Abstract
Objetivos
O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e mTOR fosforilada (p-mTOR) são potenciais marcadores prognósticos e alvos terapêuticos para o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) . No entanto, a associação entre a expressão mTOR /p-mTOR e prognóstico dos pacientes com NSCLC permanece controverso. Assim, foi realizada uma meta-análise de estudos existentes que avaliam o papel prognóstico do mTOR expressão /p-mTOR para NSCLC.
Materiais e Métodos
Uma busca na literatura sistemicamente foi realizada via Pubmed, Embase , Medline, bem como CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge). Os estudos foram incluídos, que relatou a taxa de risco (HR) e IC 95% para a associação entre a expressão de mTOR /p-mTOR e sobrevida dos pacientes com NSCLC. modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para RHs piscina.
Resultados
Dez estudos elegíveis foram incluídos nesta meta-análise, com 4 sobre m-TOR e 7 sobre o p-mTOR. Para mTOR, o HR combinada de sobrevida global (OS) foi de 1,00 (IC 95% 0,5-1,99) por análise uni e 1,22 (IC 95% 0,53-2,82) por meio de análise multivariada. Para p-mTOR, o HR reunidas era (IC 95% 0,97-1,98) 1,39 por análise uni e 1,42 (95% CI 0,56-3,60) por meio de análise multivariada.
Conclusão
Os resultados indicaram que não houve associação estatisticamente significativa foi encontrada entre a expressão de mTOR /p-mTOR e prognóstico dos pacientes com NSCLC
Citation:. Li L, Liu D, Qiu ZX, Zhao S, Zhang L, Li WM (2015) O papel prognóstico do mTOR e P-mTOR para a sobrevivência em Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 10 (2): e0116771. doi: 10.1371 /journal.pone.0116771
Editor do Academic: Rui Manuel Reis, Universidade de Minho, PORTUGAL
Recebido: 01 de agosto de 2014; Aceito: 13 de dezembro de 2014; Publicação: 13 de fevereiro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este trabalho foi financiado por doações do Programa de alta Tecnologia Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (Programa 863, No. 2014AA022202), National Natural Science Foundation da China (81372504, 81241068, 81201851), chinês Pós-Doutorado Science Foundation (2013M542281) ea aplicação do Programa de Infra-estrutura do Departamento de Ciência e Tecnologia, Província de Sichuan, China (2013JY0012). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo durante os últimos anos. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) representa o tipo mais frequente, com uma percentagem de 80-85% de todos os carcinomas pulmonares primários [1]. Com as pesquisas contínuas sobre o mecanismo da carcinogénese, tratamentos como a quimioterapia, radioterapia e cirurgia melhoraram muito. No entanto, a taxa de sobrevida de 5 anos ainda não é superior a 15% até agora [2]. O conhecimento atual respeita NSCLC como o resultado de alterações em várias vias de sinalização. Portanto, as administrações de alguns alvos terapêuticos chave pode ajudar a prever e melhorar o prognóstico do NSCLC [3].
Vários alvos terapêuticos têm atraído a atenção do público, tais como EGFR [4], HER2 [5] e KRAS [ ,,,0],6]. No entanto, problemas de resistência aos medicamentos e taxa de mutação genética limitar o seu desenvolvimento. Nos últimos anos, um outro candidato potencial, fosfatidilinositol 3-quinase /v-akt timoma murino viral oncogene homolog 1 /mammalian target of rapamycin via (via PI3K /Akt /mTOR) emerge. Ela desempenha um papel crítico na sobrevivência celular, o crescimento, proliferação, motilidade, metabolismo, bem como [7-9]. O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) consiste em dois complexos funcionais independentes: mTORC1 e mTORC2. Eles são fosforilados por Akt1 na Ser2448. Então mTOR fosforilada (p-mTOR) irá ativar p70S6K e inibir 4EBP1, regulando biogênese do ribossomo e síntese de proteína [10]. Desregulação da mTOR via de sinalização, o que é devido a variação genética de vários genes-chave, tem bene observada em diferentes tipos de cânceres, como câncer urotelial da bexiga [11], o cancro da mama [12], carcinoma hepatocelular [13] e câncer de pulmão [ ,,,0],14].
durante os últimos anos, os efeitos de desregulação da via mTOR tem sido intensamente investigado para NSCLC. No entanto, o assocication entre prognóstico e expressão mTOR /p-mTOR ainda é controversa. De acordo com os resultados contraditórios que recolhem a partir de diferentes estudos, esta meta-análise foi conduzida para avaliar o valor prognóstico da mTOR expressão /p-mTOR para pacientes com NSCLC.
Métodos
1. estratégia de busca Literatura
Pubmed, Embase, Medline (Ovídio), Biblioteca Cochrane, bem como CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge) foi pesquisado exaustivamente para artigos relevantes publicados até 5 de julho de 2014. Os termos de pesquisa foram utilizados como se segue : (1). mTOR ou alvos da rapamicina em mamíferos; (2). pulmão carcinoma tumor ou cancro do pulmão ou pulmão ou neoplasia pulmonar; (3). sobrevivência ou prognóstico ou prognóstico.
2. Os critérios de elegibilidade
Todas as línguas foram incluídos, mas artigos com abstract só foram excluídos devido à informação insuficiente. Títulos e resumos foram examinadas em primeira eliminar estudos não aplicáveis, tais como estudos em animais ou linhas celulares, revisões e estudos sobre outras doenças. Em seguida, todos os artigos restantes foram cuidadosamente selecionados para a elegibilidade. Os artigos foram incluídos nesta meta-análise, se eles se encontraram os seguintes critérios: (1). Comprovada diagnóstico de NSCLC; (2). A imuno-histoquímica (IHQ) foi utilizado para medir o nível de mTOR e p-mTOR expressão; (3). A correlação de mTOR /expressão p-mTOR e sobrevida global dos pacientes (OS) foram analisados; (4). Taxa de risco (HR) e intervalo de confiança de 95% (IC) foram ou poderiam ser calculado. (5). Se o mesmo grupo de pacientes foram analisadas em mais de um estudo, somente o estudo mais recente e completa poderiam ser incluídos. Ou resumos ou textos completos foram examinados por dois revisor (Lei Li e Dan Liu) de forma independente. Discordâncias foram resolvidas por discussão com o terceiro revisor (Li Zhang).
3. extração de dados
Os dados foram extraídos de estudos elegíveis por dois revisores (Lei Li e Dan Liu) de forma independente com uma tabela predefinida. As seguintes variáveis foram obtidas: primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, tamanho da amostra, tipo histológico, HR com a sua IC 95% (análise uni e multivariada). Qualidade dos estudos elegíveis foi avaliada com a escala de qualidade Grupo Lung Cancer Europeia para fatores prognósticos biológicos para o cancro do pulmão [15].
4. Análise estatística
FC foi utilizado como o índice eficaz para descrever o impacto de mTOR expressão /p-mTOR sobre a sobrevivência global dos doentes. Positivo expressão mTOR /p-mTOR inticated sobrevivência pobre se HR 1 e seu IC 95% não se sobrepõem a 1. Alguns estudos de RH apresentados e 95% CI diretamente. Em outros estudos, as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram usadas para calcular esses valores, com um software chamado Engauge digitador Versão 4.1 (software livre de https://digitizer.sourceforge.net/). Este método foi relatado por Parmar MK [16], e tem sido amplamente utilizada na meta-análise de pontos de extremidade de sobrevivência [17,18]. Em seguida, HRs individuais foram extraídos para calcular RH agrupada. Um modelo de modelo de efeitos fixos ou de efeitos aleatórios foi utilizado de acordo com a análise da heterogeneidade.
teste Q e I
2 de teste foram usados para medir a heterogeneidade entre os estudos [19], enquanto a parcela funil e teste de Begg foram utilizadas para estimar o potencial de polarização publicação [20]. Além disso, também foram realizadas análises de sensibilidade e análise de subgrupo. Todos os valores p nesta meta-análise foram bicaudais, e P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas) foi utilizado para realizar a análise estatística.
Resultado
1. A literatura de pesquisa
Um fluxograma do nosso processo de pesquisa da literatura é mostrado na Fig. 1. Usando a estratégia de busca acima, 773 entradas foram recuperados. Após a remoção de 238 artigos duplicados, 535 títulos e resumos foram selecionados com cuidado. Trinta e sete artigos parecia ser elegível para esta meta-análise. Dos artigos restantes, 27 estudos foram descartados por causa das seguintes razões: nível de mTOR /p-mTOR expressão não medido (21), não existem dados sobre horas mas tempo médio de sobrevivência ou a taxa de sobrevida em 5 anos (3), nenhum dado sobre o OS, mas de sobrevivência de câncer específico (CSS) ou a sobrevivência livre de progressão (PFS). Eventualmente, 10 artigos foram elegíveis para esta meta-análise, incluindo 4 sobre a expressão de mTOR e 7 sobre a expressão p-mTOR.
características do estudo. Características de 4 estudos sobre mTOR foram apresentados na Tabela 1. Estes artigos foram publicados entre 2009 e 2012. Um total de 614 participantes estavam envolvidos. Dois destes estudos foram lançados na Europa, 1 nos EUA e 1 no asiático. Todos os artigos relatados horas e IC 95% diretamente. Exceto por um estudo, outras pesquisas relataram tanto a análise de análise multivariada e univariada.
Características dos 7 estudos sobre p-mTOR foram listadas na Tabela 2. Estes estudos foram publicados entre 2008 e 2014. Cinco estudos foram realizado em Ásia e 2 nos EUA. Um total de 1525 pacientes foram incluídos. Dois artigos não relatou horas e 95% CI directamente, para que as curvas de GC foram utilizados para calcular estes resultados.
As informações sobre critérios de IHC usados para detectar a expressão de mTOR /p-mTOR de cada estudo foi listado no tabela 3.
IHS: uma pontuação semiquantitativa imuno-histoquímica utilizada para avaliar a intensidade de coloração e a percentagem de células positivas; leitura Cego:. leitores dos slides sem saber informações clínicas
2. Qualidade da avaliação da
A qualidade dos 10 incluídos artigos foi avaliada de acordo com a escala de qualidade Grupo de Trabalho do câncer pulmonar para fatores prognósticos biológicos para o cancro do pulmão. Os resultados foram listados na Tabela 4. Para a parte de projeto científico, todos os artigos representados objetivos do estudo, definição de resultados e métodos estatísticos claramente, enquanto a avaliação preliminar do tamanho da amostra foi relatado em nenhum desses estudos. Para as outras partes, obviamente pontuações diferiram uma da outra. Sete artigos não testar a reprodutibilidade dos resultados, seis não apresentaram a conservação amostra de tecido.
3. Relação de expressão mTOR com a sobrevivência
Dos quatro artigos sobre a expressão mTOR, todos foram agrupados em meta-análise de análise univariada, e 3 foram incluídos na meta-análise de análise multivariada porque um estudo não fornecer o suficiente informações.
Quatro artigos, incluindo 614 participantes, representados os RHs usando análise univariada. Horas para cada estudo e RH reunidas foram mostrados na Fig. 2. Os papéis prognósticos de mTOR /p-mTOR para NSCLC foram inconsistentes em diferentes estudos, com tanto negativas como positivas relatadas. O HR agrupada foi de 1,00 (IC 95% 0,5-1,99), indicando que não há relação estatisticamente significativa entre a expressão de mTOR e sobrevida global. modelo de efeitos aleatórios foi utilizado devido à heterogeneidade significativa (P = 0,000, eu
2 = 83,3%) entre as pesquisas. Três artigos foram incluídos na meta-análise de análise multivariada, com um total de 442 pacientes. A associação entre a expressão de mTOR e prognóstico permaneceu sem significância estatística, com o HR combinada de 1,22 (IC 95% 0,53-2,82). modelo de efeitos aleatórios foi utilizado devido à heterogeneidade significativa (P = 0,004, eu
2 = 81,7%) entre as pesquisas.
4. Relação de expressão p-mTOR com a sobrevivência
Entre os 7 artigos sobre p-mTOR, seis RHs relatados por análise uni e 4 relataram RHs por análise multivariada. Meta-análise foi realizada por meio de análise univariada no início, incluindo 1155 participantes (Fig. 3). O HR reunidas era (IC 95% 0,97-1,98) 1,39, indicando que não há relação estatisticamente significativa entre a expressão de p-mTOR e sobrevida global. modelo de efeitos aleatórios foi utilizado devido à heterogeneidade significativa (P = 0,001, eu
2 = 72,5%) entre as pesquisas. A FC agrupada de p-mTOR por análise multivariada foi mostrado na Fig. 4. Quatro artigos e 721 pacientes foram incluídos. O HR reunidas era (IC 95% 0,56-3,60) 1,42, indicando que não há relação estatisticamente significativa entre a expressão de p-mTOR e sobrevida global. modelo de efeitos aleatórios foi utilizado devido à heterogeneidade significativa (P = 0,000, eu
2 = 90,0%) entre as pesquisas.
5. análise de subgrupo
Por causa de muito poucos artigos sobre a expressão mTOR, estratificando análise só foi conduzido para p-mTOR por análise univariada. Os principais resultados da análise de subgrupos foram listados na Tabela 5 (lotes da floresta de cada grupo foram apresentados em S1, S2, S3, S4, S5 Figs.). Estratificação por região geográfica, o HR reunidas para estudos realizados na China foi (IC 95% 1,66-4,27) 2.11 com menos heterogeneidade (p = 0,501, eu
2 = 0,0%), indicando que a expressão p-mTOR foi significativamente associada com mau prognóstico; No entanto, a condição era diferente na China não subgrupo (HR 1,03; IC 95% 0,83-1,30) com menos heterogeneidade (p = 0,217, eu
2 = 32,6%). também foi realizada análise estratificada de acordo com o estágio; expressão p-mTOR foi associada com mau prognóstico (HR 2,11; IC 95% 1,66-4,27) em estudos com mais pacientes I-II, com menos heterogeneidade (p = 0,501, eu
2 = 0,0%). A associação entre a expressão p-mTOR e mau prognóstico permaneceu estatisticamente significativa no subgrupo com pacientes ADC menos (HR 1,77; IC 95% 1,33-2,35). No entanto, a associação estatisticamente significativa entre o p-mTOR e prognóstico foi encontrado no subgrupo com o número de doentes com mais de 200 (HR 1,03, 95% CI 0,80-1,31).
Quando agrupados pela forma como HR foi fornecido, 4 artigos de RH listados e IC 95% diretamente, enquanto 3 mostrou apenas as curvas de GC. Em ambos os dois subgrupos, nenhuma relação estatisticamente significativa entre a expressão de p-mTOR e prognóstico, com heterogeneidade significativa.
6. viés de publicação
Foi realizado o teste de Begg para avaliar o viés de publicação (Fig. 5). Não há evidência de viés de publicação de p-mTOR por análise univariada foi encontrada (p = 0,881).
7. análise de sensibilidade
Por causa de limitar o número de artigos por meio de análise multivariada, análise de sensibilidade foram realizados em artigos usando análise univariada. Os resultados foram mostrados na Fig. 6. Um artigo foi omitido de cada vez. A eliminação de qualquer artigo individual não fez nenhuma diferença significativa, indicando a robustez dos resultados desta meta-análise.
Discussão
A meta-análise atual resumidos resultados de 10 artigos, incluindo 4 na expressão de mTOR com um total de 614 participantes, e 7 na p-mTOR com 1525 casos. O HR combinada de sobrevida global indicou que nenhuma significância estatística foi fundada entre mTOR expressão /p-mTOR e prognóstico dos pacientes com NSCLC, usando tanto a análise univariada e análise multivariada, com heterogeneidade significativa. No entanto, quando estratificados por região geográfica, fase, tipo histológico e número de pacientes, a heterogeneidade reduzida significativamente. Além disso, foi encontrada associação significativa entre a expressão de p-mTOR e mau prognóstico em subgrupos com mais pacientes I-II, menos pacientes ADC e estudos realizados na China.
O papel prognóstico do mTOR expressão /p-mTOR tem sido estudados extensivamente em outros tipos de câncer, apesar de os resultados ainda eram controversos. Xiaoyan Zhou et al [31] relataram que a expressão p-mTOR aumentou quando proliferação e invasão aumento no câncer de mama. Além disso, pacientes com alto nível de p-mTOR teve DFS significativamente mais curtos. No câncer gástrico, a expressão p-mTOR foi intimamente ligada ao mau prognóstico [32]. taxa de sobrevivência No entanto, na pesquisa de Li Xiao, acumulado de pacientes com expressão mTOR era, obviamente, maior do que pacientes sem a sua expressão [33]. Assim, nenhuma conclusão consistente foi elaborado sobre o significado prognóstico da mTOR /p-mTOR em outros tipos de câncer.
Além disso, os inibidores de mTOR, tais como deforolimus, everolimus e temsirolimus, foi acedida extensivamente em ensaios clínicos para NSCLC . Thanyanan Reungwetwattana [34] relatou que em uma fase Ⅱ ensaio clínico com 52 pacientes com NSCLC de primeira linha, temsirolimus alcançado um benefício clínico de 35% (8% confirmaram PR e 27% com a doença estável) como um agente único. Em outro ensaio clínico, everolimus monoterapia alcançado 5,3% PR e uma PFS mediana de 11,3 semanas em 85 pacientes com NSCLC avançado refratário [35]. Estes estudos parecia inconsistente com os resultados obtidos em nossa meta-análise. Este paradoxo pode resultar do número limitado de artigos originais incluídos nesta meta-análise.
A meta-análise atual teve várias vantagens. Em primeiro lugar, há um viés de publicação foi detectado, e análise de sensibilidade não mostrou nenhuma diferença significativa quando omitindo qualquer único artigo. Em segundo lugar, ambos mTOR e expressão p-mTOR foram estudados, e ambos análise uni e multivariada foram utilizados nesta meta-análise.
Enquanto isso, várias limitações existiu neste meta-análise também deve ser apresentado. Em primeiro lugar, o número de estudos envolvidos foi relativamente pequeno, especialmente estudos sobre a expressão mTOR. RHs agrupados seriam influenciados por esta limitação, quer no sentido de exagero ou subestimação; Além disso, estratificar a análise eram difíceis de realizar devido a informações insuficientes. Em segundo lugar, algumas horas foram, extraídos a partir das curvas K-M. Imprecisão pode gerar ao ler as taxas de sobrevivência. Em terceiro lugar, fatores de confusão inerentes a esses artigos incluídos também podem influenciar o HR reunidas acentuadamente. Embora a maioria dos estudos originais ajustados para vários fatores de risco conhecidos de NSCLC, muitos fatores de confusão incertos não poderia ser omitida. Assim, foi necessária uma análise mais precisa, com informações suficientes para ajustar para co-variáveis, tais como idade, sexo, tabagismo, tipo histológico e estádio TNM. Forth, apesar de todos os estudos incluídos usar IHC para detectar mTOR expressão /p-mTOR, pontos de corte para a expressão positiva e negativa variou aparentemente. Ele também pode afetar os resultados. Finalmente, embora viés de publicação não foram encontrados nessa meta-análise, o viés potencial ainda era possível porque os artigos com resultados positivos tendem a ser publicado mais fácil.
Em resumo, a relação estatisticamente significativa foi encontrada entre mTOR /p -mTOR expressão e prognóstico dos pacientes com NSCLC. No entanto, foram necessários estudos mais alta qualidade para realizar uma meta-análise mais precisa, explorando o significado prognóstico da expressão mTOR /p-mTOR em NSCLC.
Informações de Apoio
S1 PRISMA Checklist. PRISMA 2009 Checklist
doi: 10.1371 /journal.pone.0116771.s001
(DOC)
S1 PRISMA Diagram. PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo
doi: 10.1371 /journal.pone.0116771.s002
(DOC)
S1 Fig. Forest plot de estratificar análise de subgrupo por região geográfica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s003
(TIF)
S2 Fig. Forest plot de estratificar análise de subgrupo por etapa
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s004
(TIF)
S3 Fig. Forest plot de estratificar análise de subgrupo por tipo histológico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s005
(TIF)
S4 Fig. Forest plot de estratificar análise de subgrupo por FC estimada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s006
(TIF)
S5 Fig. Forest plot de estratificar análise de subgrupo por número de pacientes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116771.s007
(TIF)