Abstract

Hipersensibilidade à exposição à radiação tem sido sugerido para ser um fator de risco para o desenvolvimento de várias doenças malignas, mas não incluindo câncer gástrico. Neste estudo de caso-controle, sensibilidade à radiação medida pelo quebras cromatídicas por célula (b /c) foi examinada em linfócitos em cultura de sangue periférico (PBL) de 517 pacientes com câncer gástrico e 525 controles saudáveis. Nossos resultados mostraram que b /c valores foram significativamente maiores nos casos do que nos controles (média [SD], 0,47 [0,20]

vs

0,34 [0,17];.

P Art 0,001) . Usando a 50

th valor percentual de controles (0,34 b /c) como o ponto de corte, análise de regressão logística incondicional revelou que os indivíduos γ radiação sensíveis estavam em risco significativamente maior de câncer gástrico (odds ratio ajustada [OR] 2,01 , 95% intervalo de confiança [IC] de 1,49-3,13). análise quartil estratificação indicou uma relação dose-resposta entre a sensibilidade γ radiação eo risco de câncer gástrico (

P Compra de tendência 0,001). Ao usar os temas em primeiro quartil dos valores b /C como referência, as OR ajustadas e cis correspondentes para os sujeitos em segundo, terceiro e quarto quartis foram 1,48 (0,91-2,17), 2,42 (1,76-3,64) e 3,40 ( 2,11-5,29), respectivamente. A sensibilidade γ radiação foi relacionada com a idade e tabagismo. Além disso, foi encontrado um efeito conjunto claro sobre o risco de câncer entre a sensibilidade γ-Radiação e tabagismo. O risco de nunca fumantes com alta sensibilidade foi maior do que aqueles para os que nunca fumaram com alta sensibilidade e nunca fumantes com baixa sensibilidade (OR [IC], 4,67 [2,31-6,07]

vs.

2,14 [1,40-3,06] vs 2,42 [1,57-3,95], respectivamente). Nenhuma interação significativa foi encontrada entre os dois fatores (

P

para interação = 0,42). Concluímos que radiossensibilidade chromatid está associada a susceptibilidade ao câncer gástrico em uma população chinesa

Citation:. Dong H, Jin X, Hu J, Li H, Ele X, Liu X, et al. (2012) High γ-Radiação A sensibilidade está associada ao aumento do risco de câncer gástrico em um chinês Han População: A Case-Control Analysis. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10.1371 /journal.pone.0043625

editor: Eric Y. Chuang, Universidade Nacional de Taiwan, Taiwan

Recebido: 29 Janeiro, 2012; Aceito: 25 de julho de 2012; Publicação: 22 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Dong et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações 30700810 e 30972930 da National Science Foundation Natural da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é uma das neoplasias mais frequentes na China. Embora mais e mais fatores de risco ambientais [1], tais como tabagismo, consumo de álcool,

Helicobacter pylori

(H. pylori) e consumo excessivo de sal, foram identificados, os fatores genéticos associados a câncer gástrico esporádica continua a ser principalmente claro. Nos últimos anos, os ensaios genotípicas e fenotípicas têm sido amplamente utilizados para estudar as variações genéticas na população em geral e para investigar suas possíveis associações com o risco de câncer [2], [3], [4]. Investigações utilizando ensaios genotípicos têm mostrado que polimorfismos individuais (SNP) e haplótipos relacionados com genes que codificam enzimas que metabolizam cancerígena e proteínas de reparação do ADN pode ser utilizada para identificar subgrupos de alto risco na população geral [5], [6]. Com o avanço da tecnologia de chip SNP, estudo de associação do genoma tem sido comumente usado para identificar genes de susceptibilidade ao câncer. Um locus de susceptibilidade compartilhado em

PLCE1 Restaurant at 10q23 para o adenocarcinoma gástrico e carcinoma epidermóide de esôfago tem sido relatada em indivíduos de etnia chinesa [7]. Enquanto isso, as investigações utilizando ensaios fenotípicos têm ajudado a melhorar a avaliação do risco de câncer por elucidar características genéticas complexas que poderia ser responsável pelos efeitos líquidos das várias vias genéticas, para os efeitos cumulativos de variantes genéticas de baixo risco, ou simplesmente para alterações epigenéticas cujos efeitos podem ser difícil perceber em estudos genotípicas. Das duas abordagens, a abordagem fenotípica tem a vantagem de não dependendo a descoberta de novos genes e tem o potencial para identificar indivíduos que abrigam as mutações da linha germinativa em genes relevantes, como ainda desconhecidas.

Até à data, uma variedade de testes de rastreio fenótipo foram desenvolvidos para avaliar o risco de câncer em estudos de base populacional. O principal deles são ensaios que medem aberrações cromossómicas metafásicas [8], micronúcleos [9], a reativação da célula hospedeira [10], e caudas dos cometas induzida por mutagênico [11]. Um outro ensaio útil é cada vez mais a sensibilidade mutagénica ensaio (MSA) desenvolvido por Hsu

et ai.

[12], [13]. Este ensaio, que mede o número de quebras de cromatídeos induzidos por mutagénios por célula em linfócitos periféricos primários em cultura do sangue (PBL) durante o final do SG

2 fase do ciclo celular, foi mostrado para proporcionar biomarcadores úteis de susceptibilidade a diferentes tipos de câncer, incluindo os de pulmão [14], a pele [15], cabeça e pescoço [16], de mama [17], fígado [18], e do cérebro [19].

variações interindividuais no metabolismo de substâncias cancerígenas, a susceptibilidade a danos cromossômicos em resposta a mutagénicas ou cancerígenas, e capacidade de reparação do ADN pode contribuir para variações na sensibilidade mutagen entre os indivíduos. Além disso, tem sido sugerido que diferentes agentes mutagénicos podem actuar através de mecanismos moleculares diferentes e, assim, activar diferentes vias de reparação. Segue-se que uma pessoa que é sensível a um mutagénio podem ser resistentes à outra. Por esta razão, vários agentes mutagênicos desafio diferente (por exemplo, γ-radiação, BPDE, e bleomicina) têm vindo a ser normalmente utilizados para executar as AFM. γ-radiação é especial útil porque pode causar danos oxidativos e induzir quebras simples ou dupla vertente que são reparadas por excisão de base e /ou vias de reparo de cadeia-break duplo. Além disso, a sensibilidade mutagénica-γ induzida por radiação de linfócitos tem sido associada a um risco aumentado de cancro da mama [17] e glioma [19]. Além disso, Ester et ai. realizada uma comparação entre laboratórios para atender às preocupações de intra-observador, inter-observador e inter-laboratoriais variações de sensibilidade mutagen [20]. A correlação foi alta para todos os testes, sugerindo uma boa taxa de concordância entre diferentes laboratórios. Como o pessoal do laboratório de ambos os laboratórios foram treinados usando mesma técnica, é preciso explorar concordância inter-laboratorial entre as diferentes configurações e países.

ensaios genotípicas identificaram muitos SNPs que já estariam associados com câncer gástrico aumentado ou diminuído risco [21]. No entanto, poucos estudos têm tentado determinar o risco de câncer gástrico fenotipicamente. Portanto, para o presente estudo, foi montada uma população de caso-controle de base hospitalar grande de 517 casos e 525 controles e é usado para avaliar a relação entre a sensibilidade induzida por γ-radiação eo risco de câncer gástrico. Para o melhor de nosso conhecimento, este é o maior estudo fenotípica e o primeiro ensaio de sensibilidade γ-radiação para avaliar o risco de câncer gástrico.

Sujeitos e Métodos

Ética

Este estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão institucionais da Quarta Universidade médica Militar. consentimento informado por escrito com uma assinatura foi obtido de cada paciente.

Estudo da População

Neste estudo caso-controle, etnia de todos os participantes era chinês Han. Todos os casos e controles foram recrutados sem levar em conta a idade, sexo ou estágio da doença. Um total de 517 casos incidentes que foram recentemente diagnosticados com adenocarcinoma gástrico primário confirmado histologicamente foram consecutivamente recrutados Departamento de Cirurgia Geral no hospital Tangdu filiado à Quarta Militar Medical University, Xi’an, Shaanxi, China, entre março de 2008 e junho de 2011, o que representou 81% de todos os novos casos diagnosticados no mesmo período de estudo no Tangdu Hospital. Todos os casos não tinha quimioterapia ou radioterapia. Uma coorte de 525 controles saudáveis ​​que não tenham história prévia de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma) foi simultaneamente recrutados a partir de indivíduos que visitaram o mesmo hospital para o exame físico com uma taxa de resposta de cerca de 73% durante o mesmo período de tempo como casos foram recrutados . Qualquer caso ou controle sujeito que tinha recebido uma transfusão de sangue nos 6 meses anteriores à inscrição foi excluído do estudo. Depois de recrutamento, casos e controles foram frequency-pareados por idade (± 5 anos), sexo, e as áreas residenciais.

Dados Epidemiológicos

Depois de consentimento informado assinado foi obtido de cada indivíduo, todos participantes foram entrevistados por entrevistadores treinados pessoal por meio de um questionário epidemiológico padronizado. Cada participante foi obrigada a fornecer informações detalhadas sobre dados demográficos, tabagismo, consumo de álcool, hábitos alimentares e história familiar de câncer após cada entrevista, amostra de sangue venoso de cada sujeito foi elaborado em tubos codificados (3 mL em tubo heparinizado e 2 mL em comum tubo) e encaminhado para análise laboratorial. O pessoal do laboratório de manipulação de amostras de sangue foram cegos para o status de cada caso-controle.

Medição do soro de anticorpos IgG para

H. pylori

A 2 mL de sangue coagulado foi centrifugada durante 10 min a 400 x g para recolher o soro. O soro foi em seguida dividido em três alíquotas para armazenamento em -80 ° C. infecção por H. pylori em todos os sujeitos foi determinado pelo

pylori

DTECT teste usando uma enzima ligada comercial IgG ensaio imunoenzimático kits (tecnologia de diagnóstico, Pymble, Austrália), de acordo com as instruções do fabricante. O teste foi validado em populações chinesas com uma alta sensibilidade e especificidade para detecção de infecção por H. pylori [22].

Mutagéneo sensibilidade do ensaio

A modificação da sensibilidade do ensaio mutagen como descrito anteriormente pela cerejeira e Hsu [23], [24] foi usado neste estudo, com γ-radiação como o mutagênico desafio. Em resumo, as amostras de sangue total heparinizado fresco (1 mL de cada) foram misturadas com 9 mL de meio RPMI 1640 suplementado com soro de bovino fetal a 20% (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) e 112,5 ug /mL de f ito-hemaglutinina (Thermo Fisher Scientific, Remel produtos, Lenexa, KS). Cada mistura foi incubada a 37 ° C com 5% de CO

2 durante 70 horas para assegurar a proliferação de PBL e um bom fornecimento de células mitóticas para a análise de cromossomas. Subsequentemente, as células em uma das culturas foram directamente expostos a 1,5 Gy de radiação-γ a partir de uma

irradiador de 60Co (Modelo FJX, Bine High-Tech Co., Ltd. Pequim, China) e, em seguida, incubadas durante 5 horas adicionais para dar tempo para o reparo do DNA. As células foram então preso na fase mitótica por tratamento com colcemida (Invitrogen) a uma concentração final de 0,05 ug /mL durante 1 hora antes da colheita para induzir a paragem da mitose. As células foram colhidas e preparada em lâminas tal como descrito anteriormente [25]. Após a codificação para assegurar uma avaliação cega, cada lâmina foi examinada sob um microscópio, e as quebras cromossômicas em 50 metafases bem espalhadas foram contados. Note-se que a decisão de contarem as pausas em apenas 50 metáfases foi baseado em um estudo anterior [26] mostrando que esta abordagem convencional iria fornecer dados suficientes. Apenas quebras cromatídicas foram contadas; lacunas cromatídicas ou regiões atenuadas foram ignorados. O número médio de quebras cromatídicas por célula foi feita para representar o número de quebras cromossômicas em cada amostra. Neste estudo, os dois artilheiros bem treinados sucessivamente trabalhou na avaliação da sensibilidade mutagen pela contagem quebras cromatídicas em metafases bem espalhadas. Segundo melhor marcador foi treinado pela primeira marcador até resultado consistente pode ser obtido na mesma lâmina, quando cego para o outro. Ambos os marcadores foram cegos para o status de caso-controle.

Análise Estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o pacote estatístico SPSS 18.0 para o Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL ). Fumar e beber estatuto foram categorizados como variáveis ​​dicotomizadas. Os indivíduos que fumaram menos de 100 cigarros na vida dele ou dela foram definidos como nunca fumaram, e aqueles que consumiram 3 ou mais copos padrão de álcool por semana durante 6 meses foram considerados como sempre bebedores. Maços-anos foram definidos como o número médio de cigarros fumados por dia dividido por 20 e depois multiplicado por anos de fumar. χ de Pearson

2 teste foi utilizado para examinar as diferenças na distribuição de casos e controles em termos de sexo, tabagismo e estado bebendo.

t

teste de Student foi utilizado para analisar as variáveis ​​contínuas com distribuição normal, como a idade, anos-maço de cigarro (entre nunca fumantes) e sensibilidade γ-radiação. Além disso, os indivíduos foram dicotomizados de acordo com a sensibilidade γ-radiação usando o 50

th valor percentual para os controlos como o ponto de corte ou estratificada em quartis com base no número de intervalos de cromatídeos por célula nos controlos para análises posteriores como um variável categórica. Um indivíduo foi considerado sensível à radiação y se o número de quebras cromatídicas por célula foi igual ou maior do que a 50

th valor percentual para os controles. Os indivíduos foram dicotomizados pela idade de acordo com a idade média dos controles. A associação entre o número de quebras cromatídicas por célula eo risco de câncer gástrico foi estimada pelo cálculo e comparação OR ajustadas e seus IC correspondentes. Para levar em conta os efeitos potencialmente confusão de idade, sexo, tabagismo, status e infecção por H. pylori potável, foi realizada análise de regressão logística incondicional com vários co-variáveis. análises estratificadas foram realizadas para comparar a sensibilidade à radiação γ entre os diferentes subgrupos de casos e controles, para avaliar o risco de câncer gástrico associado com sensibilidade γ radiação nesses subgrupos, e avaliar o efeito conjunto da sensibilidade γ radiação e tabagismo em o risco de câncer gástrico. Todos os

P valores

foram baseadas em testes de dois lados. Um nível de probabilidade de 0,05 foi utilizado como critério de significância estatística.

Resultados

As características dos 517 casos e 525 controles estão resumidos na Tabela 1. Os casos e controles saudáveis foram bem-acompanhado, em termos de distribuição por sexo (

P

= 0,837) ea média de idade (52,9 ± 8,2

vs.

53,2 ± 8,5 anos,

P

= 0,562 ). Em comparação com os controles, os casos tiveram proporcionalmente mais que nunca fumantes (55,7%

vs.

37,2%) e proporcionalmente menos nunca fumantes (44,3%

vs.

62,8%) e fumavam mais fortemente ( . média [SD] maços-anos, 44,8 [22,5]

vs

32,4 [20,7];

P Art 0,001). Como esperado, casos, mais que nunca bebem, em seguida, controles (51,3%

vs

34,5%,

P Art . 0.001). Casos tiveram uma porcentagem significativamente maior de infecção por H. pylori do que os controles (61,3%

vs

50,4%;. P 0,001).

Os γ-Radiação quebras cromatídicas induzida por célula foram significativamente mais frequente nos casos do que nos controles (. dizer [SD], 0,47 [0,20]

vs

0,34 [0,17];

P Art 0,001). Após dicotomização pela sensibilidade à radiação no 50

th corte percentil para controles (0,34 breaks por célula), os indivíduos sensíveis à radiação foram encontrados para estar em risco significativamente maior de câncer gástrico do que indivíduos não-sensíveis (ou [IC 95%] , 2,01 [1,49-3,13]) após ajuste para idade, sexo, infecção por H. pylori, tabagismo e estado de consumo (Tabela 2). estratificação subsequente por quartis como descrito acima em Métodos revelou uma relação dose-resposta estatisticamente significativa entre o número de quebras por célula eo risco de câncer gástrico (

P Art 0,001). Os OR ajustadas e cis correspondentes para os segundo, terceiro e quarto quartis foram 1,48 (0,91-2,17), 2,42 (1,76-3,64) e 3,40 (2,11-5,29), respectivamente (Tabela 2). Tal como indicado na Figura S1, uma grande sobreposição de dados MSA foi notada entre casos e de controlo. Receptor análise operating characteristic (ROC) indicou um melhor valor de corte de 0,475 para um biomarcador de risco com valores preditivos positivos e negativos de 0,499 e 0,829, respectivamente. Estes dados sugerem uma utilização separada limitado de sensibilidade γ radiação como um biomarcador para prever o risco de câncer gástrico.

Os perfis de sensibilidade γ-de radiação dentro dos grupos caso e controle foram comparados em termos de sexo, idade, uso de fumar , status e infecção por H. pylori (Tabela 3) potável. A diferença estatisticamente significativa observada uma associação entre idade e sensibilidade γ-induzida por radiação no grupo caso e uma associação entre status fumadores. Em resumo, caso temas 53 anos de idade foram significativamente mais sensíveis à radiação y do que eram aqueles ≥53 anos (média [SD] quebras cromatídicas por célula, 0,49 [0,22]

vs

0,45 [0,17. ];

P

= 0,022). Nunca fumantes eram significativamente mais sensíveis do que nunca fumaram em ambos os casos (0,50 [0,22]

vs

0,43 [0,19];.

P Art 0,001) e os controles (0,38 [0,19]

vs

0,31 [0,15];

P

. 0,001)

Como revelado por análises estratificadas (Tabela S1), casos exibiram nenhuma diferença significativa no risco aumentado (OR [IC 95%]) associados com sensibilidade à radiação γ em diferentes subgrupos, tais como em mulheres e em homens (2,65 [1,61-4,24]

vs.

1,88 [1,38-2,72]), em pessoas de idade e em pessoas mais jovens (2,72 [1,78-4,38]

vs.

1,83 [1,14-2,91], em que nunca fumaram e nunca fumantes (2,14 [1,40-3,06]

vs.

1,73 [1,25 -2,91], em mulheres que nunca bebedores e em todos os tempos bebedores (2,25 [1,53-3,17]

vs.

1,86 [1,29-2,95], bem como em indivíduos sem infecção por H. pylori e naqueles com infecção por H. pylori (2,56 [1,50-4,06]

vs.

1,84 [1,27-2,85]. Um efeito comum sobre o risco de câncer foi encontrada entre sensibilidade e fumar estatuto γ-radiação comparando os riscos para sensíveis nunca fumantes e sensíveis nunca fumaram e fumantes não sensíveis contra o risco de não-sensíveis que nunca fumaram (ou seja, o grupo de referência) (Tabela 4). Em resumo, o risco de nunca fumantes com alta sensibilidade foi maior do que aqueles para os que nunca fumaram com alta sensibilidade e nunca fumantes com baixa sensibilidade (OR [IC], 4,67 [2,31-6,07]

vs.

2,14 [1,40 -3,06]

vs.

2,42 [1,57-3,95], respectivamente,

P

para interação = 0,42).

Discussão

Em um grande caso -control população, que demonstraram que a instabilidade genética (medido como a sensibilidade à quebra de cromatídeos induzida por radiação) está associado com um aumento do risco de cancro gástrico. Nossos resultados estão em linha com os de estudos anteriores que mostram sensibilidade à radiação γ ser um fator de risco independente para o câncer de mama [17], [27], [28] e glioma [19].

Como um sistema integrado biomarcador fenotípica, sensibilidade mutagen potencialmente representa o ponto final de muitos caminhos diferentes pelos quais uma célula pode sofrer e danos no DNA reparação em resposta ao desafio mutagen [29]. O mecanismo subjacente a susceptibilidade a danos nos cromossomas, no entanto, ainda não está claro, em muitos aspectos. GAJĘCKA

et al.

[30] sugeriram que as quebras cromatídicas induzidas pelo desafio mutagênico in vitro não ocorrem em locais aleatórios, mas que na maioria dos casos ocorrem em regiões contendo loci envolvidos no reparo do DNA e do ciclo celular regulamentação, genes supressores e oncogenes. Pandita e Hittelman [31] sugeriram que a sensibilidade fenótipo mutagênico pode refletir alterações estruturais inerentes a cromatina que aumentam as chances de danos no DNA que está sendo traduzido em danos cromossômicos. Hsu [32] tem sugerido que a susceptibilidade a danos nos cromossomas varia ao longo de uma série contínua, na extremidade do qual se encontra reconhecido síndromes fragilidade cromossómica, tais como a anemia de Fanconi, ou ataxia-telangiectasia. Além disso, o efeito aparentemente amplo de sensibilidade mutagénica em diversos cancros sugere que vários genes em várias vias de reparação do ADN pode contribuir para este fenótipo. Quando Wei

et al

. [33] A atividade de reparo do DNA avaliada em 16 linhas celulares estabelecidas mediante a realização de reativação da célula hospedeira e ensaios de sensibilidade mutagênico em paralelo, eles encontraram uma associação estatisticamente significativa entre a diminuição da actividade de reparação de DNA e maiores taxas de quebras cromatídicas induzida por mutagênico. Isto sugere que o reparo fidelidade pode ser dificultada em indivíduos que são hipersensíveis aos agentes mutagénicos. Berwick e Vineis [34] sugeriram que o ensaio de sensibilidade mutagen indirectamente as medidas de imparidade geral e não específica do mecanismo de reparo do DNA. Nossos achados fornecem suporte adicional para a noção de que o reparo do DNA defeituoso está associado ao aumento do risco de câncer gástrico.

Embora a sensibilidade à radiação γ na nossa população de estudo claramente não foi afetada pelo sexo, estado bebendo, ou H. pylori infecção, o que é consistente com relatórios anteriores [35], [36], [37], ele parecia estar afetada pela idade e tabagismo. De fato, observou-se que a frequência de quebras cromatídicas por célula entre os sujeitos de casos foi maior para os mais jovens (ou seja, aquelas com menos de 53 anos de idade). A radiossensibilidade aumentar com a diminuição da idade sugere que a variação genética é mais importante para um grupo etário mais jovem enquanto factores de risco ambientais são mais importantes com o aumento da idade, o que é consistente com as expectativas. observação prévia por Hsu

et al.

[38] também demonstra que a sensibilidade mutagen tende a diminuir com o aumento da idade em fumantes pesados ​​com mais de 50 anos de idade. Enquanto isso, nossa capacidade de vincular tabagismo para Mutagéneo sensibilidade sugere que fumar pode ser responsável pelas diferenças na susceptibilidade que observamos entre os grupos. Além disso, comparamos o nível de sensibilidade γ radiação (medida como quebras por célula, b /c) em indivíduos de controle entre os diferentes estudos e encontrou diferença notável pela população. Em comparação com os valores de b /c em nosso estudo (média ± SD, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] relataram, obviamente, maiores valores de b /c (0,44 ± 0,16) para controles, enquanto Natarajan et al. [27] relataram, obviamente, menores valores de b /c (0,24 ± 0,12). A variação entre os estudos, possivelmente, resulta de algumas diferenças no procedimento de ensaio, a dose de radiação, e critérios de pontuação. Os futuros esforços devem ser dirigidos para a criação de um nível de b /c uniforme para cada agente mutagênico para facilitar as comparações inter-estudo e analisa o potencial pool.

Apesar dos resultados promissores, nosso estudo tem várias limitações potenciais. Em primeiro lugar, pode-se argumentar que pacientes com câncer simplesmente sofrer mais quebras cromossômicas in vivo e, portanto, só parecem apresentar mais pausas após o tratamento γ-radiação. Estudos anteriores [38], [39] analisaram profundamente a frequência da linha de base breaks “espontâneos” in vitro e achei que eles sejam extremamente raros (± 0,02 breaks por célula) em ambos os pacientes e controles saudáveis. Assim, não costumam relatar tais quebras de linha de base separadamente.

Em segundo lugar, pode-se argumentar que a sensibilidade mutagênico de PBLs não reflete com precisão a sensibilidade mutagênico do tecido alvo. No entanto, há ampla evidência em contrário. Cheng

et ai.

[40] estabeleceram que os linfócitos estimulados com PHA pode ser utilizado como um substituto do tecido, em estimar a capacidade de reparação do ADN, demonstrando a expressão de vários genes semelhante de reparação do ADN em linfócitos estimulados com PHA, da pele, da mama , fígado, e próstata. Seetharam

et ai.

[41] demonstraram que os plasmídeos irradiadas com UV replicados em linfoblastos XP e fibroblastos XP sofreu tipos muito semelhantes de mutações, implicando, assim, que os diferentes tipos de células a partir do mesmo indivíduo pode apresentar danos mutagénico semelhante. Num estudo de indivíduos com doença pré-cancerosa, Udumudi

et ai.

[42] detectada instabilidade genética, não só nas células epiteliais do colo do útero, mas também nas suas PBL de indivíduos. Juntos, estes resultados sugerem que a sensibilidade mutagênico de linfócitos, de fato, refletir a capacidade de reparação do tecido alvo de um doador.

Uma terceira preocupação, diretamente atribuíveis ao projeto do nosso estudo de caso-controle, é que a sensibilidade mutagênico pode ser um efeito do que uma causa de cancro gástrico. No entanto, há evidências de que o aumento da susceptibilidade para quebras cromatídicas induzidas tem uma base genética. Patel

et al.

[43] relatou que parentes de primeiro grau de pacientes com câncer de mama teve mais quebras cromossômicas induzido pela radiação do que os controles. Em um estudo de coorte de 3182 trabalhadores expostos ocupacionalmente a agentes mutagênicos e estudava de aberrações cromossómicas no início do estudo, Hagmar

et al.

[44] observou uma tendência linear estatisticamente significativa para o aumento do risco de câncer com o aumento do número de aberrações. Em um estudo de gêmeos [45], os autores encontraram evidência forte e direta que a sensibilidade mutagênico é altamente hereditária, validando assim a utilização de sensibilidade mutagen como um marcador de suscetibilidade ao câncer. Além disso, uma análise prospectivo por Chao et al. apoia a hipótese de que a sensibilidade a mutagénios aumenta o risco de progressão neoplásica em pessoas com esófago de Barrett, particularmente aqueles com 17p LOH incluindo TP53 [46].

Em resumo, os nossos dados indicam que o aumento da sensibilidade à radiação y é associada com um risco aumentado de desenvolver cancro gástrico. Para o nosso conhecimento, este estudo é o estudo de caso-controle publicado pela primeira vez até à data para abordar o papel do aumento da sensibilidade mutagênico na tumorigênese gástrico. Nossos resultados apresentam justificar futuros estudos que visam identificar os genes responsáveis ​​pelo fenótipo sensibilidade mutagênico e elucidar os mecanismos moleculares variações na sensibilidade mutagen entre os indivíduos subjacentes. Além disso, podemos esperar que, quando combinado com outros fatores de risco, sensibilidade γ-radiação irá contribuir para construir um modelo de predição de risco para o câncer gástrico.

Informações de Apoio

Figura S1.

Distribuição dos dados sensibilidade mutagênico para casos quando comparados aos controles.

doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s001

(DOC)

Tabela S1.

As estimativas de risco GC associado com sensibilidade mutagen estratificados por variáveis ​​selecionadas.

doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s002

(DOC)