Abstract

estudos de associação

Genome-largos identificaram uma variação susceptibilidade

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rs4072037 para câncer gástrico em população chinesa. estudos de caso-controle subsequentes têm relatado esta associação em outras populações. No entanto, os resultados permanecem controversos e ambígua. O objetivo deste estudo é fornecer uma quantificação rigorosa para a associação entre

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variação rs4072037 eo risco de câncer. Foi realizada análise combinada de estudos destinados 10 de caso-controle, incluindo 4.220 casos e 6.384 controles. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram calculados para avaliar a força de associação em estudos globais e na análise de subgrupo estratificada por tipos de etnia e câncer. Todas as análises estatísticas foram realizadas por Manager 5.0 e Stata 12.0. No geral, o

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polimorfismo rs4072037 foi associado com o risco de câncer em todos os modelos genéticos (G vs A: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-0,80,

p Art 0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: 0,55-0,67,

p Art 0,01; GG vs AA: OR IC = 0,58, 95%: 0,47-0,71,

p

0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,55-0,60,

p Art 0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85 ,

p Art 0,01). Além disso, a análise de subgrupos com base na etnia sugeriu

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polimorfismo rs4072037 tiveram um risco sutilmente reduzida de câncer entre a população asiática, e análise estratificada por tipos de câncer mostraram redução significativa do risco de câncer gástrico em todos os modelos genéticos. Em conclusão,

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polimorfismo rs4072037 pode ser utilizado como potencial biomarcador para suscetibilidade ao câncer particularmente para câncer gástrico e para a população asiática

Citation:. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X, Zhao X (2014) O Efeito da

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rs4072037 polimorfismo funcional do Cancro Susceptibilidade: Evidências de estudos publicados. PLoS ONE 9 (4): e95651. doi: 10.1371 /journal.pone.0095651

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 26 de dezembro de 2013; Aceito: 10 de março de 2014; Publicação: 22 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Duan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada pela República Popular da China National Natural Science Foundation da China (No.81202278). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro é a principal causa de morte nos países economicamente desenvolvidos ea segunda principal causa de morte nos países em desenvolvimento. A carga global do cancro continua a aumentar, em grande parte por causa do envelhecimento e crescimento da população mundial ao lado de uma crescente adoção de comportamentos que causam câncer [1]. Com base nas estimativas GLOBOCAN 2008, cerca de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer são estimados para ter ocorrido em 2008 [2]. Câncer surge devido à complexa interação de fatores de risco genéticos e ambientais, a predisposição genética tem sido considerada um fator de influência combinada [3], a herança da maioria dos cancros é poligênica [4].

No passado décadas, um grande número de estudos de associação foram realizados em diferentes tipos de cancro, mas apenas alguns baixa penetrância loci sensíveis convincentes foram identificados até agora [5]. Recentemente, estudos de associação do genoma (GWAS) desempenham um papel importante na identificação de potenciais candidatos para polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Em 2010, Abnet et al. [6] realizou um GWAS em gástrica adenocarcinoma cárdia (GCA) e identificou uma SNP estatisticamente significativa de rs4072037 em Mucina1 (

MUC1) gene, que se encontram em 1q22 é um SNP sinônimos no segundo exão de

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, apontando papel complexo de

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em malignidade.

O

gene MUC1

, codifica glicoproteína de superfície celular com um domínio citoplasmático complexo pensado para ser envolvido em transdução de sinal [7], que está associada com a atenuação dos níveis intracelulares de espécies de oxigénio reactivas (ROS), bem como cancros epiteliais e com a sobrevivência pobre [8], [9]. No entanto, não se sabe se este locus é associada a um risco aumentado de todos os tipos de cancro. Porque GCA é uma doença do sistema digestivo, que pode se manifestar por meio de mecanismos moleculares diferentes. Além disso, o GWAS foi levada a cabo numa população Han chinês. Portanto, temos extensa revisão da literatura e realizaram uma meta-análise com base em todos os estudos de caso-controle publicado elegíveis para avaliar a associação entre o

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polimorfismo rs4072037 e câncer susceptibilidade.

Materiais e Métodos

Identificação e Qualificação de relevante Estudos

Esta meta-análise foi realizada através de pesquisa PubMed, Elsevier, Springer, eo banco de dados chinesa Biomedical Literatura (CBM) para artigos relevantes publicados em Inglês e chinês ( atualizados para dezembro de 2013). Combinação das palavras-chave foram os seguintes: ‘

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polimorfismo’, ‘

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586 A /G’, ‘rs4072037 “e” câncer de polimorfismo 1q22’. Estudos elegíveis foram cuidadosamente examinadas para determinar se eles concedido com os critérios de inclusão para o meta-análise. Os estudos incluídos deve atender aos seguintes critérios: a) sobre o risco de polimorfismo rs4072037 e câncer, b) a partir de um estudo desenhado de caso-controle, c) dados suficientes publicados para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) e d) freqüências genotípicas disponíveis.

os estudos, no qual o genótipo de controles para um determinado polimorfismo não foi atendam as premissas para Hardy-Weinberg (EHW), foram excluídos da análise.

Data Extraction

Dois autores extraíram independentemente os dados e inseridos numa base de dados personalizada. Para avaliações conflitantes, um acordo foi alcançado depois de uma discussão. Para cada estudo elegível, os seguintes dados foram extraídos: o primeiro nome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo patológico, desenho do estudo, a amostra detecção, método genótipo, o número de casos genotipados e controles e HWE de controles, respectivamente. descidas étnicos foram categorizados como asiáticos ou caucasianos. desenho do estudo foi estratificada em estudos de base populacional de base hospitalar ou. Se os dados de frequência original de genótipos não estavam disponíveis nos estudos relevantes, um pedido de dados adicionais foi enviada ao autor correspondente.

Análise Estatística

As análises estatísticas foram realizadas por Manager 5.0. Os riscos de câncer associado com o polimorfismo rs4072037 foram calculados directamente a partir dos dados fornecidos nos estudos elegíveis. RUP e que corresponde a 95% CI foram utilizados para avaliar a força de associação entre o polimorfismo rs4072037 eo risco de câncer. As RUP reunidas foram realizados para comparação de alelos (G vs A), a comparação heterozigoto (GA vs AA), a comparação homozigoto (GG vs AA), o modelo dominante (AA + GA vs GG), e modelo recessivo (AA vs GA + GG) , respectivamente. Além disso, as análises foram estratificadas por etnia (asiática e caucasiano), tipo de câncer (se apenas um tipo de câncer continha menos de dois estudos individuais foi combinado em grupo dos Outros Cânceres “) e fonte de controles.

Nós avaliamos a saída do HWE para o grupo controle em cada estudo usando de Pearson goodness-of-fit

χ

2

teste com um grau de liberdade.

a heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste Q de Cochran e

I

2

, que representa o percentual da variação total entre os estudos que seja atribuível a heterogeneidade. A heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo quando

P Art 0,05 ou

I

2 Art 50%, então o pool ou estimativa de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos aleatórios [ ,,,0],10]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo [11]. O significado de odds ratio geral (OR) foi determinada pelo teste-Z. Se houvesse uma heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos, as fontes de heterogeneidade iria ser exploradas usando regressão meta em Stata versão 12.0 (https://www.stata.com).

Para avaliar a estabilidade dos resultados, a sensibilidade foi realizada por omissão cada estudo por sua vez, para avaliar a qualidade e consistência dos resultados. viés de publicação foi avaliada usando parcelas funil, test (teste de correlação de postos) de Begg, e teste de Egger (teste de regressão linear ponderada) por lote de funil de simetria [12]. Estas análises foram realizadas utilizando Stata versão 12.0

Os testes estatísticos realizados no presente estudo foram consideradas significativas quando a probabilidade nulo hipótese correspondente

P Art .. 0,05

Resultados

características dos estudos

com base nos critérios de pesquisa e critérios de inclusão, de um total de 13 estudos disponíveis a partir de 10 artigos para

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polimorfismo rs4072037 foram investigadas [13 ] – [21], o processo de selecção estudo é mostrado na Figura 1, como resumido na Tabela 1, em que 3 estudos (dois artigos) [15], [21] o genótipo dos controlos para um certo polimorfismo não eram consistentes com HWE, foram excluídos da análise. Assim, um total de 10 estudos, incluindo 4.220 6.384 casos e controlos foram usadas na meta-análise. Todos os estudos foram caso-controle projetados, incluindo 3 tipos de câncer, em que 8 estudos sobre câncer gástrico, e cada um sobre o cancro colo-rectal e cancro da mama. Houve 8 estudos de descendente asiática e 2 do descendente Caucasiano. Um ensaio TaqMan clássico foi utilizado em 4 dos 10 estudos. 7 estudos foram repetidas aleatoriamente uma parte das amostras do controlo de qualidade durante a genotipagem.

Quantitative síntese |

As análises combinadas e o teste de heterogeneidade são apresentados na Tabela 2 e Figura 2 . Um diminuiu significativamente o risco de câncer foi encontrado em todos os modelos genéticos, incluindo o modelo de alelos genética (G vs a: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-0,80,

p Art 0,01), modelo genético heterozigotos (GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: ,55-,67,

p Art 0,01), modelo genético homozigoto (GG vs AA: OR IC = 0,58, 95%: 0,47-0,71,

p Art 0,01), o modelo dominante (AG + AA vs GG: OR = 0,60 IC 95%: 0,55-0,60,

p Art 0,01), eo modelo recessivo ( GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85,

p Art 0,01)

os quadrados e linhas horizontais correspondem ao estudo específico OR e 95. % CI. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo. O diamante representa o pool OR e IC 95%.

Uma análise mais aprofundada estratificação por etnia, os resultados mostraram que

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polimorfismo rs4072037 foi significativamente associada ao risco de câncer (tabela 3). No geral, os indivíduos com G alélicas tinha um risco de câncer sutilmente reduzida entre a população asiática (G vs A: OR = 0,69, 95% CI: 0,61-0,79,

p Art 0,01; GA vs AA: OR = 0,61 , 95% CI: 0,55-0,67,

p Art 0,01; GG vs AA: OR IC = 0,56, 95%: ,43-,73,

p Art 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,54-0,66,

p Art 0,01; GG vs AG + AA: OR IC = 0,64, 95%: 0,49-0,82,

p

0,01). Na população caucasiana,

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polimorfismo rs4072037 foi significativamente associada com um risco de câncer diminuiu em todos os modelos genéticos, exceto para o modelo genética homozigose e modelo recessivo (G vs A: OR IC = 0,76, 95%: 0,64-0,90,

p Art 0,01; GA vs AA: OR IC = 0,61, 95%: ,46-,80,

p Art 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: 0,44-0,75,

p Art 0,01)

a análise de subgrupo também foi estratificada por tipos de câncer, em diferentes tipos de câncer,

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rs4072037. polimorfismo foi significativamente associada com uma diminuição do risco de câncer gástrico em todos os modelos genéticos (G vs a: OR = 0,68 IC 95%: 0,60-0,77,

p Art 0,01; GA vs AA: OR = 0,59 , 95% CI: 0,53-0,66,

p Art 0,01; GG vs AA: OR IC = 0,52, 95%: 0,44-0,66,

p Art 0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: 0,53-0,64,

p Art 0,01; GG vs AG + AA: OR IC = 0,65, 95%: 0,52-0,80,

p

0,01). Não foram encontradas associações significativas no grupo “outros” (câncer de mama e câncer colorretal), exceto o modelo dominante (AG + AA vs GG: OR = 0,72, 95% CI: ,55-,95,

p Art 0,01) (Tabela 3, Figura 3).

os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo. O diamante representa o OR e IC95% em pool.

Quando os estudos foram segregados com base em fonte de controle,

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polimorfismo rs4072037 foi encontrado para ser associado com diminuição do risco de câncer, o resultados foram iguais ao subgrupo análise dos subtipos de câncer (Tabela 3).

Teste de heterogeneidade

ao avaliar a associação entre o

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polimorfismo rs4072037 ea susceptibilidade ao câncer, verificou-se que houve heterogeneidade significativa para a comparação de alelos (G vs a:

P

heterogeneidade = 0,01,

I

2

= 63%). Assim, avaliamos a fonte de heterogeneidade para a alélicas comparação modelo genético, regressão meta em Stata 12.0 foi utilizado para avaliar por tipo de câncer, controles pareados (sim ou não), fonte de controle (população ou hospital), ensaio, tamanho da amostra ( 500 como o limite) e controlo de qualidade (com ou não). Detectou-se que os resultados sistêmicos não foram afetados por essas características (dados não mostrados).

Análise de Sensibilidade

As análises de sensibilidade foram realizadas para avaliar a influência de cada estudo individual sobre as RUP agrupados por a omissão sistemática do estudo individual a partir das análises. As RUP agrupados correspondentes não foram materialmente alterada, indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta (dados não mostrados).

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de regressão linear de Egger foram realizados para avaliar a publicação preconceitos dos estudos incluídos. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia sob o modelo dominante (Figura 4). Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer dados estatísticos para a simetria gráfico de funil (Tabela 4).

Discussão

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é uma proteína extracelular ancorada à superfície de células epiteliais e participar em transdução de sinal morfogenética [22]. Rs4072037 foi observada para interromper as funções fisiológicas de

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[19], que pode devido ao splicing alternativo de 5′-região do exão 2 do controlado por rs4072037 e, finalmente, resultar em falha à protecção fisiológica da mucosa gástrica [23].

GWAS foi referido como uma abordagem imparcial e bastante abrangente para explorar a variação genética relacionada ao câncer. Abnet et ai. [6] relataram a forte associação das novas e inovadoras de baixa penetrância rs4072037 susceptibilidade loco com a diminuição do risco de câncer gástrico na população chinesa por um grande escala GWAS. Repetições da associação identificada em GWAS por outros estudos independentes foram realizados, mas as populações estudadas não eram todos os chineses, e os resultados foram conflitantes e inconclusivos devido a várias razões, tais como diferentes etnias, áreas residentes, tamanho da amostra e fatores ambientais. Meta-análise, como um método estatístico importante tem mais poder estatístico do que um único estudo, que pode quantitativamente combinam análises de diferentes estudos. Para fornecer uma análise mais abrangente sobre a associação, nós producted esta meta-análise baseada em dez de caso-controle estudos concebidos com 10.568 participantes.

No presente estudo, em primeiro lugar, analisou a associação de

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rs4072037 de câncer nos tipos de câncer em geral. Os resultados de nossa meta-análise indicou que o alelo G do

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variação rs4072037 foi significativamente associada com diminuição do risco de câncer. Além disso, as análises de subgrupo revelou que

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alelo rs4072037 L foi associada com uma diminuição do risco para a progresso do cancro gástrico, especialmente em asiáticos. Ele indicou que uma possível diferença étnica no fundo genético. Além disso, resultados semelhantes foram obtidos por Zheng et al [24]. Os resultados sugerem que

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polimorfismo rs4072037 pode estar envolvido na carcinogênese gástrica e diferenciação do tumor em populações asiáticas. Os resultados podem ser importantes para a interpretação de variância genética de susceptibilidade ao cancro gástrico e facilitar a serem utilizados como marcadores de diagnóstico in câncer, e estão sob investigação como alvos terapêuticos para o cancro.

Embora meta-análise é robusto, o nosso meta-análise teve algumas limitações comuns a estes tipos de estudos. Em primeiro lugar, porque apenas estudos publicados foram recuperados na meta-análise, o viés de publicação pode ser possível, mesmo que o teste estatístico não mostrá-lo. Em segundo lugar, a nossa meta-análise não avaliou qualquer potencial de interação gene-gene e gene-ambiente interacção devido à falta de dados relevantes publicados. Em terceiro lugar, embora a estratégia de busca perfeito foi usado para identificar estudos elegíveis para meta-análise atual, ainda era possível que alguns critérios de inclusão estudos de reunião não foram incluídos.

Em resumo, esta meta-análise sugere que o

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polimorfismo rs4072037 foi significativamente associada com diminuição do risco de câncer, especialmente para câncer gástrico e população asiática. No entanto, mais estudos bem projetados em grande coorte de diferentes origens étnicas e tipos de câncer são necessários antes da aplicação do

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polimorfismo rs4072037 como biomarcador de câncer em ambientes clínicos.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095651.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos a todos as pessoas que dão a ajuda para este estude. Agradecemos Prof. Kaijuan Wang, Henan chave do Laboratório de Tumor Epidemiologia, Zhengzhou, Henan, China, por sua revisão crítica e edição científica do manuscrito e comentários construtivos.