Abstract

mucinoso câncer epitelial de ovário Rare tem um prognóstico ruim em estágios avançados e responde mal à quimioterapia convencional. Temos como objectivo elucidar os fatores clínico-patológicos e incidência de expressão HER2 desse tipo de câncer em uma grande coorte retrospectivo asiática de Cingapura. De um total de 133 casos, a idade média no momento do diagnóstico foi de 48,3 anos (variação de 15.8-89.0 anos), comparativamente mais jovem do que coortes ocidentais. A maioria eram chineses (71%), seguido por malaios (16%), outros (9,0%) e índios (5%). 24% foram observados para ter uma história familiar significativa de malignidade dos quais mama e gastrointestinais cancros o mais proeminente. A maioria dos pacientes (80%) tinham doença em estágio I no momento do diagnóstico. Informações sobre o estado de HER2 estava disponível em 113 casos (85%). Destes, 31 casos (27,4%) eram HER2 +, superior 18,8% relatados em população ocidental. HER2 positivo apareceu a ser menor entre os chineses e maior entre os pacientes malaios (p = 0,052). Com o actual nível de cuidados, não houve impacto discernível do estado HER2 na sobrevida global. (HR = 1,79; IC 95%, 0,66-4,85; p = 0,249). Por outro lado, a história familiar positiva para câncer, presença de invasão linfática e envolvimentos de superfície do ovário foram significativamente associados com a sobrevida global inferior em uni e continuou a ser estatisticamente significativa após ajuste para palco. Embora esses fatores clínicos identificar pacientes de alto risco, é promissora que a constatação de uma alta incidência de HER2 em nossa população asiática pode permitir o desenvolvimento de um HER2 terapia-alvo para melhorar a gestão dos cancros do ovário mucinoso

Citation.: Chay WY, Chew SH, Ong WS, Busmanis I, Li X, Thung S, et al. (2013) HER2 Amplification e Características clínicopatológicos em uma coorte asiática Grande de Rare mucinoso cancro do ovário. PLoS ONE 8 (4): e61565. doi: 10.1371 /journal.pone.0061565

editor: Ramon Andrade de Mello, Universidade do Porto, Portugal |

Recebido: 07 de fevereiro de 2013; Aceito: 05 de março de 2013; Publicação: 19 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Chay et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiada pelo Prêmio Descoberta Khoo (KDP /2008/0002 e KDP /2009/0006) e Duke-NUS Assinatura Research Programa Fase 1 financiado pela Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa (a * STAR), e do Ministério da Saúde , Singapura, atribuído a LKG. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer epitelial de ovário

mucinoso (MeOC) é responsável por 2% a 5% de todos os cancros do ovário epiteliais primárias (EOC). É quimio- resistente [1], [2] e está associada com um prognóstico pior em comparação com outros subtipos histológicos [3]. Informações sobre o tratamento ideal não existe actualmente. [4].

HER2 foi encontrado para ser amplificado em um número significativo de MeOC, variando de 18,8% num grande estudo ocidental (n = 154) [5] para 35,3% numa pequena população Asiática ( n = 17) [6]. Nosso estudo anterior mostrou entre os 4 principais subtipos histológicos de EOC (isto é, células claras, endometrioid, mucinoso, e serosa), MeOC abrigava a maior prevalência de amplificação de HER2 [7]. Comparativamente, MeOC não mostram muitas alterações no número de cópias, exceto para algumas regiões focalizadas incluindo 9p21.3, e 17q12 que abriga HER2 /ERBB2 (Figura 1a). Nosso estudo descobriu exclusão de HER2 nas outras histotipos mas não para MeOC [7]. HER2 é um membro do factor de crescimento epidérmico família de receptores de quinase de tirosina envolvidas na proliferação celular e metástases de células tumorais. Amplificação e sobre-expressão de HER2 tem sido demonstrado em até 15% dos cancros da mama e em 7-20% dos cancros gástricos. Estes cancros têm sido mostrados para transportar um prognóstico pior em comparação com cancros semelhantes de outros subtipos de histopatologia. No entanto, a introdução de um anticorpo monoclonal (Trastuzumab) contra a proteína HER2 em combinação com a quimioterapia convencional tem taxas de resposta em HER2 + mama e cancro gástrico marcadamente melhorada. [8], [9], [10]

(A) estudo alteração anterior do genoma número de cópias em um pequeno grupo de MeOC (n = 17) apresentaram amplificação significativa de HER2. x-axis mostra cromossomos 1-X, com a alternância de blocos de cinza. eixo y é o -log (q), onde q é a taxa de descoberta de falsas. Os valores positivos indicam a amplificação e os valores negativos são eliminação. distribuição (B) A idade foi de distribuição normal em geral e tanto para HER2 + e casos HER2. A idade média foi de 48,3 (intervalo: 15 a 89 anos). (C) Frequência de cânceres relatados na história da família. Maioria dos cancros eram de mama e gastrointestinal (cólon /estômago) origem. Nota:. Alguns pacientes relataram mais de um caso de câncer na história da família

Dada a raridade de MeOC, fatores clínico-patológicas associadas com a evolução clínica de MeOC têm sido difíceis de elucidar. Em estudos anteriores em pacientes asiáticos, as coortes têm sido relativamente pequenas e fatores clínico-patológicas não foram bem investigados. Por isso, fomos motivados a: (i) verificar o status HER2 e sua relevância clínica em uma grande coorte de amostras MeOC de origem asiática; e (ii) investigar e identificar novos fatores clínico-patológicos que podem melhorar a identificação de pacientes de alto risco.

Métodos

Ética

Este estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional (IRB ) do Cancer Centre Nacional de Cingapura, KK Mulher e Hospital infantil de Cingapura e Singapore general Hospital Singapura. renúncia IRB do consentimento informado foi aprovado como análises foram realizadas retrospectivamente em dados não-identificáveis ​​(CIRB 2010/425 /B).

A seleção dos casos

O prospectivamente mantida bancos de dados tumorais oncologia ginecológica foram usadas para identificar todos os pacientes com mEOCs. 199 casos de cancro do ovário mucinoso foram identificados a partir de 1963 a 2012. lâminas de tumor foram recuperados e revisados ​​por 2 patologistas ginecológicas institucional independentes e 133 casos datados entre 1990 e 2012, que preencheram os critérios de câncer de ovário mucinoso invasivo primária foram selecionados. Para a análise, notas de casos de pacientes individuais foram recuperadas e dados abatidos manualmente para a idade no momento do diagnóstico, etnia, status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group, comorbidades (diabetes mellitus, hiperlipidemia, doença cardíaca isquêmica), tamanho do tumor, grau, envolvimento serosa, linfonodo metástases, tipo de cirurgia (histerectomia, salpingooophorectomy bilateral, pélvica dissecção de linfonodos, incluindo a preservação da fertilidade), a quimioterapia adjuvante, a data do diagnóstico inicial, recorrência e morte. resultados de morte foram complementados por dados vitais obtidos a partir do nacional de Death Registro e tumor encenação foi determinada utilizando os critérios de 1998 da FIGO.

duplo

in-situ

Hibridização

DISH de HER2 e cromossomo 17 sondas centrômero foram realizadas em uma referência ULTRA (Ventana Medical Systems, EUA) Stainer de fotos automática, usando o INFORM HER2 duplo ISH DNA Probe Assay Cocktail (Ventana Medical Systems, EUA), que permite detectar a amplificação do gene HER2 por microscopia de luz. As secções de tecido foram desparafinadas e pré-tratado com celular Condicionado 2 (CC2) a um pH de 6 a 86 ° C, e a digestão enzimática de proteínas foi realizada com ISH protease de 2 ou 3 por períodos de tempo variáveis. DNA de cadeia dupla foi desnaturado para permitir a hibridação de dinitrofenil (DNP) sondas de DNA marcado com HER2 e digoxigenina (DIG) marcado com cromossomo 17 sondas centrômero. Um rigor na lavagem foi efectuada a 72 ° C, utilizando citrato de sódio, cloreto de sódio (SSC 10X) para lavar sondas não ligadas ou fracamente ligadas. Detecção de sondas ligadas ocorreu separadamente, usando o UltraView prata ISH DNP e kits de detecção UltraView vermelho ISH DIG (Ventana Medical Systems, EUA). anticorpos secundários de cabra anti-rato conjugada com fosfatase alcalina (AP) foram dirigidos contra anticorpos DIG primários para a detecção de sondas de centrómero, enquanto anticorpos secundários de cabra anti-coelho conjugado com peroxidase de rábano (HRP), foram usadas contra anticorpos DNP primárias.

imunohistoquímica

Immunohistocytochemistry (IHC) coloração da proteína HER2 foi realizada em um corante de slides ULTRA BenchMark utilizando o kit UltraView Universal Detecção DAB (Ventana Medical Systems, EUA). As secções de tecido foram desparafinadas e reidratadas com concentrado EZ Prep (10X) solução (Ventana Medical Systems, EUA) e recuperação de antigénio mediada por calor foi realizada com células condicionado 1 (CC1) (Ventana Medical Systems, EUA) a 95 ° C. As lâminas foram então tratadas com di-aminobenzidene (DAB) inibidor UltraView (Ventana Medical Systems, USA) e incubados com 100? L de anticorpo de coelho anti-HER2 anticorpos monoclonais, imunoglobulina G (clone SP3) (ThermoScientific, EUA) a um anticorpo 1:200 relação de diluente para 24 minutos. O anticorpo ligado foi detectado usando UltraView DAB Detection Kit, em que foram adicionados UltraView peroxidase de rábano multímero (anticorpo secundário anti-coelho) (Ventana Medical Systems, EUA), seguido por UltraView DAB H2O2 e cromogénio (Ventana Medical Systems, EUA).

pontuação da DISH e IHC testa

DISH.

A região de carcinoma invasivo na secção de tecido foi marcado primeiro a sair por um patologista ginecológica. Vinte núcleos que não se sobrepõem, em seguida, foram enumerados na primeira contagem e a proporção de HER2 /Chr17 foi então calculada. HER2 amplificado foi considerado se a razão foi ≥2.2 e não amplificado, se a proporção era de 1,8 a esta contagem. Se a proporção diminuiu entre 1,8 e 2,2, um adicional de 20 núcleos foram enumeradas e a nova relação foi calculada com base em 40 núcleos. HER2 foi amplificado se o rácio de segunda contagem foi ≥2.0, e não amplificado se o .. 2.0

IHC

O sistema de pontuação HER2 DAKO para câncer gástrico [11] foi adotado como um guia de referência em nossa coorte de MeOC, devido às semelhanças na morfologia celular, funcionalidade e padrões de coloração IHC entre os 2 grupos de tumor [12]. HER2 intensidade de coloração e a frequência foram expressos como se segue: IHC 0 (negativo) – nenhuma coloração ou coloração da membrana em 10% das células tumorais; IHC 1+ (negativo) – coloração da membrana fraco em ≥10% de coloração de células tumorais e ocorre apenas em parte da membrana; IHC 2+ (equívoca) – coloração da membrana basolateral ou completa fraca a moderada em ≥10% de células tumorais; IHC 3+ (positivo) – coloração da membrana completa ou membranoso de moderada a forte em ≥10% das células tumorais [11], [13]. Finalmente, foram realizadas correlações entre o gene HER2 alterações no número de cópias (prato) e superexpressão da proteína HER2.

HER2 positivo foi definido como tendo IHC 3+, ou IHC 2+ com a amplificação DISH. IHC 0, IHC 1+, ou IHC 2+ com não amplificação DISH foram consideradas HER2 negativo.

Análise Estatística

Para detectar diferenças significativas nas características demográficas e clínicas entre HER2 + e HER2 pacientes, características categóricas foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. teste de Mann-Whitney foi usado para comparar as características contínuas entre os 2 grupos. A sobrevida global (OS) a duração foi calculado a partir da data do diagnóstico até a data da morte. sobrevida livre de progressão (PFS) de duração foi calculado a partir da data do diagnóstico para a data da primeira progressão, a recaída ou morte, o que ocorrer primeiro. Os pacientes que não desenvolveram qualquer um desses pontos finais time-to-evento foram censurados na sua última data de acompanhamento. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar todas as distribuições de sobrevivência, o teste de log-rank foi usado para testar as diferenças entre as curvas de sobrevida e modelos de risco proporcional de Cox foram equipados para estimar as taxas de risco para avaliar a associação de fatores com cada terminal sobrevivência. O perigos assunção proporcional subjacente ao modelo de Cox foi verificada utilizando resíduos de Schoenfeld, e um valor de p 2 lados 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas utilizando o software SAS versão 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Resultados

133 casos qualificados como MeOC invasiva primária e foram incluídos nesta análise. As características clínicas dos pacientes estão resumidas na Tabela 1. A idade mediana de diagnóstico para a nossa coorte de estudo foi de 48,3 anos (intervalo, 15.8-89.0 ano), e a forma da curva de idade frequência era unimodal e simétricos em distribuição (Figura 1b ). A maioria dos pacientes eram chineses (71%) e malaios e indianos constituem 16% e 5% da coorte, respectivamente. 24% da nossa coorte mucinoso relataram história familiar significativa de malignidade com peito, gastrointestinal, do colo do útero e tumores cerebrais dos cânceres primários mais freqüentes citados (Figura 1c). Em nosso estudo de coorte, appendictomy foi realizada em 51% dos pacientes e os registros de gastroscopia e colonoscopia estavam disponíveis para 15% e 19% dos indivíduos, respectivamente.

No geral, a maioria dos pacientes (80,0%) com cancros mucinoso foram encontrados para ter doença em estádio I ao diagnóstico, com 6% de apresentar paciente na fase II e apenas 14% apresentavam estágio avançado 3 e 4 doenças. De toda a coorte do estudo, 61% dos tumores mucinosos de nossa coorte foram bem tumores diferenciados, 29% moderadamente diferenciados e 10% pouco diferenciado. 39% dos casos tiveram envolvimento ovariano de superfície (OSI) ea invasão linfática (LVI) esteve presente em 6%.

positividade HER2 e fatores clínico

status de HER2 foi verificada com sucesso em 113 casos. Dos 133 casos, 9 casos não puderam ser analisadas para IHC e 11 casos foram IHC 2+, mas sem sucesso no prato. Estes 20 casos foram filtrados no HER2 analisa status. Em resumo, 31 amostras ou 27,4% (95% intervalo de confiança de 20,1% para 36,3%) eram HER2 + e 82 eram HER2. Observou-se excelente concordância entre IHC e ensaio de prato para IHC 0, 1+ e 3+. Dos 16 casos que foram IHC 2+, 4 tinham razão de amplificação ≥2.0.

A proporção observada de expressão de HER2 foi maior em malaios do que em chinês em nossa coorte (Tabela 2). Embora a proporção de malaios no nosso mucinoso coorte do cancro do ovário é semelhante à população em geral Singapura, houve uma tendência (importância marginal) no sentido mais malaios no nosso estudo ter HER2 tumores + de tumores HER2 (56% contra 44%, respectivamente), em comparação com os chineses (23% vs 78%), indianos (17% vs 83%) e outros (27% vs 83%) (p = 0,052). pacientes HER2 tendem a apresentar um nível elevado de CA 125, em comparação com os doentes HER2 + (p = 0,024). significância marginal foi observada em pacientes HER2 sendo mais velhos (p = 0,094), têm o tipo não-limítrofe tumor (p = 0,063) e presença de OSI (p = 0,075). No geral, não houve diferença na história de tabagismo, história familiar de câncer, o estágio no momento do diagnóstico, o grau do tumor e presença de invasão linfática (LVI), entre HER2 + e grupos HER2 mucinoso do cancro do ovário (Tabela 2).

Her 2 positividade e Survival

Depois de um período de acompanhamento médio de 2,8 anos (variação, 0-19.99 anos), 29 recorrências e 22 mortes, a sobrevida média geral (oS) não foi atingido pela população do estudo ea taxa oS 5 anos foi de 75,4%. No geral, não houve diferença estatisticamente significativa na OS entre HER2 + e pacientes HER2 (p = 0,249) (Figura 2A). Da mesma forma, o status HER2 não foi significativa para PFS (p = 0,12) (Figura 2b). pacientes HER2 tiveram mais curto follow-up médio de pacientes HER2 + (2,4 anos contra 4,3 anos; p = 0,012) .havia mais HER2 pacientes do que os pacientes HER2 + diagnosticados em 2011 e 2012 (8,5% versus 3,2%), e um número maior de HER2 pacientes diagnosticados antes de 2010 foram perdidos para follow-up (23% vs 10%, respectivamente). Para avaliar o impacto da inclusão de pacientes diagnosticados em 2011 e 2012 sobre os resultados de sobrevivência no estudo, uma análise de sensibilidade foi realizada através do qual a análise de sobrevivência por status HER2 foram repetidos com base em pacientes diagnosticados entre 1990 e 2010. Esta análise de sensibilidade não levou a uma conclusão diferente sobre a associação do estado HER2 com oS.

Não houve significância estatística observada para HER2 + em comparação com HER2 casos em (a) a sobrevida global (log-rank p = 0,249), e (B) sobrevida livre de progressão (-log rank p = 0,120).

fatores clínicos associados com a sobrevivência

a idade avançada no momento do diagnóstico, história familiar positiva para câncer, o estágio da doença avançada no momento do diagnóstico, a presença de LVI e envolvimento superfície do ovário (OSI) foram significativamente associados com OS inferior na análise univariada (Tabela 3). o grau do tumor, etnia e tabagismo não pareceu afetar a sobrevivência. história familiar de câncer, LVI, e OSI continuou a ser estatisticamente significativo na análise multivariada após ajuste para palco. Como em OS, LVI e OSI, e, além disso, o recebimento de quimioterapia, foram fatores importantes que determinam o resultado da PFS na análise multivariada após ajuste para a fase (Tabela 4).

Discussão

tumor mucinoso ovarianos tendem a ter um mau prognóstico em estágio avançado e resposta à quimioterapia é geralmente pobre em comparação com outros subtipos histológicos de câncer de ovário. Há evidências crescentes de que mutações distintas e aberrações cromossômicas existir em cada subtipo histológico de câncer de ovário, sugerindo que o tratamento de câncer de ovário pode ser estratificada de acordo com os subtipos histológicos.

O presente estudo relata no estado e clínico-patológicas fatores HER2 em a maior coorte de MeOC em um ambiente asiático. Ele carrega três implicações significativas. Em primeiro lugar, em comparação com um relatório recente da Anglesio et al que a incidência de HER2 positividade foi de 18,8% (n = 154) nas populações ocidentais [5], a maior taxa de superexpressão de HER2 de 27,4% (95% intervalo de confiança de 20,1% para 36,3 %) foi encontrado neste estudo. Embora um estudo prévio local limitada a um tamanho de amostra de 17 doentes apenas tinham relatado um índice de positividade de HER2 de 35%, a taxa cai dentro do intervalo de confiança de 95% do estudo actual. [6]. Nossos resultados demonstraram ainda que houve uma maior incidência de HER2 + em malaios (56%) em comparação com chinês (23%) e os indianos (17%). Nós acreditamos que há uma diferença étnica na composição genética para câncer de ovário mucinoso que também pode explicar a diferença relatada na incidência de expressão de HER2 entre asiáticos e caucasianos.

Em segundo lugar, verificou-se que 80,0% da nossa MeOC pacientes tinham doença eu fase de diagnóstico, em comparação com 55% a 60% em relatórios das populações ocidentais. [5], [14]. Nossos dados também mostraram que as características clínico-patológicas em termos de história de tabagismo, história familiar de câncer, o estágio no momento do diagnóstico, o grau do tumor e presença de LVI foram semelhantes entre HER2 + e pacientes HER2. Nosso estudo revelou que os fatores associados com uma sobrevivência mais pobre incluem a presença de história familiar, o envolvimento da superfície do ovário e do envolvimento linfovascular pelo tumor. A presença de envolvimento superfície ovariana afeta a sobrevida global significativamente (HR de 4,14) em cancros do ovário mucinoso. Em comparação, o envolvimento da superfície do ovário ainda não foi encontrado para ser um fator prognóstico para a sobrevida global em outras histotipos tais como câncer de ovário seroso. Uma possível razão é cancros do ovário mucinoso responde mal à quimioterapia, em comparação com os subtipos serosa. A história familiar foi associada a um pior prognóstico, mesmo após o ajuste para fase de diagnóstico (HR = 7,95). De interesse, a incidência comparável de cancros gastrointestinais com cancro da mama (o que é um fator de risco associativa conhecido na história familiar) e a noção de que o câncer de ovário mucinoso é frequentemente associada patologicamente com câncer intestinal sugerem que a genética em câncer gastrointestinal também podem contribuir para o câncer de ovário . No geral, esses fatores nos permitem identificar melhor a indivíduos de risco e instituto intervenções precoces. História de tabagismo foi relatado para ser um fator de risco para câncer de ovário epiteliais mucinosos e nenhum outro histotipos de câncer epitelial de ovário [15]. Neste estudo, foi observado nenhum significado para fumar status com a sobrevida global (p = 0,72).

Em terceiro lugar, ao contrário do relatório do McCaughan et al que encontrou pacientes com câncer ovariano HER2 + para ter uma taxa de sobrevivência pobres [16 ], o status HER2 não mostraram um impacto sobre a taxa de sobrevida global no grupo atual. A nossa descoberta é semelhante aos resultados relatados na população ocidental por Anglesio et ai. No entanto, é preciso notar que o relatório do McCaughan foi baseada no estado HER2 em todos os subtipos histológicos enquanto a corrente comparou o impacto do estado HER2 entre sozinho MeOC. Os pobres quimio-responsividade geral da MeOC poderia ter mascarado a importância de HER2. Isso abre a oportunidade de investigar se a inclusão da terapia direcionada ao receptor HER2 à quimioterapia convencional iria fazer a diferença para a taxa de sobrevivência de MeOC. A experiência pode ser tirada gestão de outros tipos de câncer. Por exemplo, McAlpine et al investigaram o uso de trastuzumab em combinação com a quimioterapia convencional em 3 pacientes e dos quais um paciente responderam dramaticamente com a utilização de trastuzumab [12]. julgamento recente sobre combinação de Pertuzumab, Trastuzumab e Docetaxel mostrou melhor evolução dos pacientes com HER2 + câncer de mama metastático [17]. São necessários mais estudos para avaliar melhor prospectivamente o uso de inibidores de HER2 no tratamento de cancros do ovário epiteliais.

Angelsio et al também mostraram que HER2 + e as mutações KRAS (ou seja KRAS +) são quase mutuamente exclusivos em cancros do ovário mucinoso. Curiosamente, um subtipo dupla negativa (isto é, HER2 e KRAS-) apresentaram pior prognóstico, semelhante ao pior prognóstico para o subtipo triplo-negativo no câncer de mama [18], [19]. É necessário mais trabalho para determinar o subtipo mucinoso câncer de ovário dupla negativa em nossa população. Determinar a natureza ea frequência destas mutações ativadoras acabará por permitir-nos para melhor individualizar o tratamento para os nossos pacientes.

Embora nosso estudo é o maior mucinoso coorte de cancro do ovário da Ásia até à data, existem limitações no estudo. Em nossa coorte, as diferenças de acompanhamento duração entre HER2 + e pacientes HER2 pode ter afetado os resultados de sobrevivência, embora tenhamos tomado as medidas para avaliar a sensibilidade devido à diferença. As análises de sensibilidade não mostrou significância. O papel de tumor intra-heterogeneidade pode também afectar a expressão de HER2 [20]. Em vista disso, nós empregamos secções de tecido inteiro na apuração do estado HER2 neste estudo, em vez de usar tissue microarray como em outros estudos. Juntamente com a revisão independente por 2 patologistas em cada instituto, isso deve melhorar a robustez na determinação da expressão de HER2.

Conclusão

Este estudo é o maior coorte para relatar fatores clínico-patológicos ea incidência de HER2 câncer de ovário mucinoso em um ambiente asiático. Os dados lançar luz sobre as diferenças na prevalência HER2 entre grupos asiáticos e ocidentais, e dentro de nossa coorte asiática, entre subpopulações étnicas. A alta prevalência de HER2 em MeOC sugere o potencial para HER2 alvo de tratamento neste câncer relativamente quimio-resistentes e raras.