Thoracic Society (ATS /ERS) critérios. [15] Todos os dados PFT foram revisados ​​por um conselho pneumologista certificada (JED) e interpretados de acordo com a diretrizes ATS /ERS para interpretação. [16] a TC de tórax foram revisados ​​por um radiologista pulmonar (AR) e classificados de acordo com critérios da ATS /ERS como consistente com inespecífica pneumonite intersticial (PINE), pneumonite intersticial usual com fibrose favo de mel (UIP), não fibrose contrário (nos), ou enfisema. [17] histopatológico e os dados de imuno-histoquímica foram revisadas por um patologista com uma especialização em doença pulmonar nos casos com dados primários disponíveis. Adenocarcinomas foram classificados de acordo com a Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC) /ATS /ERS Internacional Multidisciplinar Lung Adenocarcinoma Classificação. [18] A análise mutacional foi realizada no ácido desoxirribonucleico (DNA) das amostras extraídas de cirurgicamente ressecado, biópsia, ou espécimes citológicos de adenocarcinomas pulmonares por reação em cadeia da polimerase (PCR) e TrimGens de Shifted Rescisão Assay (TrimGens, Sparks, MD) para Kirsten-RAS (KRAS) e Qiagen pyromark 24 sequenciador (Valencia, CA) para o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) análise. [19,20]

Métodos estatísticos

A estatística descritiva foi aplicada. Médias, medianas, desvios-padrão e faixas foram relatados data numérica para. Os dados categóricos foram resumidos utilizando as frequências e proporções. Os fatores de risco foram avaliados por comparação entre os casos e o Registro Paciente Northwestern Esclerodermia (579 pacientes). características de câncer foram comparados com os dados do National Institutes of Health, National Cancer Institute, SEER Estatísticas do Câncer (NCI SEER). [21] As proporções foram comparadas utilizando bicaudal teste exato de Fisher. Os resultados foram exploratória e nenhuma tentativa para controlar para o erro tipo I foi feito.

resultados

Demografia

consulta EDW inicial identificou 301 casos preencheram os critérios para revisão, e destes 112 casos tiveram câncer de pulmão. Oitenta desses casos tinham síndrome de Raynaud, sem ES, 24 tinham esclerodermia localizada e 8 tinham outras doenças do tecido conjuntivo não-ES. Dezessete preencheram os critérios de inclusão, 14 do sexo feminino (82%) e 3 machos (Tabela 1). Oito dos 17 casos estavam no registro de pacientes Northwestern Esclerodermia e 16/17 foram vistos no Programa Esclerodermia Northwestern. A prevalência de câncer de pulmão no registro foi 8/579 (1,4%). A idade média da ES início foi de 48,1 ± 12,8 anos ea média de idade ao diagnóstico de câncer de pulmão foi de 63,1 ± 8,4 anos. Em dois pacientes, o diagnóstico de câncer de pulmão antecedeu o início da EcS, e no restante dos pacientes início ES precedida cancro do pulmão de 17,3 anos (variando de 2,0 a 43,1 anos).

A história de tabagismo foi identificado em 11 /17 casos (64,7%) em comparação com 43% dos pacientes no registro (p = 0,09). A exposição média foi de 37,6 ± 22,8 anos-maço (PY). Três pacientes estavam fumando ativamente no momento do diagnóstico de câncer de pulmão; o restante tinha parado entre 2 e 29 anos antes do diagnóstico. Dois pacientes tiveram a exposição ocupacional a solventes químicos. Um paciente recebeu quimioterapia para linfoma e um tinha a radiação ea quimioterapia para um câncer de cabeça e pescoço. Antes do diagnóstico de câncer, dois pacientes tinham sido tratados com ciclofosfamida, um com um inibidor do factor de necrose tumoral, um com azatioprina, e três com micofenolato de mofetil.

Esclerose Sistêmica

A esclerose sistêmica foi classificada como cutânea limitada (lc) em 13 casos (76%), cutânea difusa (dc) em 3 (18%) e ES sobreposição /polimiosite em 1 (Tabela 1). Esta distribuição da doença é semelhante ao que no nosso registo ES (63%, 36% e 1% para a LC, DC e SSC /miosite se sobrepõem, respectivamente) (P = 0,14). Os resultados de testes sorológicos estavam disponíveis para 15 dos 17 casos: 13/15 (87%) anticorpo antinuclear positivo, 7/14 (50%) anticorpo SCL-70 (SCL-70) positiva, e 4/15 (27%) anticentrômero anticorpo (ACA) positivo. RNA Polimerase III anticorpo título (RNA pol) foi medida em 10 casos e foi positiva em 2 (20%). A distribuição dos marcadores serológicos positivos no nosso registo foi de 24%, 25% e 22% para o ACA, Scl-70 e RNA pol respectivamente, semelhante ao relatado na literatura [22]. Os casos positivos Scl-70 foram significativamente mais casos em comparação com os nossos pacientes de registro (p = 0,04).

os achados pulmonares

Dezasseis dos 17 casos tinha peito de imagem CT disponíveis para análise, 15 foram realizados a NMH, 11 eram tórax de alta resolução CT (TCAR) (Tabela 2). O número médio de tomografias antes do diagnóstico foi de 3 (intervalo 0-6). revisão independente por uma esclerodermia comprometimento pulmonar radiologista identificados associados pulmão em 12/15 casos: 9 classificado como NSIP, dois como UIP, 1 como nsa fibrose combinados e enfisema (Fig. 1). Treze dos 16 casos foram encontrados para ter nódulos pulmonares que precederam o diagnóstico de câncer de pulmão; um adicional de 2 tinham cancros diagnosticados com base na verificação inicial TC de tórax, e em 1 caso de imagens disponíveis ocorreu após a ressecção do câncer.

Todos os casos tinham TFP disponíveis para análise, 14 foram realizados a NMH . Seis apresentaram deficiências restritivas (média capacidade vital forçada de 59% + /- 8,7 previu, faixa de 43-70%) com baixa capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO). Todos esses casos tiveram PINE radiográfica ou UIP. Três casos tiveram prejuízos obstrutivas com baixa DLco (média de volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) 55% + /- 12,7 previu, faixa de 41-66%), 2 dos quais tinham enfisema radiográfica e 1 que tinha combinado enfisema e fibrose. Quatro casos haviam isolado reduções da DCO, 3 destes casos tiveram PINE e 1 não tinha imagens radiográficas disponíveis. Quatro casos tiveram TFP normais, 1 não apresentaram anormalidades radiográficas, mas 3 teve PINE. O DLco foi reduzida em 13 dos 16 casos (44% do previsto +/- 10,4). Dos seis casos com PINE radiográfico que não tiveram a fisiologia restritiva sobre TFP no momento do diagnóstico de câncer, 2 desenvolveram posteriormente restrição.

Cancros

Dois dos cancros foram descobertos como massas incidentais em imaging, 5 foram nódulos incidentais seguido ao longo do tempo, e 10 casos tiveram imagem após queixa de dispnéia piora, mudança na tosse, ou nova perda de peso. Treze dos cancros foram adenocarcinoma, um adeno, escamoso 1, uma pequena célula, e uma grande neuroendócrino de células (Tabela 3). Dos pacientes com adenocarcinoma, 4 tinham um padrão lepídico predominante, 5 tinha um padrão predominante acinar, e 1 paciente teve adenocarcinoma com características micropapilares. TTF-1 imunocoloração foi realizada em 7 dos adenocarcinomas e coradas células tumorais de forma difusa em 5, focalmente em 1, e foi negativa em 1 (Fig. 2). Nos 7 cancros do pulmão ressecados, 5 tiveram invasão pleural visceral (4 fase Ib e 1 com IIIb). Os tamanhos dos tumores variou de 1,5 cm a 7,5 cm. Dez dos 14 adenocarcinomas sofreu perfil mutacional molecular: 2/8 tiveram mutação KRAS, 1/10 tinha mutação EGFR e 0/5 tinha ALK rearranjo

Estas células tumorais mancha positiva com TTF-1 (. B).

Oito dos não-pequenas do pulmão de células apresentados na fase I (50%), 3 em Ia e 5 na doença Ib. Um caso foi palco IIb, 2 casos foram estádio III, e 5 casos foram estádio IV. dados SEER NCI para cancros do pulmão e brônquios diagnosticados entre 2004 e 2010 (n = 268.097) relatou que 15% apresentavam doença localizada (estágio I ou II), 22% com doença regional e 57% com metástases distantes. Assim, significativamente mais dos nossos casos (56%) apresentavam estágio inicial, localizada, a doença (p = 0,01). Nove dos 16 casos estavam vivos no momento da coleta de dados, com todas as sete mortes atribuídas à progressão de morte por câncer ou terapia de câncer relacionado. A 5 anos sobrevivência entre a fase de casos I, que tinha completado follow-up de 5 anos foi de 25% versus sobrevivência esperada de 54%.

Discussão

A prevalência de câncer de pulmão na Northwestern Esclerodermia Registry (1,4%) está na faixa inferior de estudos publicados anteriormente de coortes SSC, mas é maior do que a prevalência estimada de 2011, na população dos Estados Unidos (SEER). O câncer de pulmão foi diagnosticado em uma idade mais jovem do que é relatado no banco de dados SEER (63yo vs 70yo). A predominância do sexo feminino elevado de casos provavelmente reflete a elevada proporção de pacientes do sexo feminino inscritos no Esclerodermia Registry Northwestern (84% do sexo feminino). Apenas 65% dos nossos casos tinham uma história de fumar, em comparação com uma taxa de tabagismo de 80% relatado em mulheres com câncer de pulmão, [23] e não significativamente mais elevada do que a taxa de fumar em nosso registro. Isto apoia ainda mais em si ES, independente do tabaco, como um fator de risco para câncer de pulmão.

Publicações recentes têm demonstrado associações entre sorologia ES eo risco de câncer, com a possibilidade de um mecanismo imunológico ligando autoanticorpos para RNA de POI e tumorigênese . [24,25] O papel da pol RNA não foi avaliado em estudos de câncer de pulmão anteriores. Enquanto a baixa taxa de medição pol RNA em nossa análise limites de coorte, não encontramos uma taxa mais elevada deste marcador em nossos casos, em comparação com os pacientes em nosso registro ou do que relatado na literatura. O anticorpo Scl-70 também tem sido explorada como um fator de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão, com resultados variáveis. [9,10] Nós encontramos uma proporção significativamente maior de Scl-70 positivos em nossos casos do que em nosso registro.

a doença intersticial pulmonar foi classificado como um fator de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão em algumas, mas não todas as séries caso ES., uma alta proporção de pacientes tiveram ILD, embora não todos demonstrou fisiologia restritiva em testes de função pulmonar no momento do diagnóstico de câncer. Assim, a alta taxa de ILD radiográfica em nossos casos pode refletir nossa prática de rastreio CT para ILD, resultando no reconhecimento de qualquer início de ILD antes do desenvolvimento da fisiologia restritiva sobre TFP ou ILD muito leve, que seria de diagnóstico por imagem de outra forma não pronta. Os resultados variáveis ​​relatados na literatura pode, assim, refletindo diferentes abordagens no que diz respeito ao rastreio TC de tórax. Isso também pode ser relevante para o estágio do câncer de pulmão na apresentação em nossa coorte. Nossos casos foram diagnosticados numa fase mais precoce da doença em comparação com a população geral de câncer de pulmão como representado pelo banco de dados SEER NCI. A percentagem de doentes diagnosticados em estágio I (50%) é comparável aos pacientes que foram submetidos a uma dose baixa de Peito CT rastreio como parte do processo National Lung Screening (NLST) em que 58% eram estágio 1 no momento do diagnóstico. [26] nódulos pulmonares estavam presentes em 81% das tomografias dos nossos pacientes antes do diagnóstico de câncer, e um adicional de 12,5% foram diagnosticadas com câncer de pulmão com base na sua análise inicial CT. Isso destaca a importância do rastreio TC de tórax em pacientes com ES que estão fumando ativamente ou que têm uma história de tabagismo, e é uma área que precisa de mais investigação. Importante, o NLST incluiu apenas pacientes com uma exposição ao tabaco de pelo menos 30 aa, uma exposição apenas alcançado em 7 dos 11 fumantes neste estudo. Embora semelhante aos pacientes NSLT triadas, o câncer pulmonar em nossos casos foram encontrados em um estágio anterior, infelizmente, isso não confere uma vantagem de sobrevivência, como o fez no estudo NLST. Na verdade, ES câncer de pulmão associado parece pressagiar um pior prognóstico, como indicado pelas taxas de sobrevivência de 5 anos nos cancros do pulmão estágio no início de nossa coorte.

O padrão histológico do câncer de pulmão associado ES na literatura relataram é misturada, com uma predominância igual de adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas, e com poucos casos de carcinoma de pequenas células. [7] em contraste, a maioria dos pacientes de nossa coorte tinha adenocarcinoma com predominância de padrões lepídico e acinares. doenças pulmonares fibróticas difusas crônicas podem muitas vezes mostrar áreas de proliferações epiteliais incluindo as alterações favo de mel e metaplasia peribronquiolar com e sem atipia. Essas mudanças têm sido postulado como mecanismo para o desenvolvimento de adenocarcinoma. [27] De fato, diferenciando estas proliferações epiteliais atípicas de adenocarcinoma bem diferenciado pode ser desafiador e características tais como população monomórfica com atipia citológica, arquitetura complexidade das proliferações glandulares, e um padrão de crescimento invasivo pode ser útil em fazer um diagnóstico inequívoco de adenocarcinoma em tais casos. Pode-se especular que a predominância de adenocarcinoma em nossos casos deveu-se a prevalência da ES associado a inflamação subjacente e fibrose como muitos de nossos pacientes tinham evidências radiográficas de qualquer PINE ou fibrose na TC de tórax. Em outra doença pulmonar difusa, fibrose pulmonar idiopática, um risco aumentado de câncer de pulmão foi encontrado [28] Ainda histopatologia predominante não foi adenocarcinoma. [29] Apenas um estudo mostraram um predomínio de adenocarcinoma em um subconjunto de casos cujos cancros foram localizado dentro de uma região de pulmonar fibrótica. [30]

Este é o primeiro relatório de marcadores moleculares no câncer de pulmão ES associado. A taxa de mutação KRAS (2/8) é consistente com a taxa de mutação KRAS encontrado em adenocarcinomas em nossa instituição. [31] Apenas 1/10 teve mutação EGFR, que também está de acordo com a taxa esperada. [32] No entanto interpretação destes dados é limitada pelo pequeno número de casos com marcadores moleculares realizados.

Conclusão

os pacientes com ES estão em maior risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão. Enquanto os cancros do pulmão em nossos casos foram diagnosticados em um estágio inicial, provavelmente devido à prática de triagem para ILD, este não conferia uma vantagem de sobrevivência; na verdade, a mortalidade foi maior do que o previsto em pacientes com câncer em estágio I. Enquanto nossos resultados precisam ser mais explorados, eles sugerem que a triagem tomografia computadorizada deve ser realizada para todos os fumantes ou ex-fumantes, independentemente da história ano bloco e que agressiva follow-up de nódulos pulmonares em pacientes com ES, independentemente da história do tabaco, é garantido. A elevada proporção de adenocarcinoma visto no nosso estudo é surpreendente e diferente do relatado na literatura. perfil molecular parece ser semelhante ao câncer de pulmão em geral.

Reconhecimentos

Gostaríamos de agradecer aos pacientes e coordenadores de registro de pacientes Northwestern esclerodermia.