Abstract

Os efeitos pró-cancerígenos de prostaglandina E2 (PGE

2) na mucosa do cólon não são apenas regulado pelas taxas entre ciclo-oxigenase-2 (COX-2) biossíntese e 15 Hydroxyprostaglandin desidrogenase (15 PGDH) degradação dependente, mas também os níveis no estado estacionário da PGE

2 em microambiente extracelular, mantidas por principais transportadores de prostaglandinas específicas, a proteína de resistência a múltiplas drogas (MRP4) (transportador de efluxo) e prostaglandina Transporter (PGT) ( transportadora influxo). Para compreender a contribuição da variabilidade genética nos genes que codificam para COX-2/15 PGDH /MRP4 /proteínas PGT no desenvolvimento CRC, realizamos um estudo de caso-controle de base hospitalar envolvendo 246 pacientes com CCR e 480 controles sem câncer. Um total de 51 tagSNPs foram caracterizados utilizando a plataforma Sequenom através da amplificação multiplexada seguida pela separação do produto por espectrometria de massa ou discriminação alélica usando PCR em tempo real. Sete tagSNPs foram implicados no desenvolvimento CRC: a rs689466 em

COX-2 gene

, o rs1346271 e rs1426945 em 15 PGDH, o rs6439448 e rs7616492 no PGT e rs1751051 e rs1751031 nos genes que codificam MRP4. Upon a análise estratificada uma interação gene-ambiente mensurável foi notado entre rs689466 e hábito de fumar, com pessoas de todos os tempos-fumantes portadores de rs689466 genótipo homozigoto GG com um quase 6 vezes maior susceptibilidade para CRC início (IC 95%: 1,49-22,42,

P

= 0,011). Além disso, a análise da redução multifatorial dimensionalidade (MDR) identificou um de quatro fatores modelo geral melhor gene-gene interativa, incluindo os rs1426945, rs6439448, rs1751051 e rs1751031 polimorfismos. Este modelo teve a maior consistência de validação cruzada (10/10,

P Art 0,0001) e uma precisão de 0,6957 e foi ainda associado com a 5 vezes maior risco para o desenvolvimento de CRC (IC 95%: 3,89 -7,02,

P Art 0,0001). Em conclusão, os genes de baixa penetrância específicas no pro-cancerígeno PGE

2 via parecem modular a suscetibilidade genética para o desenvolvimento CRC. Uma compreensão mais clara sobre CRC etiologia através da identificação de biomarcadores de carcinogênese colorretal pode permitir uma melhor definição dos modelos de risco que são mais susceptíveis de beneficiar de estratégias preventivas específicas para reduzir a carga CRC

Citation:. Pereira C, Queirós S , Galaghar A, Sousa H, Pimentel Nunes-P, Brandão C, et ai. (2014) variabilidade genética em genes-chave em prostaglandina E

2 Pathway (

COX-2, HPGD, ABCC4

e

SLCO2A1

) e sua participação no desenvolvimento de cancro colorrectal. PLoS ONE 9 (4): e92000. doi: 10.1371 /journal.pone.0092000

editor: Kjetil Tasken, da Universidade de Oslo, Noruega