Abstract

Objectivo

auto-anticorpos p53 Serum (p53-aABS) são o produto de uma resposta imunitária contra a proteína p53 endógena impulsionado pelo tumor do ovário. As p53 aABS são detectáveis ​​apenas num subconjunto dos doentes. Até agora, a evidência de uma associação entre a presença de p53-aABS e resultados de câncer de ovário tem sido pouco investigada.

Métodos

Uma busca sistemática da literatura foi realizada para identificar estudos elegíveis que investigaram a associação de soro p53-aABS e sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (DFS). As associações entre presença de soro p53-aABS e características do tumor de linha de base também foram avaliadas. índices agrupados de risco (HR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para estimar o impacto prognóstico da soro p53-aABS. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada.

Resultados

Um total de 583 pacientes (7 estudos) para OS e 356 pacientes (4 estudos) para DFS foram incluídos na meta-análise. Presença de p53-aABS não foi associada a OS (agrupada uni- multivariada HR = 1,09; IC 95%: 0,55-2,16), e uma grande heterogeneidade foi encontrado. Quando apenas RHs multivariadas foram reunidas (4 estudos), presença de p53-aABS foi significativamente associada a um sistema operacional melhor (HR reunidas = 0,57; IC 95%: 0,40-0,81), e não foi observada uma heterogeneidade significativa. A DFS reduzido foi associado a p53-aABS (agrupada uni- multivariada HR = 1,37; IC 95%: 0,83-2,25)., Embora não de forma significativa e com uma heterogeneidade moderada

Conclusões

A significado prognóstico de soro p53-aABS no câncer de ovário foi divergente de acordo com uni ou multivariada modelos utilizados. Uma vez que os resultados deste trabalho foram baseadas em apenas poucas investigações, grandes estudos prospectivos são necessários para melhor definir o papel da imunidade de anticorpos contra p53

Citation:. Garziera M, Montico M, Bidoli E, Scalone S, Sorio R, Giorda L, et ai. (2015) papel prognóstico do soro de anticorpos Imunidade a p53 proteína oncogénica no câncer de ovário: uma revisão sistemática e uma análise-Meta. PLoS ONE 10 (10): e0140351. doi: 10.1371 /journal.pone.0140351

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPÃO

Recebido: 11 Agosto, 2015; Aceito: 24 de setembro de 2015; Publicação: 09 de outubro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Garziera et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela concessão «Aplicação de nanotecnologia avançada no desenvolvimento de ferramentas de diagnóstico de câncer inovadora», AIRCx1000 especial Programa de Oncologia Molecular (Grant número 12214). O financiador não tem nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer epitelial de ovário é o câncer ginecológico mais letal e agressiva ea quarta causa comum de morte por câncer do sexo feminino nos países ocidentais desenvolvidos /[1-3]. Devido a confundir os sintomas e não a triagem para a detecção precoce [4], a maioria dos cânceres de ovário (~ 75%) são diagnosticados em estágio avançado (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, FIGO, estadio III-IV) da doença [5]. Apesar gestão moderna com a cirurgia inicial com citorredução ótima tumor e subsequente platina quimioterapia adjuvante com base (CT) em combinação com taxanos ou CT neoadjuvante e cytoreductive cirurgia posterior, a taxa de sobrevida de 5 anos ainda é cerca de 40%, [6,7]. Além disso, cerca de 60-70% dos pacientes com câncer de ovário após a conclusão da terapia primária, desenvolverá recorrência dentro de 18 meses [5, 8]. Alguns fatores prognósticos do câncer de ovário validado são FIGO fase (III-IV) no momento do diagnóstico, estado de desempenho, o volume de doença residual após a cirurgia primária e sub-tipo histológico (seroso); outros fatores adicionais estão de idade e de alto volume ascite mais velhos [4,8]. No entanto, o tratamento personalizado do câncer de ovário ainda é um desafio futuro e não há biomarcadores existem atualmente para identificar subgrupos de pacientes que serão beneficiados com a quimioterapia. auto-anticorpos de p53 detectáveis ​​serologicamente (p53-aABS) é um produto de uma resposta imune humoral e precoce espontânea do hospedeiro contra a acumulação de uma proteína p53 mutante antigénico nas células tumorais [9]. p53-aABS pode ser detectada também em tecidos, ascite e outros fluidos do corpo, ao lado do soro [10]. Em pacientes com cancro do ovário p53-aABS são encontrados, em geral, 20-40% das amostras de soro e estão associadas a estágios avançados (FIGO III-IV) [11, 12]. A mutação ou perda da função do gene

TP53

devido a alterações na sua sequência de nucleótidos no nível somática, é a alteração genética mais frequente em cancro do ovário e tem sido observado em 60-80% dos casos, ambos os esporádica e familiar [ ,,,0],13]. A abundância em

TP53

anormalidades genéticas tem sido associada a danos no DNA aumento da sensibilidade na na trompa de Falópio células epiteliais secretoras [14]. Em particular, na serosa (HGS) câncer de ovário avançado /de alto grau,

TP53

mutações somáticas são uma marca registrada cedo, com uma frequência acima de 95% [15, 16]. Muitos estudos têm investigado a presença de p53-aABS em cancro do ovário para uma finalidade de diagnóstico [17], bem como em outros tipos de cancros [18], o que sugere o seu papel potencial como um biomarcador de rastreio especialmente em associação com: 1) outro início marcadores tumorais de ovário, ou seja Carboidratos Antigen 125 (CA-125) e Human Epididymis Protein 4 (HE4), para aumentar a sensibilidade diagnóstico precoce; 2) imaging /triagem radiológica em populações de alto risco [19, 20]. Até à data, o significado prognóstico da p53-aABS no câncer de ovário tem dado resultados controversos.

Este documento enfoca o papel prognóstico do soro p53-aABS em câncer de ovário após uma revisão crítica e sistemática da literatura investigando o associações entre os parâmetros clínico-patológicas e p53-aABS ao longo dos últimos 20 anos. Nosso objetivo foi elucidar a associação entre a evolução clínica de pacientes com câncer ovariano e da resposta imune sorologicamente detectável contra p53 overexpressed pelo tumor. A sobrevida global (OS) foi o desfecho primário, e sobrevida livre de doença (DFS) foi o desfecho secundário. Além disso, investigou as associações entre a p53-aABS e características do tumor de linha de base.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa

PubMed, EMBASE, Biblioteca Cochrane e Web of Science eram exaustivamente pesquisados ​​para identificar os estudos elegíveis sobre a associação entre os níveis séricos de p53-aABS e prognóstico do câncer de ovário, incluindo oS, DFS, a sobrevida livre de recidiva (RFS) e sobrevida livre de progressão (PFS). Além disso, relatou associações entre soro p53-aABS e características do tumor de linha de base também foram comentadas. Todos os artigos foram extraídos até 29 de Maio de 2015. A fim de procurar e incluir todos os estudos possíveis, aplicou-se várias combinações dos seguintes títulos de assuntos médicos e palavras-chave, a fim de manter alta sensibilidade: auto-anticorpos p53, ou auto-anticorpos p53 séricos, ou p53 -AAbs ou soro auto-anticorpos, ou imunidade p53, ou anticorpos anti-ovarianos; cancro do ovário, ou do ovário, tumor ovariano ou; sobrevivência, ou sobrevida livre de doença ou prognóstico, ou resultado, ou clínica. Como um limite de pesquisa, foram incluídos apenas estudos publicados em Inglês e em matéria de seres humanos. Além disso, as referências de outras narrativas e sistemáticas comentários foram verificadas por artigos relevantes.

Os critérios de elegibilidade

Todos os registros recuperados foram independentemente selecionados por dois revisores distintas. Discordâncias foram resolvidas por consulta com um terceiro revisor. Em primeiro lugar, todos os registros irrelevantes, comentários, relatos de casos, estudos em animais ou linhas celulares, e estudos sobre outros tipos de câncer foram excluídos, além de todos os documentos em que a presença de soro de p53-aABS foi testada apenas para fins de diagnóstico (detecção precoce do ovário Câncer). Foram incluídos estudos elegíveis que satisfazem os seguintes critérios para avaliar a associação entre p53-aABS eo resultado câncer de ovário: (1) diagnóstico comprovado de câncer de ovário; (2) soro ou plasma detecção de p53-aABS usando vários métodos. Detecção de auto-anticorpos contra p53 em amostras de tecido por imuno-histoquímica técnicas (IHC) não foi incluído, bem como avaliações de p53-aABS em líquido ascítico ou em outros não-sangue fluidos biológicos derivados; (3) relataram associações com circulando dados de sobrevivência p53-aABS e, inclusive OS, DFS, a sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida livre de recidiva (RFS), tanto em análises univariadas e /ou multivariada. Além disso, relatou associações com circulando p53-aABS e características do tumor de base, ou seja, proteína p53 tumor, doença em estágio FIGO, grau de diferenciação do tumor, subtipos histológicos e tumor residual também foram comentadas.

Os dados de extração

Os dados a seguir a partir de estudos coletados foram extraídos independentemente por dois observadores (MG; MM): sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país, definição de diagnóstico do cancro do ovário, idade, etnia, número de pacientes atendidos, método para p53-aABS detecção, a expressão da p53 tumor, estágio FIGO, classificação do tumor, tumor residual, histotipo tumor, os valores de corte, os dados de testes estatísticos (tabelas de contingência, de Kaplan-Meier, modelos de Cox), em análise uni e /ou multivariada com taxa de risco (HR) ou risco relativo (RR), 95% de intervalo de confiança (IC) e

P valores

. Quando as informações acima não foram relatados no estudo original, os itens foram tratados como “Não disponível (NA)”. Vários estudos publicados pelo mesmo autor (s) foram verificados quanto a sobreposição de disciplinas caso incluído. Inconsistências no processo de pesquisa, eles foram resolvidos por discussão. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada pela escala de Newcastle-Ottawa (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). Se um estudo não mencionou claramente um desses pontos-chave, consideramos que a questão não foi coberto no estudo, e os resultados podem ter subestimado as características relatadas.

A análise estatística

Para estimar a associação entre a presença de soro de p53-aABS (+ p53-aABS) e /ou a ausência de p53-aABS (-p53-aABS) na sobrevivência de doentes com cancro do ovário, apenas estudos que relatam e ou RHs univariadas /multivariados ou RRS , correspondendo IC 95% e

valores p

, foram considerados. Se ambas as análises multivariadas e uni estavam presentes, nós escolhemos o primeiro. Fornecemos estimativas de dados de dados (curvas de Kaplan-Meier) quando essas variáveis ​​estatísticas não estavam disponíveis em um artigo, usando métodos reportados por Tierney

et al

. [21]. A sobrevida global foi o resultado primário e DFS foi o resultado secundário. Decidimos a priori para executar modelos de efeitos aleatórios para calcular os RHs agrupados estimadas e 95% CIs. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada por meio de tau-quadrado (τ

2) e índice de inconsistência (I

2) estatísticas. A heterogeneidade (I

2 25%: no heterogeneidade; I

2 = 25-50%: heterogeneidade moderada; I

2 50% ou

p Art 0,01: grande ou extrema heterogeneidade) [22]. Para verificar a presença de viés de publicação, parcelas de funil e testes de regressão linear de Egger foram realizadas [23].

A robustez dos resultados combinados foi avaliada por análise de sensibilidade em que os estudos foram removidos um a um cada vez e o HR reunido foi recalculado após a exclusão de identificar os estudos causando flutuação atencioso com estimativas de RH. Todos os

P valores

eram dois lados, e

p Art 0,05 foi considerado significativo, exceto para teste de Egger, onde foi considerado um p 0,1 como estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 10.1 (Stata Corp., College Station, TX).

Resultados

Resultados da pesquisa e estudo selecção

Por meio da pesquisa acima descrita estratégias, inicialmente identificados 85 artigos, dos quais 68 foram descartados após resumos de leitura e /ou texto completo. Os restantes 17 trabalhos foram criticamente revistos (revisão sistemática). O fluxograma da estratégia de busca de artigos é apresentado na Figura 1 e S1 Checklist. As principais características clínico-patológicas de 17 estudos relatam associações entre circulando p53-aABS eo resultado de cancro do ovário são apresentados na Tabela 1.

Seis estudos não foram consideradas devido à falta de uni e /ou dados multivariados [31, 38] e avaliações estatísticas através de tabelas de contingência [24, 26, 27, 33]. As associações entre a sobrevivência e p53-aABS em análises uni e /ou multivariada foram relatados nos 11 estudos restantes [11, 12, 25, 28-30, 32, 34-37]. Entre eles, quatro foram excluídos por dados insuficientes de sobrevivência [11, 28, 34, 36]. Finalmente, 10 estudos não foram incluídos e 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37], foram considerados elegíveis para o meta-análise, 7 para OS [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37 ] e 4 para DFS [12, 25, 29, 30]. Estes estudos foram conduzidos em 5 países: Canadá, Itália, Alemanha, Japão e Estados Unidos da América (Estado de Washington [35] e Massachusetts [37]) e publicadas entre 1996 e 2010. O número total de pacientes incluídos eram 583 (356 para análise DFS) , com tamanhos da amostra variando entre 30 e 113 pacientes. A idade variou de 14 a 92 anos. O período médio de acompanhamento variou de 22 a 48 meses. Horas e correspondentes ICs de 95% foram derivadas diretamente de 4 artigos [12, 25, 35, 37] e calculada ou extrapoladas a partir de curvas de Kaplan-Meier nos demais estudos [29, 30, 32]. estudos globais incluídos tinham uma pontuação moderada ou alta qualidade NOS. avaliação da qualidade é mostrada na Tabela 1.

características do estudo

amostras totais de soro foram coletadas antes do tratamento cirúrgico ou no prazo de 6 meses a partir do diagnóstico [25]. Em alguns estudos, as amostras foram coletadas também em momentos diferentes durante o acompanhamento [26, 27, 33, 38]. A presença de auto-anticorpos contra p53 foi medida em amostras de plasma de apenas um estudo [11], ao mesmo tempo que também foi avaliada em fluido ascítico em uma outra [31]. Os auto-anticorpos foram detectados por ELISA sanduíche padrão método em 16 estudos, por meio de um kit comercial (N = 11) ou um ELISA comercial não (N = 5) (Tabela 1). Apenas um artigo [25], relataram um método diferente para a detecção de p53-aABS, a técnica imunofluorimétrico resolvida no tempo (TRI) que foi previamente desenvolvido como uma alternativa imunoensaio em “sanduíche” [39]. Não foram relatados proteomic técnicas para detectar p53 aABS nestes artigos. Observamos correlações frequentes entre os tumores G2-G3 + p53-aABS e da proteína p53, doença em estágio avançado e. Avaliação da proteína p53 por IHC em amostras de tecido de tumor foi realizada em 9/17 estudos, com uma associação significativa com + p53-aABS em 6/9 trabalhos [11, 12, 25, 30, 32, 36] (Tabela 1). Uma associação com FIGO avançado fases (III-IV

vs

I-II) e + p53-aABS foi encontrado em 10 estudos, com associação estatisticamente significativa em 6/10 [11, 12, 30, 35-37 ]. /pobres diferenciado (G2-G3) tumores de cancro do ovário moderados foram encontrados para ser associado a + p53-aABS em 6 estudos, 3/6 com uma associação estatisticamente significativa [25, 30, 36]. tumor residual (R≥2 cm) após cirurgia primária foi associada ao soro + p53-aABS apenas em um artigo [29]. O tipo histológico mais agressivo de câncer de ovário, o histotipo serosa, foi significativamente associada ao soro + p53-aABS em dois estudos [11, 37]. Idade acima ≥50 anos [12, 25], estado de pós-menopausa [12], alterações citogenéticas [32], os níveis mais elevados (IL-4, IL-12) e inferior (IL-18) de interleucinas [11], e história de câncer de mama [37], foram ocasionalmente encontrados para ser significativamente associada com + p53-aABS. Além disso, CA-125 níveis foram comparados com + níveis de p53-aABS apenas em dois estudos [11, 34]: pacientes com detectável + p53-aABS no soro tinham níveis também significativamente mais altos de CA-125 em relação ao -p53-aABS.

Serum p53-aABS e valor prognóstico no câncer de ovário

Sete estudos [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] foram reunidos na meta-análise final para definir o associação entre os níveis séricos de p53-aABS e OS. Ambos univariada [29, 30, 32] e multivariada [12, 25, 35, 37] estimativas foram incluídos na análise. Quando os 7 estudos elegíveis foram agrupados, a presença de p53-aABS não foi associada a OS (HR = 1,09 reunidas para + p53-aABS

vs

-p53-aABS, IC 95%: 0,55-2,16) ( Fig 2A), e uma grande heterogeneidade foi observada (I

2 = 80,6%, τ

2 = 0,629,

p Art 0,001, Fig 2A). Como os fatores de ajuste, tais como idade, estágio FIGO, histotipo, ea classificação do tumor são variáveis ​​importantes que podem influenciar desfecho do paciente no câncer de ovário, foi realizada uma nova análise com estudos em que foi realizado um ajuste para fatores prognósticos conhecidos. Quando meta-análise foi realizada considerando os 4 estudos que apresentam resultados de estimativas multivariados [12, 25, 35, 37], a + p53-aABS foi significativamente associada com um sistema operacional melhor (HR reunidas = 0,57 para + p53-aABS

vs

-p53-aABS, IC 95%: 0,40-0,81) (Fig 2B). Sem heterogeneidade significativa foi observada entre o 4 incluiu estudos (I

2 = 19,3%, τ

2 = 0,025,

p

= 0,294, Fig 2B).

efeito aleatório modelos foram calculados. (A) Análise agrupada considerando RHs multivariados uni (7 estudos); (B) análise conjunta com apenas RHs multivariados (4 estudos).

No que diz respeito DFS, a presença de p53-aABS foi associada a um DFS pior, mas não estatisticamente significativa quando os 4 estudos [12, 25 , 29, 30] foram reunidos na meta-análise (HR = 1.37 reunidas para + p53-aABS

vs

-p53-aABS, IC 95%: 0,83-2,25) (Fig 3). Esta meta-análise demonstrou uma heterogeneidade moderada (I

2 = 30,9%, τ

2 = 0,080,

p

= 0,227, Fig 3). Apenas dois estudos [12, 25] apresentou estimativas multivariadas para DFS; não encontramos qualquer associação com DFS na análise agrupada (HR = 1,06 reunidas para + p53-aABS

vs

-p53-aABS, IC 95% = 0,47-2,40) (não mostrado). Vale a pena notar que as estimativas de RH não foram consistentes entre os dois estudos (HR = 1,59 e HR = 0,69), com uma grande heterogeneidade (I

2 = 58%, τ

2 = 0,029,

p

= 0,276). Percebemos que os estudos ligados a um prognóstico favorável estatisticamente significativa na OS [35, 37], restringiu a análise multivariada a um sub-conjunto de pacientes com câncer de ovário em estágio avançado, histotipo serosa e tumores diferenciados pobres (Tabela 2): desta forma , a positividade para p53-AAs aumentou de 24% a 30% [35] e de 32% para 42% [37].

Entre os estudos selecionados, um [25] mostrou uma análise multivariada limitado a um sub-grupo de pacientes para OS (56%), bem como para o DFS (42%), presumivelmente para a falta de dados (Tabela 2).

publicação erros de avaliação e análise de sensibilidade

a avaliação visual do gráfico de funil sugeriu algum viés de publicação com uma assimetria positiva para todos os 7 estudos incluídos no oS pool (Fig 4A).

(a) gráfico de funil para a avaliação de viés de publicação do oS agrupados ; (B) teste de regressão linear de Egger.

O teste de Egger mostraram alguma evidência de efeito pequeno estudo para OS pool (

p

= 0,096) (Fig 4B). A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. Nenhum estudo foi encontrado para afetar significativamente tanto os RHs reunidos para OS (Fig 5a) ou o HR reunidas para DFS (Fig 5B). Quando estudos sobre p53-aABS e OS foram agrupados por etnia excluindo o único estudo asiático [32] pelo teste de sensibilidade, a heterogeneidade ainda foi alta (I

2 = 78,1%, τ

2 = 0,629,

p Art 0,001) e a + p53-aABS foi associada com uma melhor oS que não atingiu significância estatística (HR = 0,89 reunidas para + p53-aABS

vs

-p53-aABS, IC 95% : 0,47-1,70). Devido ao baixo número de estudos, o teste de Egger não foi aplicada para avaliação viés de publicação em DFS em pool. No entanto, a trama funil mostrou alguma assimetria positiva (não mostrada). A análise de sensibilidade para DFS, mostrou que os resultados não se alterou de forma significativa (Figura 5B).

A análise foi feita através da estimativa do FC média na ausência de cada estudo. análise (A) Sensibilidade de todos os estudos que avaliaram as associações entre a presença de p53-aABS no cancro do ovário para OS e DFS (B).

Discussão

Este documento resumido pela primeira vez que o papel prognóstico de auto-anticorpos p53 no soro de câncer de ovário. Para nosso conhecimento, esta é a primeira revisão sistemática e meta-análise sobre este tema. A utilidade da p53-aABS como biomarcadores prognósticos na evolução clínica do câncer de ovário, em particular, tem sido pouco investigada; o papel da p53-aABS ainda é controversa, mas crítico em compreender sua função na vigilância imunológica de câncer [40].

A presença de auto-anticorpos contra antígenos associados a tumores específicos (AT) que circula é geralmente encontrada em menos de 1/3 dos pacientes com câncer, resultando em sensibilidade diagnóstica pobres [41]. Os auto-anticorpos reflectem mudanças tanto no tumor primário, bem como o cancro eficaz vigilância imunitária, e pode representar candidatos para o desenvolvimento immunotheraphy se eles estão associados a um melhor prognóstico [40]. No entanto, aABS pode ser detectada até 5 anos antes doença sintomática, demonstrando que o sistema imunitário humano reconhece os TAAs autólogas como “não-eu” a produção de uma resposta humoral anteriormente nos pacientes [42]. Combinação de painéis de TAA para detectar várias aABS diferentes e específicos é o objectivo actual para aumentar o seu potencial de diagnóstico [20]. De qualquer forma, evidências recentes sugerem que o soro de p53-aABS podem ser considerados como biomarcadores para detectar vários tipos de cancro, incluindo o cancro do ovário [17]. p53-IgG aABS são normalmente indicando uma resposta secundária após um processo de imunização prolongada provavelmente antes do diagnóstico da malignidade [43]. A evidência de que em indivíduos saudáveis ​​a p53-aABS são extremamente raros [17] explica o conceito de que as células de cancro com mutações em

TP53

gene p53 e com sobre-expressão são a fonte de um processo de auto-imunização. No entanto, considerando que apenas um subconjunto de doentes com cancro (~ 20-50%) que transportam

TP53

mutações somáticas têm detectáveis ​​p53-aABS, variantes genéticas em

TP53

sozinho provavelmente não são suficientes para trigger a secreção p53-aABS, mas mutações dos reguladores p53 e caminhos não-mutativos provavelmente estão envolvidos, bem [9]. Além disso, no cancro do ovário a correlação entre a acumulação de p53, o grau do tumor e p53-aABS nem sempre foi encontrada [44]. Em geral, estas observações sugerem que o fundo biológico e imunogenética de indivíduos, tais como o conjunto de complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I e moléculas II, deve ser considerado na indução de uma resposta humoral específica anti-p53 [36, 44- 47].

Como representado na figura 1, para examinar a correlação entre p53-aABS e sobrevivência, apenas 7 estudos eram elegíveis para meta-análise de 17 artigos candidatos (Tabela 1), por meio de revisão sistemática. Estes resultados confirmam a sugestão de que a presença de auto-anticorpos contra p53 no soro de pacientes com câncer de ovário tem sido pouco investigada nos últimos 20 anos.

Para definir o papel prognóstico de p53-aABS como biomarcadores para utilidade clínica, elas devem ser independentes dos critérios clínico-patológicos conhecidos, e ensaios de validação bem estabelecidos testados em grandes grupos de pacientes e uma população de controlo são também necessários. Além disso, uma história clínica precisa dos pacientes e de longo prazo de seguimento são necessários. Entre os 17 estudos (Tabela 1) inicialmente selecionados, 53% (9/17) deles não realizar uma investigação em um grupo de indivíduos de controle, ou seja, a mesma faixa etária doadores saudáveis ​​e /ou pacientes com cystadenomas e /ou doenças ginecológicas benignas [12, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38]. Este ponto pode afetar a qualidade de detecção de p53-aABS quando foi utilizado um ensaio não comercial. Além disso, as amostras de sangue deve ser coletado antes do tratamento (primeira cirurgia e /ou quimioterapia), mesmo se existir uma memória imunológica. Finalmente, os dados devem ser analisados ​​considerando também sub-grupos de doentes que receberam terapias uniformes. Observou-se que em diferentes estudos a presença de p53-aABS foi significativamente associado com a sobre-expressão de p53 no tumor (67%), para as fases III-IV (60%), e para os tumores G2-G3 (50%). Entre os 7 artigos [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] selecionados para meta-análise, em 5 [25, 30, 32, 35, 37] um teste não comercial ELISA foi utilizado para medir p53- soro aABS e um grupo de controlo foi considerado apenas em 3 estudos [30, 32, 37]. Os dados sobre o tratamento de quimioterapia não foram relatados em 2 trabalhos [35, 32] e não descrito em detalhes no outro [25]

Dez estudos mostraram uma tendência em direção a um resultado ruim (Tabela 1):. 8 artigos foram associados à menor DFS /PFS /RFS [12, 24, 26, 27, 29, 30, 33, 38] e 5 a diminuição OS [12, 28-30, 32]. Três estudos mostraram uma associação com um resultado favorável [25, 35, 37]. A presença de soro p53-aABS foi estatisticamente significativamente associada a um DFS reduzida no câncer de ovário somente em análise univariada em 2 estudos [12, 25]. Na análise multivariada, + p53-aABS não conseguiu ser um fator prognóstico independente em ambos os estudos, um deles foi associado a um DFS favorável [25]. No entanto, as estimativas de RH não foram consistentes entre o univariada e multivariada neste trabalho [25], tanto OS e DFS. Na análise agrupada final com 4 estudos elegíveis [12, 25, 29, 30], encontramos uma associação com um reduzido DFS e uma heterogeneidade moderada.

No que diz respeito OS, há associações entre p53-aABS e sobrevivência eram encontrado em 4 estudos [11, 31, 34, 36]; de qualquer forma, os dados sobre OS na análise univariada (log-rank

p

valor) foram relatados por 2 artigos [11, 36]. Conforme descrito nos resultados, para a meta-análise final, 7 estudos [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] foram elegíveis para avaliação OS. Somente 5 estudos [12, 25, 30, 35, 37] apresentou resultados sobre estimativas multivariadas. séricos detectáveis ​​p53-aABS foram significativamente associados com a sobrevivência após o ajuste para câncer de ovário principais fatores prognósticos em 3 estudos [30, 35, 37], mesmo que, um [30] não relataram o FC estimada e IC 95%. Três estudos [25, 35, 37] foram associados a um melhor resultado, no entanto, um deles não atingiu significância [25]. Quando considerados os 7 estudos em geral, encontramos uma grande heterogeneidade e nenhuma associação com a presença de p53-aABS e OS. Como sugerido pelo teste de Egger eo enredo funil, encontramos evidências para viés de publicação e por algum efeito pequeno estudo [32], o que poderia explicar a grande heterogeneidade no analisa o OS. Curiosamente, quando os 4 estudos relatando os HRs estimativas multivariados [12, 25, 35, 37], ajustados para fatores prognósticos conhecidos que podem ter influenciado sobrevivência foram reunidas, não houve diferenças significativas, e a presença de auto-anticorpos foi significativamente associada a um sistema operacional melhor. Em particular, observou-se que os últimos estudos restrito a sobrevivência analisa apenas a pacientes com estágio avançado [35] e histotipo serosa [37] e ajustado analisa a multivariada para múltiplos fatores (Tabela 2), encontrando uma associação com uma sobrevida melhor. A estratificação utilizada parecia lógico já que a presença de p53-aABS mostrou-se associada a esses parâmetros patológicos [11, 12]. Além disso, os autores ajustados multivariada com um painel mais completa das variáveis, em comparação com os outros 2 estudos. Alguns mecanismos biologicamente plausíveis pode explicar a-aABS p53 papel protector potencialmente direta ou indireta no câncer de ovário. p53-aABS aparência no soro é um produto de um processo de imunização singular detectável apenas em um subconjunto de pacientes, particularmente com doença avançada. Um auto-anticorpos anti-IgG específico da p53 pode induzir a amplificação da resposta de memória de células T específica de p53 [48], mas a função destes auto-anticorpos é ainda desconhecido [41].

Conclusão

esta avaliação incluiu todos os estudos que relatam estimativas univariadas ou multivariadas de prognóstico do câncer de ovário ligada a p53-aABS. Nosso estudo sugere que o soro p53-aABS ter um papel prognóstico controverso no câncer de ovário, embora a sua presença foi associado significativamente a um OS melhorada apenas com análises multivariadas. Auto-anticorpos foram associados com um pior, embora DFS não é significativa, enquanto que nenhuma associação foi observada incluindo apenas RHs multivariadas. No entanto, as seguintes limitações devem ser considerados para interpretar meta-análises de resultados: (1) – o baixo número de estudos incluídos na meta-análise, especialmente para DFS; (2) – HRS uni e multivariada foram reunidas e isso pode explicar a grande heterogeneidade observada; (3) – a presença de auto-anticorpos contra p53 foi determinada por meio de diferentes tipos de ensaios de ELISA comerciais (ou não), assim, erros de classificação é possível; (4) – a detecção p53-aABS não foi validado em um grupo controle pareado, na maioria dos estudos elegíveis; (5) -. Pacientes fêmeas caucasianos /brancos que podem limitar a comparação dos nossos resultados a outras populações

No entanto, a meta-análise tem vários pontos fortes, incluindo a homogeneidade de diagnóstico de câncer de ovário, o OS prospectivamente coletados e dados DFS, e as estimativas uni e multivariados de horas. Além disso, medidas de níveis de p53-aABS basearam-se em amostras de sangue recolhidas logo após o diagnóstico e antes da cirurgia primária. Esta avaliação mostra que, até à data, p53-aABS ter tido uma aplicação clínica limitada. Nossas conclusões são baseadas em poucas investigações, portanto, deve ser considerada com cuidado. Futuras pesquisas em coortes grande do paciente são necessários para explorar o papel do processo de imunidade natural contra a proteína p53 oncogênico no câncer de ovário.

Informações de Apoio

S1 Checklist. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0140351.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Gostaríamos de agradecer à senhora deputada Luigina Mei por sua assistência idioma Inglês inestimável .