Abstract

Fundo

No geral, o prognóstico de câncer gástrico continua pobre. caracterização detalhada de marcadores moleculares que governam a patogênese do câncer gástrico é garantido para estabelecer opções terapêuticas inovadoras. superexpressão HIF-1α tem sido associada a mau prognóstico do câncer gástrico. No entanto, embora pesquisou durante anos, o papel prognóstico do HIF-1α no câncer gástrico ainda é controversa. Assim, o objetivo do presente estudo foi analisar os valores de prognóstico do HIF-1α, TGF-β, VEGF e pErk1 /2 em pacientes com câncer gástrico seguinte gastrectomia.

Métodos

Este estudo incluiu 446 pacientes com câncer gástrico confirmou que foram submetidos a gastrectomia em um único Centro de câncer chinesa entre 2005 e 2006. características clínico-patológicas, bem como a análise imuno-histoquímica de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 foram determinadas. sobrevivência a longo prazo destes pacientes foram analisados ​​utilizando análise uni e multivariada.

Resultados

HIF-1α superexpressão foi mais frequente em pacientes com metástases hepáticas (71,6% versus 43,0% naqueles sem hepática metástases,

P

= 0,000, χ

2 = 23,086) e mais frequente em pacientes com metástase cavidade peritônio (62,3% versus 43,0% nos doentes sem metástase,

P = 0,000

, χ

2 = 13,691). Na análise univariada, pacientes com superexpressão HIF-1α apresentaram uma sobrevida mais curta livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) do que pacientes com fraca expressão (DFS: NA VS. 16,8 m,

P = 0,000

, χ

2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m,

P

= 0,000, χ

2 = 90,594). Importante, HIF-1α superexpressão foi um marcador de prognóstico promissor para pior sobrevida por análise multivariada (DFS: HR 2.766, IC 95% 2,136-2,583,

P

= 0,000; OS: HR 3,529, IC 95% 2.663- 4.667,

P

= 0,000).

Conclusões

superexpressão HIF-1α poderia ser considerada um biomarcador prognóstico independente útil no câncer gástrico após gastrectomia, e está correlacionada com tanto um pobre sobrevida global ea sobrevida livre de doença nestes pacientes. expressão HIF-1α pode ser usado para estratificar os pacientes em maior risco de mau prognóstico, e é potencialmente um importante alvo terapêutico em pacientes com câncer gástrico

Citation:. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Wu Q, et ai. (2014) HIF-1 alfa superexpressão se correlaciona com pobre sobrevida global e Doença-Free Survival em câncer gástrico pacientes pós-gastrectomia. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10.1371 /journal.pone.0090678

editor: Ju-Seog Lee, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 15 Agosto, 2013; Aceito: 03 de fevereiro de 2014; Publicação: 10 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Estamos grato a todos os indivíduos que participaram deste estudo. Este estudo foi apoiado pelo Fundo Médico de Libertação do Hospital Geral do Povo do Exército (10BCZ04). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (GC) é uma das neoplasias mais comuns no mundo. Devido à falta de sintomas iniciais específicos ou biomarcadores tumorais eficazes, a maioria dos pacientes com GC não são diagnosticados até estágios avançados. Embora tenha havido grande progresso nos tratamentos tradicionais, o prognóstico é ainda pobre, e 30% a 50% dos pacientes apresentam recaídas no prazo de 5 anos de cirurgia e quimioterapia adjuvante [1], [2]. Assim, é fundamental para identificar marcadores específicos e desenvolver novas estratégias terapêuticas para o cancro gástrico avançado e recorrente.

A angiogênese é um determinante importante da progressão do tumor. recorrência local do tumor ea metástase distal são ambos dependentes de neovascularização, que é regulada por meio de fatores de angiogênese. Vários destes factores foram encontrados para desempenhar um papel importante na regulação da angiogénese de tumores, e são regulados para cima concomitantemente com um crescimento rápido e precoce de metástases [3]. Talvez o melhor caracterizados são marcadores de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), hipoxia inducible factor-1 alfa (HIF-1α), cinases reguladas por sinais extracelulares (ERK) e de crescimento transformante beta factor (TGF-β) [4].

a hipoxia e radicais de oxigénio co-operativamente promover a angiogénese tumoral [5], e provocam a activação de HIF-1α, que por sua vez estimula a expressão de VEGF [6], [7]. TGF-β é também um importante fator responsável pelo aumento da secreção de VEGF. ERK é um efector a jusante da via de sinalização de VEGF, que é regulado através de angiogénese. Claramente, estes marcadores são entrelaçadas como componentes moleculares da angiogénese. Nossa hipótese é que estas vias pode ser responsável pela progressão tumoral e metástase no câncer gástrico avançado.

Neste estudo, as correlações de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 expressões com parâmetros clínico-patológicas e prognóstico foram avaliadas em pacientes com câncer gástrico. Além disso, a influência destes marcadores sobre a recorrência e metástases distantes foram avaliados. Os resultados do presente estudo contribuirá para predizer o risco de recorrência e metástase de câncer gástrico após gastrectomia, e ajudar a guiar o tratamento e desenvolvimento de novos alvos terapêuticos individualizados.

Materiais e Métodos

Ética declaração

consentimento informado assinado foi obtido de todos os participantes do estudo e todas as investigações clínicas foram realizadas de acordo com os princípios enunciados na declaração de Helsinki. protocolos de estudo foram aprovados pelo Institutional Review Board do Exército de Libertação (PLA) Hospital Geral do Povo Chinês. Todas as amostras foram adquiridos a partir de um banco de tecidos do Departamento de Patologia da PLA General Hospital.

A seleção dos pacientes e desenho do estudo

Um total de 446 pacientes com câncer gástrico submetidos a gastrectomia foram incluídos neste estudo entre janeiro de 2005 e dezembro de 2006, o PLA Hospital Geral chinesa (China, Pequim). Todos os pacientes foram submetidos a gastrectomia curativa inicial. Nenhum dos pacientes recebeu quimioterapia ou radioterapia antes da cirurgia. Apenas os pacientes que tiveram parafina adequada espécimes de tumor foram incluídos incorporado, e doentes com carcinoma adeno carcinoma neuroendócrino ou foram excluídos. Pacientes que perderam durante o acompanhamento ou que morreu dentro de um ano da cirurgia foram excluídos da análise. estadiamento do tumor foi feito de acordo com a sétima edição do American Joint Committee on Cancer /manual encenar União Internacional Control Center TNM. Lesões encenado como I a III, sem evidência de doença metastática foram incluídos.

Entre os pacientes incluídos no estudo, 348 (78,0%) eram do sexo masculino e 98 (22,0%) eram do sexo feminino, com uma idade média de 59,9 anos (faixa 22.9-82.4 anos). O tempo médio de acompanhamento foi de 63,9 meses (intervalo de 55.0-78.8 meses) até o final do período de acompanhamento (01 de agosto de 2011). As características clinicopatológicas dos pacientes que foram examinados, incluindo sexo, idade, tipo de Borrmann, tamanho do tumor, tumor morfologia histológica, classificação Lauren, diferenciação tumoral (de acordo com a classificação da OMS para o câncer gástrico em 2000), categoria T, categoria N, estágio TNM (7ª edição TNM pelo Comitê americana conjunta sobre Câncer), invasão vascular, invasão perineural, operação e quimioterapia adjuvante. Até a data final de acompanhamento, 19,7% dos pacientes (88/446) tiveram metástases hepáticas e 29,1% (130/446) tiveram metástases cavidade peritônio. As características clinicopatológicas de pacientes estão resumidas na Tabela 1.

Na ausência de sintomas, exame físico foi realizada a cada 3-6 meses por 5 anos consecutivos. avaliações de acompanhamento consistiu em exame físico, hemograma completo, testes de função hepática, pulmonar, abdominal e tomografia computadorizada pélvica. A data da primeira recaída e a data da morte foram registrados, e sobrevida foi calculado a partir do momento da cirurgia até o último follow-up ou morte por qualquer causa. sobrevida livre de doença (DFS) foi determinado como o período compreendido entre a data da cirurgia eo diagnóstico de recidiva obtido por testes. A sobrevida global (OS) foi definido como o intervalo em meses medidos entre a data de ressecção e morte por qualquer causa.

Tissue Microarray (TMA) Construção

Para a construção TMA, fixadas em formalina, amostras embebidas em parafina que contêm tumores primários e mucosa normal emparelhado foram recuperadas dos arquivos do Departamento de Patologia do nosso hospital. áreas representativas do tecido foram determinados por avaliação microscópica de H E lâminas coradas, e 1,0 mm de diâmetro foram perfurados núcleos a partir dos blocos de parafina. Três núcleos de câncer primário e um núcleo de tecidos normais (pelo menos 2 cm distal ao tumor) foram reunidas. TMAs foram criados usando um tecido microarrayer (ALPHELYS, minifocos Tissue Arrayer Unidade Central, França). Todas as amostras foram examinadas por, pelo menos, dois patologistas para evitar viés. Tumor e morfologia mucosa normal nas matrizes foram validados como tendo alta conformidade com a de toda a secção arquivado.

Imunohistoquímica Coloração

TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 expressão foram detectados na TMA seguinte tampão citrato (pH 6,0) de recuperação de antigénio usando metodologia padrão. As amostras foram incubadas com o anticorpo primário contra o TGF-β (anticorpo policlonal de coelho, 1:150, Abcam), HIF-1α (coelho Anticorpo Monoclonal, 1:600, Epitomics), VEGF (policlonal de coelho, 1:150, Abcam) ou pErk1 /2 (anticorpo monoclonal de coelho, 1:200, Cell Signaling), e depois incubadas com o segundo anticorpo (Dako REALTM EnVison TM Detecção Syetem, Dinamarca). As secções de tecido foram contrastadas com hematoxilina de Mayer. Os controlos positivos foram amostras do nosso banco de espécimes de patologia, enquanto que os controlos negativos foram incubadas amostras experimentais com solução salina tamponada com fosfato (PBS) em vez do anticorpo primário.

imuno-avaliação

coloração imuno-histoquímica foi avaliada independentemente por dois patologistas sem o conhecimento dos resultados dos pacientes (duplo-cego) de acordo com a área de coloração e intensidade [8] – [10]; a concordância entre os observadores foi 90%. A fim de obter vistas precisas dos tumores, três núcleos de regiões representativas foram recolhidas a partir de cancro primário para microsséries de tecido. Patologistas avaliada exaustivamente coloração imuno-histoquímica de três núcleos, em seguida, fornecida uma pontuação final reflecte tanto a percentagem de células positivas e a intensidade de sinal em células positivas (gama H-score 0-12). pontuação imuno-histoquímica foi aplicada, como mostrado na Tabela 2, com o H-pontuação média utilizada como ponto de corte. De acordo com os H-score de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2, cada paciente foi atribuído a qualquer grupo ou a sobre-expressão do grupo fraca expressão.

A análise estatística

para a análise estatística Statistical Package for social Science (SPSS), foi usada a versão 19.0. Correlações entre as expressões de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 foram explorados por meio do teste de Spearman, correlações entre os fatores clínico-patológicos e expressão de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 foram examinados usando Chi de Pearson teste -Square ou o teste exato de Fisher. A taxa de sobrevivência foi calculada pelo método de Kaplan-Meier e análise de sobrevida univariada foi utilizado o teste log-rank. A análise multivariada de fatores prognósticos foi realizado por Cox modelo de riscos proporcionais;

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

TGF-β, HIF-1α, VEGF e pERK 1/2 expressões em pacientes com câncer gástrico

.

TGF-β (Fig. 1A e 1B) e o VEGF (Fig. 1E e 1F) foi disperso de forma granular no citoplasma das células de tumor, expressos em níveis diferentes (indicado pela intensidade do nível de desenvolvimento de cor). HIF-1α foi expressa em núcleos de células de tumor (Fig. 1C e 1D). pErk1 /2 foi observada tanto no citoplasma da célula tumoral e nos núcleos (Fig. 1G e 1H). Entre o total de 446 espécimes de cancro gástrico, a sobre-expressão de TGF-β foi detectada em 181 (40,6%), a sobre-expressão de HIF-1α em 217 (48,7%), de VEGF sobre-expressão em 194 (43,5%), e a sobre-expressão pERK em 149 (34,3% ).

A. coloração imuno-histoquímica de TGF-β foi localizado principalmente no citoplasma das células tumorais (expressão positiva × 400); B. TGF-p ampliação original × 100; C. HIF-1α foi localizado principalmente no núcleo das células tumorais (expressão positiva × 400); D. HIF-1α ampliação original × 100; E. VEGF foi localizada principalmente no citoplasma das células tumorais (expressão positiva × 400); F. VEGF ampliação original × 100; G. pErk1 /2 foi localizada no citoplasma e núcleo das células tumorais (expressão positiva × 400); H. pErk1 /2 ampliação original × 100.

Usando o teste de Spearman, as correlações entre as expressões de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 foram exploradas. Não há correlação significativa entre a sobre-expressão de qualquer dois destes quatro proteínas (

P

0,05).

Correlações entre TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 e expressões fatores clinicopatológicos

As correlações entre os fatores clínico-patológicos e expressão de TGF-β, HIF-1α, VEGF e pErk1 /2 foram observados por meio do teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher. As características detalhadas são apresentados na Tabela 3 e Tabela 4. superexpressão TGF-β foi mais frequente em pacientes com metástase cavidade peritônio (50,8% versus 36,4% naqueles sem metástase cavidade peritônio,

P

= 0,005, χ

2 = 7,895). HIF-1α superexpressão foi mais frequente em pacientes com metástases hepáticas (71,6% versus 43,0% naqueles sem metástases hepáticas,

P

= 0,000, χ

2 = 23,086) e foi mais freqüente em pacientes com peritônio metástase cavidade (62,3% versus 43,0% naqueles sem metástase cavidade peritônio,

P

= 0,000, χ

2 = 13,691).

a análise univariada

Usando o método de Kaplan-Meier eo teste de log-rank, foram avaliadas correlações entre os fatores clínico-patológicos e os resultados dos pacientes. Dos 446 pacientes, 295 (66,1%) desenvolveram recidiva e /ou metástase, e 263 (59,0%) morreram antes da data final de seguimento (1 de Agosto de 2011). Median DFS foi de 28,1 meses e OS mediana foi de 40,2 meses. As taxas de sobrevivência de 3 anos e 5 anos globais foram de 52% e 39%, respectivamente.

Os fatores prognósticos amplamente aceitas do tipo Borrmann, tamanho do tumor, histologia do tumor, tipo de Lauren, a diferenciação do tumor, invasão de vasos, invasão perineural, categoria T, categoria N, estágio TNM e quimioterapia adjuvante foram associados com DFS e OS no câncer gástrico após gastrectomia. metástases hepáticas e metástases cavidade peritônio foram associados com OS no câncer gástrico após gastrectomia. Os pacientes que apresentam expressão TGF-β fraco tinha um DFS mais do que aqueles que são visualizadas sobre-expressão de TGF-β, com um

P valor

perto de 0,05. No entanto, não foi observada diferença no OS (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m,

P

= 0,053, χ

2 = 3.759, Tab 1, Fig 2A; OS:. 45,3 m VS. 36,6 m,

P

= 0,139, χ

2 = 2.187, Tab 1, Fig. 3A). Pacientes com HIF-1α fraca expressão teve um tempo de sobrevivência mais do que aqueles com HIF-1α sobre-expressão (DFS: NA VS. 16,8 m,

P

= 0,000, χ

2 = 74,937, Tab . 1, Fig 2B; OS: NA VS. 25,5 m,

P

= 0,000, χ

2 = 90,594, Tab 1, Fig 3B).. Pacientes com pERK fraca expressão tinha um sistema operacional mais do que os pacientes com sobre-expressão de pERK (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m,

P

= 0,107, χ

2 = 2.595, Tab 1, Fig . 2D; OS: 49,1 m VS. 27,8 m,

P

= 0,018, χ

2 = 5,594, Tab 1, Fig 3D).. No entanto, a expressão de VEGF não se correlacionou com o DFS e OS (

P Art .. 0.1, Tab 1, Fig 2C, Fig 3C).

TGF-β, HIF-1α, VEGF e pERK 1/2 sobreexpressão foram divididos por um grupo de sobre-expressão e um grupo fraca expressão. Um teste de log-rank foi usado para calcular importância. curvas A. Livre de Doença de sobrevida estratificadas pela expressão TGF-β (

P

= 0,053). curvas de sobrevida livre de doença B. estratificados por expressão HIF-1α (

P

= 0,000). curvas de sobrevida livre de doença C. estratificados por expressão de VEGF (

P

= 0,161). curvas de sobrevida livre de doença D. estratificados por pERK 1/2 expressão (

P

= 0,107).

TGF-β, HIF-1α, VEGF e pERK 1/2 superexpressão foram divididos por um grupo de sobre-expressão e um grupo fraca expressão. Um teste de log-rank foi usado para calcular importância. A. curvas de sobrevida global estratificados por expressão TGF-β (

P

= 0,139). B. curvas de sobrevivência geral estratificados por expressão HIF-1α (

P

= 0,000). C. curvas de sobrevivência geral estratificados por expressão de VEGF (

P

= 0,217). D. curvas de sobrevivência geral estratificada por pERK 1/2 expressão (

P

= 0,018).

A análise multivariada

Parâmetros com

P

-Valores de ≤0.1 na análise univariada foram incluídas na análise multivariada utilizando os riscos proporcionais de Cox. Os resultados estão resumidos na Tabela 5. Os resultados do modelo de riscos proporcionais de Cox utilizando o método backward indicou que o HIF-1α superexpressão era um factor de risco independente para predizer DFS e o sistema operativo. Os pacientes com superexpressão HIF-1α apresentaram uma sobrevida mais curta e maior risco de recorrência e morte do que pacientes com HIF-1α fraca expressão (DFS: HR 2.766, IC 95% 2,136-2,583, P = 0,000; OS: HR 3.529, 95% CI 2,663-4,667, P = 0,000, Tabela 5).

Discussão

a metástase continua a ser uma das principais causas de falha do tratamento para pacientes com câncer, e angiogênese é de metástase para ocorrer. Em 1970, Folkman descobriram que o crescimento de tumores e metástases são dependentes de angiogénese quando o tamanho do tumor superior a 2-3 mm [7]. Os factores que podem ser usados ​​para prever o potencial metastático de cancro tenham sido activamente procurados durante várias décadas. O achado mais importante do estudo é que o TGF-β, HIF-1α, VEGF e Perk, todos os fatores pró-angiogénico e angiogénicos encontrados dentro de tumores sólidos e até regulamentada em malignidade, estão ligados a um pior prognóstico com a progressão da doença [11] – [ ,,,0],. 12], [4]

a hipoxia é um dos factores ambientais mais importantes que induzem a metástase do cancro [13] – [17]. Cada passo do processo metastático, a partir da transição epitelial-mesenquimal inicial (EMT) para a colonização organotrópica final, pode, potencialmente, ser regulado por hipoxia, sugerindo um papel regulador mestre para hipoxia e HIFs na metástase. Além disso, a modulação de cancro de células estaminais auto-renovação por HIFs também pode contribuir para a metástase programa regulado por hipoxia [15]. HIF-1α regula ambos os fatores de transcrição e modificadores de cromatina para induzir metástase de forma EMT-dependente ou independente de. Além disso, vários alvos regulados por HIF-1α que medeiam outros efeitos biológicos, tais como o metabolismo pode também contribuir para a metástase [16]. expressão HIF-1α está correlacionada com pobres características clínico-patológicas de prognóstico e sobrevida em cancros diferentes [18]. Em uma análise de adenocarcinoma do pâncreas, Wei

et al, achou que a hipóxia promove significativamente a proliferação e migração celular, resultando em metástases ambos

in vitro

e

in vivo

[17] . Wang

et al

examinou o possível papel para HIF-1α e HIF-2α no processo de invasão e metástase de câncer gástrico durante a hipóxia, com o envolvimento da via de sinalização JNK. Os resultados mostraram que o HIF-1α e HIF-2α foram mais altamente expresso em cancros gástricos metastáticas em comparação com carcinomas metastáticos não [19], indicando que o HIF-1α é provavelmente um determinante principal de invasão e metástase em muitos tipos de tumor.

de facto, a inibição específica de HIF-1α foi mostrado para inibir o crescimento de tumores gástricos em animais [20], [21]. Além disso, o papel prognóstico do HIF-1α no tumor gástrico tinha sido procurado em muitos ensaios. No entanto, embora pesquisou durante anos, o papel prognóstico do fator 1 alfa hipoxia-inducible (HIF-1α) no câncer gástrico ainda é controversa. Em uma meta-análise realizada por Zhang et al. [22], envolvendo 12 ensaios (1.555 pacientes), foi relatado que a expressão HIF-1α foi significativamente correlacionada com pior sobrevida global de pacientes com câncer gástrico (HR = 1,34, 95% CI: 1,13-1,58;

P

= 0,0009), mas não com pior sobrevida livre de doença de pacientes com câncer gástrico (HR = 1,67, 95% CI: 0,99-2,82;

P

= 0,06). Este é também o ponto em que a novidade do nosso manuscrito corrente torna-se aparente. Dos 12 estudos que formaram a base do meta-análise acima mencionada, o maior tamanho da amostra foi de 216 [22]. O tamanho da amostra em nosso estudo foi de 446 pacientes. Assim, o presente estudo é o maior tamanho da amostra única em que foi avaliada correlação de HIF-1α e prognóstico de cancro gástrico. Nossa análise univariada revelou que os pacientes com superexpressão HIF-1α apresentaram uma sobrevida tanto mais curto livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) do que pacientes com fraca expressão. Importante, HIF-1α superexpressão também foi um marcador de prognóstico promissor para pior sobrevida por multivariada. Isto está em contraste gritante com a conclusão da referida meta-análise [22], em que não foi relacionada com a DFS. Por isso, o nosso estudo mostra, pela primeira vez que a sobre-expressão de HIF-1α está correlacionada com OS não só, mas também DFS, em doentes com cancro gástrico. Por extrapolação racional tal constatação vai entrar na equação quando novas terapias dirigidas HIF-1α, será avaliado.

No presente estudo, o aumento da sobre-expressão de HIF-1α foi observada em pacientes com metástase GC cavidade peritônio. Estes resultados são consistentes com estudos anteriores de investigação básica. Usando modelos metastáticos

in vivo

, Miyake

et al

forneceu um possível mecanismo em que a disseminação peritoneal do cancro gástrico desenvolve através de uma rede vascular, pelo qual HIF-1α ativa angiogênese do tumor [23]. Matsuo

et al

mostraram que a expressão HIF-1α foi significativamente associada com a alta incidência de metástases hepáticas em adenocarcinoma ductal pancreático [24]. Shimomura

et al

analisados ​​pacientes submetidos à ressecção curativa e descobriu que a sobre-expressão de HIF-1α foi um fator de risco independente em metástase hepática colorectal [25]. No trabalho aqui apresentado, foi observado aumento da sobre-expressão de HIF-1α em pacientes GC com metástases hepáticas, um resultado consistente com os estudos anteriores que mostram uma relação estreita entre HIF-1α e metástase hepática.

Muitos estudos indicam que o TGF -β sinalização pode actuar tanto como um promotor de tumor ou um supressor de tumor. Alguns pesquisadores têm explorado o papel de TGF-β1 no cancro do pulmão, encontrando em pacientes que TGF-β prever sobrevida pobre distante livre de metástases (CPOS) e pobres metástases cerebrais após o ajuste para outros fatores. Eles também encontrada na cultura que a transfecção com o TGF-β estimulou a migração e a invasão de células do cancro do pulmão, o que sugere que o TGF-β pode estar envolvida no aumento potencial metastático [26], [27], [14]. Além disso, as células cancerosas que sobre-expressam TGF-β aumento da capacidade metastática, e a segmentação de TGF-sinalização impedido metástases em vários cancros, tais como cancro da mama e da próstata [28] – [30]. Outros têm sugerido que os níveis da proteína TGF-β pode prever independentemente sobrevivência em pacientes com adenocarcinoma pulmonar [27], [31]. Nesses estudos, a expressão TGF-β em tecidos de câncer de pulmão primário foi maior entre os pacientes com metástases pulmonares do que em pacientes sem essas metástases. trabalho adicional investigou as diferenças nos níveis de TGF-β e sua associação com câncer colorretal (CRC) progressão, achando que os níveis de TGF-β, neste contexto, é um preditor robusto de recidiva da doença [32], [33]. No cancro gástrico, Comerci

et al, achou que secretado TGF-β1 pode indirectamente promover a progressão do tumor [34]. Ottaviano

et al

mostrou que crosstalk TGF-β1-mediada entre células cancerosas gástricas e elementos estromais influenciado à superfície celular e pericelular matriz de degradação potencial

in vitro

[35]. Fu

et ai relataram que TGF- promoveu significativamente a invasão e metástase de linhas celulares de cancro gástrico SGC7901 BGC823 e pelo aumento da expressão fascin1 através das ERK e JNK vias de sinalização [36]. Além disso, Ma

et ai concluíram que a secreção de TGF-β por ambas as células tumorais e do estroma podem desempenhar papéis importantes no desenvolvimento e manutenção do microambiente do tumor [37]. Os pesquisadores também examinaram tecidos humanos com câncer gástrico precoce (EGC) e cancro gástrico avançado (AGC). A coloração positiva para a forma intracelular de TGF-β foi encontrada em 59,1% de EGC, e 66,7% de amostras de AGC. Em contraste, não houve diferença na expressão de TGF-β em relação a Helicobacter pylori (

Hp) infecção, classificação ou envolvimento dos nódulos linfáticos de Lauren. Além disso, estudos clínicos mostraram a correlação positiva de expressão TGF-β com metástases em linfonodos e mau prognóstico em carcinoma gástrico [38], [39]. À semelhança destes resultados que temos encontrado no estudo atual que TGF-β sobre-expressão foi mais frequente em pacientes com metástase cavidade peritônio do que em pacientes sem tal metástase. Os pacientes com superexpressão TGF-β tiveram uma sobrevida livre de doença mais curto do que aqueles com TGF-β fraca expressão na análise univariada, enquanto ele foi excluído da análise multivariada. Portanto, nossos resultados indicam que o TGF-β pode facilitar a metástase do câncer, mas não constitui um factor independente.

Deve-se notar que uma limitação do estudo é que os dados utilizados foi limitado e retrospectiva. Mais pesquisas serão importantes para entender melhor a relação entre os marcadores e sobrevivência acima.

Conclusões

O nosso trabalho aqui sugere que a sobre-expressão de HIF-1α poderia ser um importante indicador de mau prognóstico em gástrica câncer após gastrectomia. Apesar de ainda mais trabalho será necessário para validar estas conclusões em um ambiente clínico, HIF-1α superexpressão correlacionados bem com metástases hepáticas e metástases cavidade peritônio em pacientes com GC. Além disso, mais investigação sobre a relação entre a terapia antiangiogênica e metástase de câncer gástrico pode fornecer metas adicionais de drogas potenciais, resultando em terapias que podem melhorar os benefícios clínicos do tratamento antiangiogênico.