Abstract
Fundo
Se uma combinação de quimioterapia e erlotinib é benéfico para o cancro do pulmão de não pequenas células avançado (CPNPC) permanece controverso. Este estudo teve como objetivo resumir as evidências atualmente disponíveis e comparar a eficácia e segurança de quimioterapia mais erlotinib contra apenas quimioterapia para o tratamento de NSCLC avançado.
Métodos
EMBASE, PubMed eo Registro Cochrane Central de Controlled Trials foram pesquisados estudos relevantes. Nosso protocolo foi registrado em PROSPERO (CRD42014015015).
Ensaios
Resultados
Nine randomizados com um total de 3599 pacientes foram incluídos. Em comparação com a quimioterapia sozinha, quimioterapia mais erlotinib foi superior na PFS (HR = 0,76 [IC 95% 0,62, 0,92], P = 0,006), e não foi observada diferença estatisticamente significativa na OS (HR = 0,94 [IC 95% 0,86, 1,03 ], P = 0,16). erlotinib intercalada mais quimioterapia demonstrou melhorias em PFS (HR = 0,67 [IC 95% 0,50, 0,91], P = 0,009) e OS (HR = 0,82 [IC 95% 0,69, 0,98], P = 0,03). erlotinib contínuo mais tratamento de quimioterapia não demonstrou melhorias na PFS (HR = 0,91 [95% IC 0,80, 1,04]; P = 0,16) e OS (HR = 0,98 [95% IC 0,89, 1,09]; P = 0,75). A associação de quimioterapia mais erlotinib com melhora no PFS foi significativa em nunca mais pacientes fumantes (HR = 0,46 [IC 95% 0,37, 0,56], P 0,00001), mas não em pacientes fumantes (HR = 0,70 [IC 95% 0,49, 1,00] , P = 0,05). Entre os pacientes com EGFR tumores mutante, quimioterapia mais erlotinib demonstrou melhorias significativas no PFS (HR = 0,31 [IC 95% 0,17, 0,58], P = 0,0002) e OS (HR = 0,52 [IC 95% 0,30, 0,88], P = 0,01 ). Entre os pacientes com EGFR tumores do tipo selvagem, foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa em relação aos PFS (HR = 0,87 [IC 95% 0,70, 1,08], P = 0,21) e OS (HR = 0,78 [IC 95% 0,59, 1,01] , P = 0,06).
Conclusão
a combinação de quimioterapia e erlotinib é uma opção viável de tratamento para pacientes com NSCLC, especialmente para pacientes que nunca fumaram e pacientes com doença mutação positiva do EGFR. Além disso, a administração intercalada é uma estratégia combinatória eficaz
Citation:. Xu JL, Jin B, Ren ZH, Lou YQ, Zhou ZR, Yang QZ, et al. (2015) quimioterapia mais Erlotinib contra quimioterapia isoladamente para o tratamento avançado Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (7): e0131278. doi: 10.1371 /journal.pone.0131278
editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, CHINA
Recebido: 14 Janeiro, 2015; Aceito: 01 de junho de 2015; Publicação: 06 de julho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. o estudo foi apoiado por projectos-chave do Departamento de Biomedicina, Ciência e Tecnologia da Comissão de Xangai Município (Project No11411951200). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é a causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1], e aproximadamente 85 a 90% de todos os casos de câncer de pulmão são o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Mais de 70% dos casos de cancro do pulmão são diagnosticados numa fase avançada, o que significa que a cirurgia não é uma opção para a maioria destes pacientes [1, 2]. Além disso, a quimioterapia sozinha não fornecer pacientes com efeitos significativos na sobrevida global [3, 4]. A resistência às drogas é uma das principais razões pelas quais os pacientes não conseguem se beneficiar de quimioterapia como tumores da maioria dos pacientes desenvolvem rapidamente resistência adquirida aos fármacos quimioterapêuticos [5, 6].
O erlotinib é um receptor do factor de crescimento epidérmico inibidor da tirosina quinase oral, (EGFR-TKI), e tem sido considerado como o tratamento padrão para pacientes com tumores mutantes do EGFR. Demonstrou-se que o EGFR-TKI poderia prolongar a sobrevivência global em doentes EGFR não seleccionada com NSCLC [7]. Na última década, vários estudos avaliaram EGFR-TKI em combinação com a quimioterapia padrão para pacientes com NSCLC avançado [8-17]. erlotinib contínua em combinação com quimioterapia à base de carboplatina não conseguiu demonstrar uma vantagem de sobrevivência sobre carboplatina quimioterapia baseada somente em pacientes não tratados previamente com NSCLC avançado [16]. O estudo também mostrou 10,02 GFPC que erlotinib intercalada em combinação com docetaxel não foi mais eficaz do que o docetaxel sozinho como um tratamento de segunda linha para NSCLC avançado com o tipo selvagem ou o status de EGFR desconhecido [10]. Alguns especialistas acreditam que o EGFR-TKI provocar uma paragem do ciclo celular G1, que pode inibir os efeitos citotóxicos de células de ciclo dependente da quimioterapia [18]. No entanto, um estudo multicêntrico de fase II mostrou a eficácia superior da combinação de pemetrexed e erlotinib mais de pemetrexed sozinho [13]. FASTACT-2 [11], um estudo de fase III, também apresentaram melhora significativa na eficácia com um regime intercalada de quimioterapia e um EGFR-TKI para pacientes com NSCLC avançado. Se a combinação de quimioterapia e erlotinib é benéfico para NSCLC avançado permanece controverso. Também não está claro qual a população de pacientes pode ganhar o maior benefício desta abordagem combinatória. Portanto, realizamos esta meta-análise de ensaios clínicos randomizados para avaliar a eficácia e segurança de erlotinib em combinação com a quimioterapia padrão contra apenas quimioterapia para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado e explorar se os resultados variam de acordo com diferentes subgrupos de pacientes.
Materiais e métodos
Os métodos são baseados em nosso protocolo previamente descrito [19]. Realizamos esta meta-análise com a orientação dos itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [20].
Estratégia de busca
Dois autores (Ren ZH, Xu JL) realizada de modo independente, uma pesquisa sistemática abrangente de artigos publicados desde o início até 22 de outubro de 2014 utilizando as bases de dados PubMed, Embase e Cochrane. Além disso, procurou o site ClinicalTrials.gov para obter informações sobre os ensaios clínicos registrados randomizados (ECR). A pesquisa foi limitada a artigos publicados em Inglês. Nós resolvido quaisquer divergências através da discussão com uma terceira pessoa (Han BH). Foram utilizados os seguintes itens de pesquisa: ( “Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como Assunto” [malha] OU randomizado Controlled Trial [Tipo de Publicação]) OR * aleatório) E ([malha] OU NSCLC ou não-pequenas células pulmonares ou neoplasia “Neoplasias Pulmonares” * OU tumor de pulmão * ou carcinoma do pulmão * OU câncer de pulmão *) e ( “Tarceva” OU erlotinib [Título /Resumo] OR “erlotinib” [Concept suplementar]). as referências dos estudos incluídos e meta-análises anteriores também foram manualmente examinou
os critérios de elegibilidade
a inclusão critérios foram os seguintes: 1. ensaios clínicos randomizados controlados; 2. Estudos erlotinib comparando além de quimioterapia padrão para a quimioterapia padrão sozinho; 3. Pelo menos uma das alternativas. . dois pontos finais (PFS, OS) foi relatada Os critérios de exclusão foram os seguintes: 1. estudos de braço único, 2. estudos de coorte observacionais; 3. erlotinib foi dada após a quimioterapia foi concluído ou quimioterapia foi dada após o erlotinib foi interrompido 4. Manutenção. estudos de terapia. Quando foram identificadas publicações duplicadas, foram incluídos os relatórios mais completos.
Quality avaliação
Dois autores (Zhou ZR, Xu JL) avaliaram independentemente a qualidade dos ensaios utilizando os critérios delineados no Cochrane Handbook para revisões sistemáticas de intervenções, que avaliadas geração sequência, ocultação da alocação, viés de desempenho, viés de detecção, viés de atrito, viés de relatórios e outros vieses. Desacordos entre os revisores foram resolvidas por discussão com uma terceira pessoa (Jin B).
A coleta de dados
Dois autores (Yang QZ, Xu JL) extraíram independentemente os dados sobre o primeiro autor, ano de publicação , a comparação do tratamento, a entrega da droga, os regimes de cada braço, o número de pacientes atendidos, a idade, as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (oS), a mediana PFS e OS mediana e eventos adversos (EAs). Se RHs não foram relatados diretamente, entramos em contato com os autores dos estudos primários por dados adicionais. Se não fomos capazes de entrar em contato com os autores, foram extraídas de dados de curvas de sobrevivência [21].
A análise estatística e publicação viés
Dois autores (Lou YQ, Xu JL) realizaram as análises estatísticas. Uma meta-análise de efeitos fixos foi utilizado para calcular RHs reunidas para PFS e OS, e OR para a AES, juntamente com IC de 95%. Nós avaliamos a presença de heterogeneidade estatística entre os estudos usando a estatística Q, ea magnitude da heterogeneidade foi avaliada usando o
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estatística. Se heterogeneidade estatística foi detectada, em que P 0,10 ou
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foi mais de 50%, foi utilizada uma meta-análise de efeitos aleatórios. Ele foi explorada por análise de subgrupo como segue: fumar ou não, etnia, terapia intercalada (quimioterapia com erlotinib intercalado) ou terapia contínua (quimioterapia com erlotinib contínua), EGFR-mutante ou EGFR de tipo selvagem. Os resultados da meta-análise foram apresentados como parcelas florestais. Todos os cálculos foram realizados utilizando o Review Manager 5.3. viés de publicação foi avaliado pela construção de parcelas do funil.
Resultados
Estudos elegíveis
Um total de 1597 artigos foram identificados pela estratégia de busca inicial. Após a exclusão de estudos irrelevantes, artigos de revisão, ensaios clínicos randomizados sem dados adequados, meta-análises, estudos observacionais, ensaios de braço único e relatos de casos, nove ensaios foram finalmente incluídos para esta meta-análise (S1 arquivo mostra uma lista de full-text artigos excluídos) . Os passos de selecção encontram-se resumidos no fluxograma mostrado na figura 1. Estes ensaios envolveram um total de 3599 pacientes. Entre eles [8-16], quatro ensaios foram estudos duplo-cego controlado por placebo [11, 14-16]. Cinco ensaios utilizados erlotinib intercalada mais quimioterapia como o método de entrega da droga, enquanto outros quatro ensaios utilizados erlotinib contínuo mais tratamento de quimioterapia. Três ensaios clínicos inscritos uma população asiática dominante [11, 13, 14] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525730411002105 – bib22, enquanto outros seis ensaios inscrita uma população caucasiana dominante [8-10, 12, 15, 16]. Um estudo apenas pacientes inscritos que nunca fumaram [13]. Cinco estudos compararam gemcitabina quimioterapia baseada mais erlotinib contra gemcitabina quimioterapia baseada somente [8, 11, 12, 14, 15], dois estudos compararam pemetrexed e erlotinib ou com pemetrexed ou erlotinib sozinho [9, 13], um ensaio erlotinib comparação mais docetaxel contra erlotinib ou docetaxel isoladamente [10], e uma quimioterapia erlotinib mais paclitaxel com base avaliado contra paclitaxel quimioterapia baseada somente [16]. Um estudo não mostraram horas para PFS ou OS [22], mas mais tarde foi mostrado em outro artigo [12]. Em três estudos, o estado de mutação do EGFR foi confirmada em 601 pacientes [11, 13, 16]. Um destes três estudos relataram dados para análise de subgrupos de acordo com o estado de mutação [11], um relatou-los em outro artigo [23], e uma não forneceu dados suficientes [13]. As características dos estudos elegíveis estão resumidos na Tabela 1.
Abreviaturas: E: erlotinib, Carb: carboplatina, CISP: cisplatina, Pac: paclitaxel, Gem: gemcitabina, Pem: Pemetrexeda, nd: não disponível
Risco de viés e viés de publicação avaliação
Apesar de todos os nove estudos elegíveis informou que os participantes foram divididos aleatoriamente em diferentes braços de tratamento, três deles não forneceu detalhes sobre a sequência aleatória geração [ ,,,0],12, 15, 16]. Apenas um estudo mostrou procedimentos de ocultação [11]. Cinco ensaios clínicos foram aberto, eles não mascarar tanto os participantes ou o pessoal [8-10, 12, 13]. Cinco ensaios clínicos tinham personalidades independentes que realizaram a avaliação resultado [10, 11, 14-16], e um ensaio clínico não apresentou detalhes sobre a cegueira de avaliação de resultados [12]. Seis estudos elegíveis realizados análise de eficácia com base na intenção de tratar [8, 11, 13-16]; um ensaio perdeu dois casos em ambos os braços [10]; e um ensaio perdeu três pacientes que ainda estavam em tratamento [9]. Acreditamos que os resultados não eram susceptíveis de ter sido afetada nesses casos. Seis estudos não relataram dados seletivamente [8-13], enquanto os protocolos de três ensaios não estavam disponíveis [14-16]. Portanto, não poderíamos julgar se estes três estudos relataram dados seletivamente. No viés de publicação significativa foi detectada por qualquer dos resultados medidos por parcelas de funil.
sobrevida livre de progressão
Esta meta-análise mostrou uma PFS mais em pacientes que receberam uma combinação de erlotinib e quimioterapia tratamento (HR = 0,76 [95% IC 0,62, 0,92]; P = 0,006) (Figura 2). A heterogeneidade entre os estudos foi significativa [χ2 = 14,28, df = 4 (P = 0,006);
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= 72%] (Fig 2). O HR meta-análise agrupada do erlotinib intercalada mais quimioterapia mostrou uma melhoria no PFS (HR = 0,67 [IC 95% 0,50, 0,91], P = 0,009) (Fig 3). Enquanto isso, erlotinib contínuo mais tratamento de quimioterapia não demonstrou uma melhoria em PFS (HR = 0,91 [95% IC 0,80, 1,04]; P = 0,16) (Figura 3). análise de subgrupos demonstrou melhorias em PFS nunca na pacientes fumantes (HR = 0,46 [IC 95% 0,37, 0,56], P 0,00001) e pacientes com tumores mutantes EGFR ([IC 95% 0,17, 0,58] HR = 0,31, P = 0,0002) (Figura 3). Nenhuma diferença significativa foi mostrado na PFS entre o grupo de quimioterapia mais erlotinib eo grupo de quimioterapia em pacientes com tumores EGFR do tipo selvagem (HR = 0,87 [IC 95% 0,70, 1,08], P = 0,21) (Fig 3). Além disso, os fumantes (atuais ou anteriores) não obteve uma vantagem estatisticamente significativa de erlotinib mais quimioterapia (HR = 0,70 [IC 95% 0,49, 1,00], P = 0,05) (figura 3).
a sobrevida global
horas para estavam disponíveis a partir de 8 ensaios [8, 9, 11-16] de dados do sistema operacional. Nenhuma melhora estatisticamente significativa foi mostrado no OS (HR = 0,94 [95% IC 0,86, 1,03]; P = 0,16) (Figura 4), e não houve heterogeneidade significativa [χ2 = 10,36, df = 7 (P = 0,17);
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= 32%]. erlotinib intercalada mais o tratamento de quimioterapia mostrou uma melhoria modesta, mas estatisticamente significativo no OS (HR = 0,82 [95% IC 0,69, 0,98]; P = 0,03) (Figura 5). erlotinib contínuo mais tratamento de quimioterapia não conseguiu mostrar uma melhoria de SO (HR = 0,98 [95% IC 0,89, 1,09]; P = 0,75) (Figura 5). análise de subgrupos de acordo com o tabagismo mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na OS nunca na pacientes fumantes (HR = 0,64 [IC 95% 0,46, 0,89], P = 0,009) (Fig 5). Além disso, uma melhoria estatisticamente significativa na OS foi observada em pacientes com tumores EGFR mutantes (HR = 0,52 [IC 95% 0,30, 0,88], P = 0,01) (Fig 5). Não houve diferença significativa no OS foi observado em pacientes com tumores EGFR do tipo selvagem (HR = 0,78 [IC 95% 0,59, 1,01], P = 0,06) (figura 5).
Adverso eventos