Abstract

Fundo

CYP2C19 pertence ao citocromo P450 superfamília de enzimas envolvidas na ativação e desintoxicar muitos agentes cancerígenos e compostos endógenos, que tem atraído atenção considerável como um gene candidato para o cancro do sistema digestivo. CYP2C19 tem dois locais principais ponto de mutação (CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) levando a metabolizador fraco (PM) fenótipo. Na década passada, a relação entre o polimorfismo CYP2C19 e cancro do sistema digestivo tem sido relatada em diferentes grupos étnicos; no entanto, esses estudos produziram resultados contraditórios.

Métodos

Para esclarecer esta incoerência, realizamos esta meta-análise. Bases de dados, incluindo Pubmed, Embase, Web of Science and Infrastructure China National Knowledge (CNKI) foram pesquisados ​​para encontrar estudos relevantes. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força da associação.

Resultados

No total, foram incluídos 18 estudos com 4.414 casos e 6,628 controles. No geral, significativamente elevado risco de câncer sistema digestivo foi associado CYP2C19 PM com OR de 1,66 (IC 95%: 1,31-2,10, P 10

-5), quando todos os estudos foram agrupados na meta-análise. Há uma forte evidência de heterogeneidade (P = 0,006), que praticamente desapareceu após a estratificação por tipo de câncer. Na análise estratificada de acordo com o tipo de câncer, etnia, fonte de controle e tamanho da amostra, riscos significativamente aumentados foram encontrados.

Conclusões

Em resumo, a nossa meta-análise sugere que o fenótipo PM causada por a variação no gene CYP2C19 está associada com aumento do risco de cancro do sistema digestivo, especialmente no leste-asiáticos

Citação:. Zhou B, Song Z, Qian M, Li L, Gong J, Zou S (2013) polimorfismos funcionais no gene CYP2C19 Contribuir para digestivo Risco de Câncer: Evidências de 11,042 assuntos. PLoS ONE 8 (7): e66865. doi: 10.1371 /journal.pone.0066865

editor: Valli De Re, Centro di riferimento oncológico, IRCCS Instituto Nacional do Câncer, Itália |

Recebido: 06 de fevereiro de 2013; Aceite: 12 de maio de 2013; Publicação: 16 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o citocromo P450 2C19 (CYP2C19), uma das isoformas de enzimas CYP, é uma enzima importante clinicamente responsável pelo metabolismo de um número de drogas terapêuticas, tais como o clopidogrel, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, diazepam, propranolol e S-mefenitoína [1] – [6]. Para além de ser responsável pelo metabolismo de agentes terapêuticos, CYP2C19 também é conhecido por estar envolvido na desintoxicação do potencial cancerígeno [7] ou o bio-activação de pró-carcinogéneo alguns ambiental (s) de ligação de ADN metabolitos reactivos [8] – [10]. O locus do gene CYP2C19 no cromossoma 10q24 [11] é conhecido atualmente para codificar pelo menos vinte alelos CYP2C19. Entre eles, o mais importante destes alelos são: CYP2C19 * 2 (681G A, rs4244285) e CYP2C19 * 3 (636G A, rs4986893). As alterações de nucleótidos na CYP2C19 * 2 e * 3, conduzir a um defeito de splicing e codão de terminação, respectivamente, e, por conseguinte, a proteínas não-funcionais, portanto, o fenotipo de metabolizador nome (PM) [12]. Eles representam mais de 99% de todos os alelos CYP2C19 anormais na população asiática e 87% na população caucasiana. O fenótipo PM foi mostrado para representar 13 a 23% da população Asiática, mas cerca de 2 a 5% da população caucasiana [13], [14]. O CYP2C19 * 1 gene do tipo selvagem é classificado como extensa metabolizador (EM) fenótipo. Estes fenótipos estão fortemente relacionados com capacidade metabólica. Além disso, análises de fenotipia revelou uma associação entre a atividade da enzima CYP e o risco de desenvolver vários tipos de câncer [15].

Na última década, os efeitos polimórficas de dois CYP2C19 genótipos /fenótipos, extensa metabolizador e pobres metabolizador, sobre o desenvolvimento de cancro do sistema digestivo têm sido investigados entre populações diferentes. No entanto, os estudos existentes têm produzido resultados inconsistentes. Estes achados podem ser em parte devido à alimentação insuficiente, resultados falso-positivos e vieses de publicação. A interpretação desses estudos tem sido ainda mais complicado pelo uso de diferentes populações ou fonte de controlo diferente. Para ajudar a esclarecer as conclusões inconsistentes, portanto, realizou uma meta-análise abrangente para quantificar o risco global de polimorfismos CYP2C19 no desenvolvimento de cancro do sistema digestivo, bem como de risco específico do câncer.

Materiais e Métodos

estratégia de busca Literatura

estudos de associação epidemiológicos publicados antes do final de Dezembro de 2012, sobre o câncer do sistema digestivo e CYP2C19 foram procurados por buscas baseadas em computador a partir de bases de dados, incluindo MEDLINE, PubMed, Embase, ISI web of Science e CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge), sem restrição de idioma. combinações de termos de pesquisa foram palavras-chave relacionados com o gene da ( “O citocromo P450 2C19 ou CYP2C19”), em combinação com as palavras relacionadas com o cancro ( “cancro, carcinoma, tumor ou neoplasma”), e “polimorfismo ou variante”. Os títulos e resumos de artigos potenciais foram selecionados de acordo com sua relevância, e quaisquer estudos claramente irrelevantes foram excluídos. foram lidos os textos completos dos artigos restantes para determinar se eles continham informações sobre o tema de interesse. Além disso, listas de referência de estudos primários e artigos de revisão, também foram revisados ​​por uma busca manual para identificar publicações relevantes adicionais.

Os critérios de inclusão e exclusão

Os estudos incluídos na meta-análise atual teve que atender todos os seguintes critérios: (1) avaliar a associação entre o polimorfismo CYP2C19 eo risco de câncer do sistema digestivo; (2) caso-controle ou estudos de coorte e (3) dados suficientes para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). As principais razões para exclusão dos estudos foram como se segue: os dados (1) sobrepostos; (2) estudos de caso-only; (3) estudos de base familiar e artigos de revisão.

Os dados de extração

A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis de forma independente por dois dos autores de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Para cada estudo, as seguintes características foram coletados: primeiro autor, ano de publicação, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, idade, sexo, fonte de grupos de controle (controles populacionais ou controles baseados em hospitais), Hardy-Weinberg status (HWE) equilíbrio entre os controles, a freqüência do genótipo /fenótipo nos casos e controles, e métodos de genotipagem. Discrepâncias na extração de dados foram resolvidos por discussão entre todos os autores por meio de consenso.

Métodos estatísticos

Para o gene CYP2C19, estimou-se os riscos de PM genótipo /fenótipo comparação com EM estatuto genótipo /fenótipo entre pacientes com câncer e controles. A força de associação entre o risco do gene CYP2C19 e cancro foi avaliado por OR com o correspondente IC 95%. A heterogeneidade foi avaliada com o teste do qui-quadrado Q baseada em padrões [16]. Ambos os efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [17] e de efeitos aleatórios (método DerSimonian-Laird) [18] modelos foram realizados para calcular as RUP sejam combinadas. Devido a um priori suposições sobre a probabilidade de heterogeneidade entre os estudos primários, o modelo de efeitos aleatórios, o que geralmente é mais conservador, foi o escolhido. grupo étnico, os tipos de câncer, fonte de controles, o tamanho do estudo (No. de casos 300 e ≥300), foram pré-especificadas como características de avaliação de heterogeneidade. grupo étnico foi definida como brancos (ou seja, as pessoas de origem europeia), East Asian (por exemplo, chinês, japonês), e outras populações étnicas. A análise de sensibilidade foi realizada através da análise da influência de cada estudo sobre as estimativas globais e heterogeneidade. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram utilizados para avaliar a evidência para viés de publicação potencial [19]. A análise foi realizada utilizando o software STATA (versão 10.0; Stata Corporation, College Station, TX). A taxa de erro tipo I foi de 0,05. Todos os valores P foram para a análise de dois lados.

Resultados

Características dos estudos

Um total de 18 estudos com 4414 casos de cancro do sistema digestivo e 6628 controles foram recuperados com base nos critérios de pesquisa para digestivo suscetibilidade ao câncer de sistema relacionado aos polimorfismos CYP2C19 (Figura S1). As principais características do estudo foram sumarizados na Tabela 1 [20] – [36]. Estes estudos indicam que a distribuição de genótipos em controlos foi consistente com HWE. Todos os casos foram confirmados patologicamente ou histológica.

Dados Quantitativos síntese |

Usando o modelo de efeitos aleatórios, o total OU do genótipo PM para o câncer sistema digestivo foi 1,66 [IC 95% : 1,31-2,10, P (Z) 10

– 5, P (Q) = 0,006; Figura 1]. Na análise de subgrupo por tipos de câncer, aumentou significativamente os riscos de câncer foi encontrado com câncer gástrico (OR IC = 2,19, 95%: 1,47-3,26, P 10

-4), cancro do esófago (OR = 2,93, 95% CI: 2,07-4,15, P 10

-5), bem como carcinoma hepatocelular (OR IC = 1,66, 95%: 1,15-2,39, P = 0,006). Infelizmente, nenhuma associação significativa foi encontrada para câncer colorretal e câncer do trato biliar. Quando os estudos foram estratificados por etnia, risco significativo foi encontrado entre leste-asiáticos com OR de 1,84 (IC 95%: 1,42-2,38, P 10

-5). No entanto, há associações significativas foram detectadas entre caucasianos e outras populações étnicas (Tabela 2). Subsidiária análises de fonte de controles renderam um OR para controles hospitalares com base de 1,50 (IC 95%: 1,14-1,96, p = 0,003) e para o controlo de populações com base de 1,88 (95% CI: 1.25-2.83, P = 0,002). Ao considerar subgrupos tamanho da amostra, o OR foi de 1,85 (IC 95%: 1,46-2,33, P 10

-5) em pequenos estudos em comparação com (IC 95%: 0,64-1,35, P = 0,71) 0,93 em grandes estudos . Significativa heterogeneidade entre estudo foi detectada na análise global (P = 0,006). No entanto, a heterogeneidade diminuiu acentuadamente quando os estudos foram estratificados por tipos de câncer.

Análise de sensibilidade e viés de publicação

Um único estudo envolveu na meta-análise foi excluído cada tempo de modo a reflectir a influência do conjunto de dados individuais às RUP reunidas, e os correspondentes RUP agrupada não foram qualitativamente alterada. gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para acessar o viés de publicação das literaturas. A forma das parcelas funil foi simétrico (Figura S2). Os resultados estatísticos ainda não apresentaram viés de publicação nestes estudos (teste de Egger:

P

= 0,73, Figura S3)

Discussão

Grande amostra e estudos epidemiológicos imparciais sobre. polimorfismos do gene predisposição poderia fornecer uma visão sobre a relação in vivo entre genes candidatos e doenças complexas. A presente meta-análise fornece a primeira avaliação abrangente do risco de câncer digestivo sistema e do gene CYP2C19 polimorfismos. A sua força baseou-se na acumulação de dados publicados que dão uma maior informação para detectar diferenças significativas. No total, o meta-análise envolveu 17 estudos para o câncer sistema digestivo que forneceu 4414 casos de câncer e 6628 controles. Os nossos resultados demonstraram que o genótipo PM de CYP2C19 é um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do sistema digestivo. No entanto, esta associação não significativa quando a meta-análise foi restrita aos estudos maiores, sugerindo um potencial efeito de pequenos estudos. Os dados dos estudos não apresentaram heterogeneidade estatisticamente significativa na maioria dos contrastes.

Nós descobrimos que CYP2C19 PM genótipo, na análise estratificada por tipo de câncer, foi estatisticamente relacionada com riscos elevados para o câncer gástrico, câncer de esôfago e hepatocelular carcinoma. No entanto, não foi observada qualquer associação significativa entre a variante genética ea susceptibilidade de câncer colorretal e câncer do trato biliar. Existem algumas possibilidades para esta discrepância entre os locais do tumor. Em primeiro lugar, a especificidade do tecido leva a diferentes susceptibilidades de cancro em tecidos diferentes. Em segundo lugar, a pequena quantidade relativa de estudos elegíveis na análise estratificada pode induzir /associação insignificante significativa por acaso devido ao poder estatístico insuficiente [37].

No subgrupo da etnia, encontramos associação significativa entre o genótipo CYP2C19 e aumentou riscos de cânceres do sistema digestivo em asiáticos, mas não em caucasianos. Inconsistência entre as duas etnias pode ser explicada pela possibilidade de que diferentes grupos étnicos vivem com vários estilos de vida e fatores ambientais e, assim, produzir diversas interações gene-ambiente [38]. E diferentes populações transportar diferentes genótipos e /ou alelo frequências deste polimorfismo lugar e pode levar a vários graus de suscetibilidade ao câncer [39]. pequeno tamanho da amostra relativa em caucasianos pode fazer com que o inconspicuousness também.

Uma série de fatores prever câncer de sistema digestivo, no entanto, mecanismos de patogénese detalhadas continuam a ser uma questão de especulação. -CYP2C19 uma das mais importantes do citocromo P450, é conhecida como uma enzima chave no metabolismo in vivo de um número de agentes cancerígenos e compostos endógenos, bem como muitos fármacos estruturalmente não relacionados, tais como omeprazol, lansoprazol, progunil, mefenitoína e citalopram. Os indivíduos podem ser divididos em dois grupos, os metabolizadores pobres (SPM) e metabolizadores extensivos (EMS), de acordo com a capacidade de hidroxilação S-mefenitoína. Existem duas principais enzimas alelos deficientes chamados CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3. Um indivíduo que herda dois alelos CYP2C19 mutante, o que quer mesmo tipo (* 2 /* 2, * 3 /* 3) ou o tipo diferente (* 2 /* 3), tem uma capacidade reduzida de metabolizar substratos de CYP2C19 e é um PM. Os indivíduos que são homozigóticos (* 1 /* 1) ou heterozigóticos (* 1 /* 2, * 1 /* 3) para o tipo selvagem CYP2C19 * 1 têm enzima eficaz para metabolizar substratos CYP2C19 e são EMS. Embora haja vários outros relatórios sobre os alelos raros defeito enzimático, reconhece-se que a finalidade da predição do fenótipo de CYP2C19 pode ser conseguida por genotipagem de CYP2C19 apenas com CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 na população chinesa [40]. Além disso, as investigações revelaram que os genótipos CYP2C19 estavam em completo acordo com fenótipos em indivíduos Japoneses [41], [42]. Além disso, a genotipagem foi aplicado por uma mutação que prevê correctamente o fenótipo de CYP2C19 PM em mais de 90% dos caucasianos [43]. Estes estudos nos permitiu prever os fenótipos PM e EM dos resultados de genotipagem de CYP2C19 e os genótipos PM podem ser mais susceptíveis de metabolicamente ativar mutagénicos e cancerígenos.

Meta-análise é um estudo retrospectivo, que está sujeita às deficiências metodológicas dos estudos incluídos e vários detalhes específicos merecem consideração na meta-análise atual. A primeira consideração é que nossos resultados são baseados em estimativas não ajustadas e uma análise mais precisa estratificados por idade, hábitos diferentes relacionados com estilo de vida e diferentes graus de cancro do sistema digestivo pode ser realizada se estavam disponíveis dados individuais. A segunda consideração é que o subgrupo meta-análises sobre populações étnicas, tipos de câncer e fonte de controles são baseados em um pequeno número de estudos com essa informação disponível. Não obstante, o número total de indivíduos incluídos nesta parte da análise compreende o maior tamanho da amostra medida. Finalmente, como com qualquer meta-análise dos resultados publicados, a qualidade da nossa meta-análise depende a de estudos individuais. Idealmente, gostaríamos de reunir dados a nível individual. No entanto, isto não é possível para o presente estudo. Estas considerações podem distorcer os nossos resultados.

Para concluir, a nossa meta-análise demonstrou uma associação entre CYP2C19 PM genótipo eo risco de câncer sistema digestivo entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos. No entanto, em grande escala e bem concebida estudos são necessários para investigar as interações gene-gene e gene-ambiente sobre esses dois polimorfismos e risco de câncer, o que pode eventualmente levar a uma melhor compreensão abrangente dos possíveis papéis na tumorigênese.

Esta meta-análise é guiada pela declaração PRISMA (Checklist S1).

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico

débito indica a inclusão e exclusão de estudos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066865.s001

(TIF)

Figura S2. gráfico de funil de

Begg de CYP2C19 PM genótipo e câncer do sistema digestivo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066865.s002

(TIF)

Figura S3. teste

Egger de CYP2C19 PM genótipo e câncer do sistema digestivo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0066865.s003

(TIF)

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0066865.s004

(DOC)