Abstract

Fundo

O objetivo do presente estudo é avaliar o impacto de agentes redutores de glicose no risco de câncer em um grande diabéticos tipo 2 população.

Métodos

um estudo caso-controle foi realizado dentro de uma coorte definida (275.164 pacientes diabéticos tipo 2 que participam 16 centros de saúde de Barcelona). Casos (n = 1.040) composta esses assuntos com qualquer tipo de câncer diagnosticados entre 2008 e 2010, registrado no Registro de Câncer do Hospital Vall d’Hebron (Barcelona). Três indivíduos de controle para cada caso (n = 3.120) foram pareados por idade, sexo, duração do diabetes, e área geográfica. Os tratamentos analisados ​​(dentro de 3 anos antes do diagnóstico de câncer) foram: a insulina glargina, insulina detemir, a insulina humana, de ação rápida insulina e análogos, a metformina, sulfoniluréias, a repaglinida, tiazolidinedionas, inibidores da dipeptidil peptidase-4 inibidores, e alfa glicosidase. regressões logísticas condicionais foram utilizados para calcular o risco de câncer associado ao uso de cada droga ajustadas por idade, BMI, dose e duração do tratamento, uso de álcool, tabagismo e duração do diabetes.

Resultados

Não foram observadas diferenças entre os casos e controles para a proporção, dose ou duração da exposição a cada tratamento. Nenhum dos tipos de insulina e agentes orais analisadas mostraram um aumento significativo no risco de cancro. Além disso, não se observou qualquer risco de cancro quando glargina foi usada por si só ou em combinação com metformina.

Conclusões

Os nossos resultados sugerem que o tratamento de diabetes não influenciam o risco de cancro associada com a diabetes de tipo 2. Portanto, um eventual aumento de câncer não deve ser uma razão para a polarização da seleção de qualquer tratamento de redução da glicose no tipo 2 população diabética

Citation:. Simó R, Plana-Ripoll O, Puente D, Morros R, Mundet X, Vilca LM, et ai. (2013) Impacto de agentes de redução de glicose no risco de câncer em diabéticos tipo 2 pacientes. O Estudo Barcelona Caso-Controle. PLoS ONE 8 (11): e79968. doi: 10.1371 /journal.pone.0079968

editor: Amar Abderrahmani, Universidade de Lille Nord de France, França |

Recebido: 30 de abril, 2013; Aceito: 08 de outubro de 2013; Publicação: 21 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Simó et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho recebeu apoio financeiro por uma subvenção para o desenvolvimento de pesquisa clínica independente do Ministério da Saúde e política social EC10-338. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

diabetes tipo 2 tem sido associada com um risco aumentado de câncer. Esta população tem certamente um risco maior de três das principais causas de mortalidade por câncer, como câncer de pâncreas, colo-rectal e da mama [1]. Além disso, o diabetes tipo 2 está associada a taxas de morte prematura substanciais a partir de vários tipos de câncer [2].

A etiologia dessa risco de câncer de excesso é mal compreendida. diabetes tipo 2 e câncer têm fatores de risco comuns, incluindo idade, raça /etnia, obesidade, sedentarismo e tabagismo [1]. Os dados de grandes ensaios clínicos controlados de controle glicêmico intensificado sugerem que o risco de câncer não é reduzida, melhorando o controlo da glicemia na diabetes tipo 2 [3], e que tanto a obesidade e resistência à insulina com ou sem hiperglicemia também estão associados com um risco aumentado de câncer [ ,,,0],4], [5]. Portanto, outros do que a glicose fatores poderiam estar envolvidos na relação entre o diabetes tipo 2 e desenvolvimento de câncer. Entre estes factores, parece que a hiperinsulinemia e /ou resistência à insulina poderia desempenhar um papel essencial. Na verdade, a presença de resistência à insulina e hiperinsulinemia, pode acelerar o crescimento do tumor [6].

O papel da insulina na promoção do cancro é sugerida por estudos associando os níveis de insulina e do cancro do cólon em circulação, do pâncreas, e da mama [1], [6], [7]. A associação entre insulina exógena e câncer ganhou atenção em 2009, quando três estudos observacionais avaliando os riscos de câncer, com diferentes tipos de insulina foram publicados simultaneamente [8] – [10], alimentando especulações de um risco aumentado de cancro (em particular o cancro da mama) associado a insulina glargina análogo de insulina, devido à sua maior afinidade para o receptor de IGF-1 em comparação com a insulina humana. Mais recentemente, vários estudos têm encontrado uma falta de relação entre a insulina glargina ea incidência de câncer em geral [11] – [14]

Além de insulina, outras terapias de redução da glucose foram envolvidos na relação entre tipo 2. diabetes e câncer. Vários estudos observacionais têm sugerido um aumento do risco de câncer ou mortalidade por câncer com sulfoniluréias [15] – [17]. Esta descoberta pode ser explicada pela capacidade sulfonilureias para aumentar os níveis de insulina circulante. Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), agonistas e dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) inibidores têm também sido associados com o cancro do pâncreas e da tiróide [18]. Pelo contrário, a metformina [19] – [25] e tiazolidinedionas (TZD) [26] – [28] tem sido associado com um risco reduzido de cancro. Esta associação pode ser devido à capacidade destes medicamentos para reduzir a resistência à insulina.

Dada a clara relação entre a diabetes tipo 2 e incidência de câncer parece importante para dissecar o papel potencial de qualquer terapia de redução de glicose no câncer risco. Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi avaliar o impacto de agentes redutores de glicose no risco de câncer em um grande tipo 2 população diabética.

Métodos

Fonte de Dados

a informação foi obtida a partir do Instituto Catalão de Saúde e em campo eletronicamente usando o Sistema para o Desenvolvimento da Pesquisa em Atenção Primária (SIDIAP) banco de dados. Isto compreende a informação clínica codificado nos correspondentes registos médicos de 274 Centros de Atenção Primária à Saúde (UBS) com um total de 3.414 médicos de clínica geral e com um adulto global (mais de 15 anos de idade) população de 7,434,632 assuntos. O SIDIAP inclui dados de cuidados primários de registros médicos eletrônicos (demografia, consultas com GPs, diagnósticos, variáveis ​​clínicas, prescrições e encaminhamentos), resultados de testes de laboratório e medicamentos (obtidos a partir do banco de dados CatSalut farmácia prescrição droga factura) [29].

Para o presente estudo, a validade dos dados Electronic Health Records (EHR) foi avaliada, verificando se as variáveis ​​contínuas estavam dentro dos limites biologicamente plausíveis. A confiabilidade dos dados EHR foi avaliada por garantir a concordância entre as variáveis ​​relacionadas, tais como frequência de diagnóstico de diabetes e frequência de medicamentos antidiabéticos usar. Além disso, a prevalência de diabetes tipo 2 e a utilização de fármacos antidiabéticos obtidos no 16 CAP incluídos no estudo foi no intervalo descrito no nosso país. Uma vez que o banco de dados SIDIAP foi estabelecida, diferentes estudos têm confirmado a validade da sua informação [29] – [33].

O diagnóstico de diabetes tipo 2 e câncer foi estabelecido de acordo com o

Classificação Internacional de Doenças

, 10

th revisão (CID-10) [34]. Um caso foi definido como um paciente com diagnóstico de câncer recuperado do Registro de Câncer d’Hebron Hospital Vall. Este é um registro especializada anônima que inclui todos os pacientes com diagnóstico de câncer que frequentam este hospital e coleta de dados demográficos e clínicos, local do cancro, descrição de patologia, data de diagnóstico de câncer (sempre a primeira menção de câncer, independentemente da sua fase) e morte (se for o caso ).

Esta investigação clínico foi realizado de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Pesquisa Clínica Ética do Hospital Universitário Vall d’Hebron (Barcelona). Esta Comissão dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito. Todos os dados foram anonimyzed ea confidencialidade dos registos médicos foi respeitado em todos os momentos de acordo com a lei (Lei Orgânica 15/1999 de Protecção de Dados Pessoais. https://www.boe.es/boe/dias/1999/12/14 /pdfs /A43088-43099.pdf). Como este estudo foi uma análise retrospectiva, não houve necessidade de consentimento informado.

Cohort Study

Um total de 2 pacientes diabéticos tipo 275,164 idade superior a 40 anos matriculados na SIDIAP e atendendo 16 Primária Centros de saúde (UBS) de Barcelona foram incluídos no estudo.

estudo

Case e controle selecção

Um caso-controle aninhado foi realizado dentro da coorte definida seguindo as regras Strobe [35].

Cases (n = 1.040) composta esses tipo 2 diabetes indivíduos com qualquer tipo de câncer [10ª Revisão (CID-10) versão códigos: C00-C97 [34]] diagnosticados entre 2008 e 2010, registrado no Registro de câncer do Hospital Universitário Vall d’Hebron (Barcelona).

a fim de realizar a análise do presente estudo ambos os bancos de dados, SIDIAP e do Registro de Câncer d’Hebron Hospital Universitário Vall estavam ligados. Os critérios de exclusão foram: 1) Não há tempo suficiente decorrido ( 1 ano) a partir do diagnóstico de diabetes e detecção do câncer. 2) Menos de duas visitas ao UBS no último ano. 3) Os pacientes que receberam tratamento fora do sistema de serviço Instituto Catalão da Saúde. 4) Os pacientes nos quais o diagnóstico de câncer eram não-coincidente entre o Registro de Câncer do Hospital Universitário Vall d’Hebron eo banco de dados SIDIAP. Obtiveram-se controlos da população com diabetes tipo 2 registados no SIDIAP (n = 275164). Após excluir os pacientes com histórico de câncer e aqueles com menos de duas visitas ao UBS, foram obtidos um total de 235,332 controles possíveis. Em seguida, três controles para cada caso foram pareados por idade (+/- 5 anos), sexo, duração do diabetes (+/- 1,5 anos), e área geográfica (da mesma UBS).

Avaliação da exposição

os dados sobre o uso de medicamentos foram obtidos a partir do banco de dados da farmácia droga factura CatSalut prescrição. Para cada caso, o tratamento recebido durante os 3 anos antes do diagnóstico de câncer foi levado em consideração. O tratamento com medicamentos anti-diabéticos tiveram que começaram pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de cancro. O tratamento variável foi reunidos em 10 grupos: insulina glargina, insulina detemir, a insulina humana, insulina de acção rápida e análogos, metformina, sulfoniluréias, a repaglinida, tiazolidinedionas (TZD), DPP-4 inibidores, e inibidores de alfa-glucosidase. Para cada tratamento, tempo de exposição e dose definida como DDD (Dose Diária Definida) dividido pelo número total de dias foram consideradas na análise.

agonistas GLP-1R não foram incluídos porque eles não foram licenciados em Espanha.

variáveis ​​

as informações obtidas a partir do banco de dados SIDIAP incluiu as seguintes variáveis: sexo, idade (calculada a partir da data de nascimento), duração da diabetes (calculado a partir da data diagnóstico de diabetes), IMC (índice de massa corporal) no momento do diagnóstico de câncer, hábito de fumar (um ou mais cigarros por dia) classificados como fumantes antigos e atuais contra os não-fumantes, e consumo de álcool (ingestão regular de 1 bebida por dia) classificados como sim /não no momento de câncer diagnóstico. nível de HbA1c medido nos 6 meses anteriores ao diagnóstico de câncer e a dose diária definida (DDD) e duração do tratamento (meses) de agentes redutores de glicose foram levados em conta. Finalmente, o uso de estatinas e aspirina, duas drogas comumente usados ​​por pacientes diabéticos tipo 2 que têm sido associados com um risco reduzido de câncer [36] também foram consideradas.

As informações sobre data de diagnóstico de câncer, localização do tumor, características patológicas, data da morte (se aplicável) também foi coletada a partir do Registro de Câncer do Hospital Universitário Vall d’Hebron.

a análise estatística

Para estimar o tamanho da amostra, as seguintes proporções de tratamentos foram usadas: insulina glargina (7,25%), insulina detemir (3,48%), insulina NPH (7,35%), e sem tratamento farmacológico (22,92%). Para estimar a razão de chances (OR) de exposição a diferentes insulinas e hipoglicemiantes orais, foi considerada a prevalência de insulina detemir porque exigia uma amostra maior. Um total de 554 casos e 1662 controlos eram necessárias a fim de detectar um ou pelo menos de 2 em pacientes expostos ao tratamento em comparação com os que não receberam, usando um nível significativo alfa bicaudal de 0,05 e 80% de energia. Estes cálculos foram realizados com PASS 2008 e com Epidat, versão 3.1.

Uma análise descritiva foi realizada utilizando média (desvio padrão) para as variáveis ​​quantitativas e frequência (percentagem) para as variáveis ​​qualitativas. Para avaliar as diferenças entre casos e controles Qui-quadrado ou teste de Fisher para as variáveis ​​qualitativas e T-test ou teste de Kruskal para as variáveis ​​quantitativas foram realizadas.

Foi realizada uma regressão logística para estimar o bruto e OR ajustado (95 % CI) do risco de cancro para cada grupo de tratamento. Uma vez que o desenho do estudo é um estudo de caso-controle (1 caso e 3 controles pareados), um total de 764 grupos foram considerados para a análise. Em cada grupo o caso e os 3 controles poderia ser ou expostos ou não expostos. A fim de calcular o OR ajustado os seguintes fatores de confusão foram levados em conta: idade, IMC, uso de álcool, tabagismo e duração da diabetes. A fim de ter em conta a dose e a duração de cada tratamento, dois modelos de regressão logística mais condicionais foram realizadas para cada droga de redução de glicose. A exposição principal foi dose (DDD em tercis vs não-usuários) na primeira e duração (meses em tercis vs não-usuários) na segunda. Todos estes modelos também foram ajustados para as mesmas variáveis ​​explanatórias e para o uso de outros fármacos de redução da glucose. A metodologia escolhida para os modelos finais foi o desenvolvido por Hosmew e Lemeshow [37]. O nível de significância estatística foi de 0,05 e todas as análises foram realizadas utilizando IBM SPSS Statistics 19 e software R versão 2.10.1.

Resultados

Dentre 1040 pacientes diabéticos com cancro de acordo com a inclusão critérios, foram excluídos 276 casos. Entre eles, 164 foram excluídos por diabetes mellitus foi diagnosticado no ano anterior ao diagnóstico de câncer; 14 casos não fazer pelo menos 2 visitas a UBS durante o ano anterior ao diagnóstico de câncer e, finalmente, 98 casos foram excluídos porque o diagnóstico de câncer não foi bem definido. Portanto, um total de 764 pacientes (34,5% do sexo feminino e 65,5% do sexo masculino) com diagnóstico de câncer foram considerados para o estudo. O número de pacientes por local do cancro é mostrada na Tabela 1.

De 235,332 controles possíveis, 2.292 (34,5% mulheres e 65,5% homens) foram selecionados de acordo com a similaridade com o caso atribuído correspondente (3 controles para cada caso). A Figura 1 mostra o fluxograma do processo de paciente selecção

EHR:. Electronical Health Record (região de Barcelona); HuVH: Hospital Universitário Vall d’Hebron. ICS: Instituto Catalão da Saúde; UBS:. Centros de saúde

As informações sobre casos e controles relacionados a características demográficas e tratamento recebido estão resumidos nas Tabelas 2 e 3. A idade média dos casos e controles foram 72 (SD 9.1). Conforme relatado na Tabela 2, os sujeitos de casos e controles pareados foram semelhantes em idade, sexo, duração do diabetes e níveis de HbA1c. IMC e tabagismo foram maiores nos casos do que no grupo controle, mas não alcançou significância estatística.

Em relação ao tratamento antidiabético, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre o caso e indivíduos de controlo para a proporção, dose ou a duração da exposição para cada tratamento (Tabela 3). Uma vez que uma dose superior a 0,3 IU /Kg /dia foi associada com um aumento de risco de cancro [38] que também têm considerado este ponto de corte para a análise dos resultados. A Figura 2 mostra o risco de câncer associado com vários tipos de insulina e agentes orais analisadas como “utilização” versus “não utilização”, e ajustado para a idade no momento do diagnóstico de câncer, IMC, consumo de álcool, tabaco e duração da diabetes. Nenhum deles mostrou um aumento significativo do risco de cancro. Tendo em conta que não foram observadas diferenças entre casos e controles no uso de estatinas e aspirina (dados não mostrados), estas variáveis ​​não foram incluídas na análise multivariada.

ou [IC95%] ajustado para idade, IMC, duração do diabetes, álcool e tabaco.

ao considerar a dose ea duração de cada medicamento para baixar a glicose, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas. Entre os pacientes que receberam tratamento glargina, o OR ajustado de DDD dividido pela duração do tratamento em dias foi de 0,55 (IC 95% = 0,24-1,25) no primeiro tercil, 1,37 (IC 95% 0,70-2,66) no segundo tercil e 1,11 (IC 95% 0,55-2,25) no terceiro tercil. O OR de duração do tratamento em meses entre aqueles que receberam tratamento glargina foi de 1,10 (IC 95% = 0,55-2,22), 0,95 (IC 95% = 0,55-1,64) e 0,68 (IC 95% = 0,15-3,17) no primeiro , segundo e terceiro tercis, respectivamente. Para ambas as análises ‘nenhum tratamento glargina “foi a categoria de referência. Finalmente, foi observado nenhum aumento no risco do cancro quando glargina foi usada por si só ou em combinação com a metformina (OR 0,94 [95% IC 0,48-1,86] versus 0,99 [95% IC 0,58-1,69]).

Discussão

Este estudo teve como objetivo avaliar o impacto de agentes redutores de glicose no risco de câncer em uma população diabética grande tipo 2. Nós encontramos uma falta de relação entre terapias de redução da glucose e incidência de câncer

Nos últimos anos, a insulina glargina tem sido sugerida para aumentar o risco de câncer de mama em pacientes diabéticos tipo 2 [8] – [10]. , [39]. Pelo contrário, a metformina parece ter reduzido o cancro da mesma população de pacientes [19] – [25], [40]. No entanto, várias advertências potenciais e preocupações metodológicas têm sido levantadas em alguns destes estudos, incluindo mas não limitado a definições de coorte, elementos de dados e abordagem analítica.

A possível relação entre a insulina glargina e o aumento do risco de câncer tem sido um tema que tem gerado intenso debate nos últimos anos. Um risco significativo aumento para todos os tipos de cancro [8], o cancro da mama em mulheres [9], [10], [12], e de próstata e câncer de pâncreas em homens [11] tem sido relatada em alguns estudos. Por outro lado, alguns outros descobriram um efeito neutro [11] – [14], ou até mesmo uma proteção significativa para a incidência de câncer em geral [38]. Em nosso estudo, não encontramos qualquer aumento de risco de câncer associado com a insulina glargina com um tempo de exposição média de 2 anos. Nossos resultados estão de acordo com o recente estudo de coorte nacional francesa com base em bancos de dados administrativos com um seguimento médio de 2,67 anos [41], eo julgamento ORIGEM com um acompanhamento prospectivo por até 7 anos [42]. Além disso, nós não encontrou qualquer relação entre as doses de insulina glargina e risco de câncer de

A insulina glargina é um análogo de DNA recombinante da insulina humana com substituições de três aminoácidos:. Dois resíduos de arginina são adicionados à cadeia B na posições 31 e 32 e a glicina é substituído por histidina na posição 21 na cadeia a. Estas substituições de aminoácidos resultar num aumento da afinidade de ligação para os receptores de insulina-like growth factor-1 (IGF-1) e insulina, de seis a oito vezes a da insulina humana [42].

In vitro

estudos têm mostrado que glargina é mais mitogénico do que a insulina humana e promove a proliferação de determinadas células de tumor [43]. No entanto, esta actividade mitogénica foi demonstrado exclusivamente em concentrações nanomolares (suprafisiológicas /micromolar) e está relacionado com a expressão do receptor de IGF-1; o efeito estar presente em células com níveis elevados do receptor e ausente nas células com a expressão do receptor de IGF-1 limitada ou nenhuma. Em estudos com animais, glargina não promoveu o crescimento do tumor, apesar de ter sido administrada a estas concentrações suprafisiológicas, que não são susceptíveis de ser alcançado na prática clínica como as doses necessárias para produzir estas concentrações são susceptíveis de levar à hipoglicemia. Além disso, em glargina

In vivo

experiências é rapidamente transformada em seus metabolitos, metabólica e características de mitogénicos que têm sido mostrados para ser amplamente igual a ou mesmo mais baixo do que a insulina humana [44]. Finalmente, a concentração de insulina glargina atingindo as células tumorais é desconhecida, mas, como se pode deduzir, muito mais baixa do que a utilizada

In vitro

. Assim, a sugestão de aumento da potência mitogénica relativa de insulina glargina visto em algumas linhas celulares não parece transitar para o

in vivo

comportamento em animais e humanos.

Um pequeno número de estudos encontraram um maior risco de câncer ou cancro morte entre indivíduos com diabetes que foram tratados com sulfoniluréias comparação com os tratados com metformina ou outras drogas anti-diabéticos [15] – [17]. . No entanto, uma recente meta-análise não achar que sulfonilureia afetou o risco de qualquer tipo de câncer [45]

Vários estudos têm sugerido que tanto a metformina [19] – [25] e TZD [26] – [28] está associada com um risco reduzido de cancro em sujeitos diabéticos. Dada a ligação biologicamente plausível entre a diabetes e o cancro, mediada por meio da resistência à insulina e hiperinsulinemia, este efeito pode ser devido à capacidade destes medicamentos para reduzir a resistência à insulina, embora haja também podem ser mecanismos celulares específicos, mediados, em parte, através da proteína de AMP-activated quinase (AMPK) vias de sinalização [46]. No entanto, uma recente meta-análise não conseguiu confirmar esta acção protectora da metformina [47] e até mesmo um aumento do risco de cancro da bexiga tem sido associada com TZDs [48]. Nós não encontrou o que tanto metformina ou TZDs tiveram qualquer efeito sobre o risco de câncer em nossa população diabética tipo 2.

Os incretinomiméticos têm sido associados com um risco aumentado de câncer de pâncreas [18]. No entanto, esta associação foi-se baseado no Evento Adverso Food Drug Administration relatórios de banco de dados do sistema (FAERS), que não pode ser considerado um registo aceitável para comparar as taxas de eventos adversos entre as drogas por causa de preconceitos de relatórios e dados incompletos. Encontramos uma falta de relação entre DDP-4 inibidores e o risco de câncer.

A maioria dos resultados publicados sobre a potencial influência de tratamentos de redução da glucose e incidência de câncer foram elaborados a partir de estudos observacionais com diferentes abordagens. Esta é considerada como sendo a principal razão para os resultados entre os estudos controversos. Além disso, há várias limitações na avaliação clínica nestes estudos de observação, incluindo a incapacidade de corrigir para IMC, a duração da diabetes, a dosagem de tratamentos de redução da glucose, a impossibilidade de quebrar o risco de cancro a partir de uma geral para uma tumor específico de risco, bem como a falta de informações sobre o uso do tabaco. Em nosso estudo, consideramos todos esses fatores de confusão e não encontramos qualquer efeito dos agentes redutores de glicose no risco de câncer. Além disso, todos os pacientes incluídos no estudo foram acompanhadas periodicamente por médicos e enfermeiros que trabalham para o mesmo prestador de cuidados de saúde (

Instituto Catalão de Saúde

) usando protocolos semelhantes e o mesmo registro de prontuário clínico eletrônico. Além disso, foi utilizado um registro central de Câncer. Isso vale a pena mencionar, porque 98 de 1.040 pacientes diabéticos foram excluídos devido a discrepâncias entre o registro clínico eo registro de câncer. Outro ponto a ser comentado é o chamado “viés protopático”. Esta é a tendência para a utilização de agentes antidiabéticos mais potentes devido ao fraco controlo da glicemia secundária para a presença de um cancro escondido. A este respeito, o viés protopático foi classificado como o principal factor responsável por o aumento do risco de cancro nos primeiros 6 meses após o início do tratamento com insulina e sulfonilureias [49]. No presente estudo a janela 6 meses para tratamento antidiabético antes do diagnóstico de câncer parece um período suficiente para reduzir significativamente qualquer viés protopático eventual. Finalmente, um possível viés devido ao uso de estatinas e aspirina, duas drogas comumente usados ​​por pacientes diabéticos tipo 2 que apresentam um efeito antineoplásico [36] pode ser descartada porque não foram encontradas diferenças entre casos e controles no uso de . estas drogas

Este estudo tem vários fatores limitantes: 1) a informação sobre a diminuição da glicemia tratamentos em sua só estava disponível desde 2005, e, portanto, não temos informações sobre a ocorrência de cancros a exposição depois de longo prazo . 2) Nossa análise só atribuído um caso de câncer quando este evento ocorreu, pelo menos, 6 meses após o início da exposição, período que pode ser considerado aceitável, explorando os antidiabéticos com um efeito oncogênico eventual mas provavelmente curto para drogas com potenciais efeitos protectores como metformina. 3) Informações específicas sobre o efeito de agentes redutores de glicose pelo site de câncer não é fornecido porque o baixo número de cancros por site nos impediu de realizar uma análise estatística válida. 4) Um outro problema é que um elevado número de pacientes estavam a tomar mais do que uma droga antidiabética, tornando assim muito difícil a dissecar o risco de cancro atribuída a um tratamento individual [50]. Além disso, o grupo de comparação para cada medicamento antidiabético foi composto pelos pacientes que tomam os restantes medicamentos antidiabéticos. Idealmente, o efeito clínico de cada medicamento antidiabético deve ser avaliada através da análise de pacientes diabéticos apenas com monoterapia e comparando-os com aqueles sem terapêutica farmacológica (somente dieta). No entanto, este cenário ideal dificilmente pode ser alcançado porque uma alta porcentagem de pacientes diabéticos tipo 2 não estão em monoterapia, e tratamentos baseados apenas na dieta não estão actualmente recomendado. De fato, poucos estudos comparando a incidência de câncer com medicamentos antidiabéticos em monotheraphy foram relatados [35]. 5) Outro fator limitante é a ausência de dados disponíveis sobre GLP-1 agonistas R. Estas drogas não foram incluídos na análise de dados, porque foram recentemente introduzida no nosso país no início do estudo, resultando em um número muito baixo de casos. 6) Finalmente, contamos com doses distribuídas ao invés de dose administrada, uma medida razoável, mas imperfeita de uso real.

Em conclusão, os nossos resultados sugerem que o tratamento anti-diabético não influencia o risco de câncer associado com o tipo 2 diabetes. Portanto, um eventual aumento de câncer não deve ser uma razão para a polarização da seleção de qualquer tratamento de redução da glicose no tipo 2 população diabética.

Agradecimentos

Os autores reconhecem a revisão idioma Inglês por Mick Willy.