Abstract

Fundo

formação de metástases continua a ser um processo enigmático e uma das principais perguntas feitas recentemente é se metástases são capazes de gerar ainda mais metástases. modelos diferentes foram propostos para responder a esta pergunta; no entanto, seu significado clínico permanece incerto. Portanto, um modelo de computador foi desenvolvido que permite a comparação dos diferentes modelos quantitativamente com os dados clínicos e que, adicionalmente, prediz o resultado das intervenções de tratamento.

Métodos

O modelo de computador é baseado em eventos discretos abordagem de simulação . Na base de um caso de um paciente tratado com o carcinoma hepatocelular e as suas múltiplas metástases no fígado, avaliou-se se as metástases são capazes de metastizar e, em particular, se as células tumorais disseminadas tarde ainda são capazes de formar metástases. Além disso, a ressecção do tumor primário foi simulada. Os resultados da simulação foram comparados com os dados clínicos.

Resultados

A simulação resultados revelam que o número de metástases varia significativamente entre os cenários onde metástases metastizar e cenários onde eles não o fazem. Em contraste, a massa total do tumor é quase inalterado por os dois modos diferentes de formação de metástases. Além disso, os resultados fornecem evidências de que a formação de metástases é um evento precoce e tardio que as células tumorais disseminadas ainda são capazes de formar metástases. Simulações também permitem estimar como a ressecção do tumor primário atrasa a morte do paciente.

Conclusão

Os resultados das simulações indicam que para este caso particular de um carcinoma hepatocelular metástases final, ou seja, metástases de metástases , são irrelevantes em termos de massa total do tumor. Daí metástases semeadas a partir de metástases são clinicamente irrelevante no nosso sistema modelo. Apenas os primeiros metástases semeadas a partir do tumor primário contribuir significativamente para a carga tumoral e, assim, causar a morte do paciente

Citation:. Bethge A, Schumacher U, Wree A, Wedemann G (2012) são metástases de Metástases clínicos relevantes ? Modelagem computacional de cancerígenas se espalham em um caso de carcinoma hepatocelular. PLoS ONE 7 (4): e35689. doi: 10.1371 /journal.pone.0035689

editor: Vladimir Brusic, Instituto de Câncer Dana-Farber, Estados Unidos da América

Recebido: 20 de outubro de 2011; Aceito: 22 de março de 2012; Publicação: 23 de abril de 2012

Direitos de autor: © 2012 Bethge et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O trabalho foi financiado pelo Instituto de Ciência da Computação Aplicada, Universidade de Ciências Aplicadas de Stralsund. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

as metástases são a principal causa de morte em pacientes com câncer [1]. Como consequência, o controle da formação de metástases tornou-se um dos objetivos fundamentais no tratamento do câncer. A fim de tratar a formação de metástases é importante compreender os processos subjacentes a progressão metastático. A pesquisa extensiva tinha sido feito nesta área nos últimos décadas. Apesar percepções substanciais sendo adquirida (por exemplo [2] – [6]) muitas questões cruciais ainda estão abertas, algumas das quais são destacadas em vários comentários [7] – [12]

Dois modelos principais da progressão metastática. foram desenvolvidos: o modelo de progressão linear paralela e. No modelo de progressão linear supõe-se que o tumor primário sofre várias rodadas de alterações genéticas e seleção competitiva antes de células altamente malignas são capazes de disseminar e metástases de semente em órgãos distantes. Uma vez que essas células já são altamente maligno, as metástases recém-criados também são susceptíveis capaz de gerar mais novas metástases [13]. A progressão paralela coloca a disseminação de células de tumor no início do desenvolvimento do tumor primário, quando as células não ganharam potencial maligno completo. Durante a excrescência de uma metástase detectável macroscópica eles se adaptam aos locais distantes, o que leva a disparidade genética entre células tumorais e células primárias dentro de metástases. é ainda assumido que os sinais a partir do tumor primário pode promover o crescimento do local metastático. células tumorais tarde divulgados podem ser menos capazes de formar metástases ou pode até não ser relevante para a morte do paciente [13]

Embora diferindo em até aspectos fundamentais da formação de metástases, ambos os modelos levantar quatro questões fundamentais.: 1) Quando é que a disseminação de células malignas a partir do início de tumor primário? 2) São metástases capaz de metástase? 3) tardias são divulgadas células tumorais capazes de formar metástases? 4) Será que o tumor primário apoiar o crescimento de metástases através de sinais?

Para responder a estas quatro perguntas, modelos matemáticos são ferramentas altamente versáteis em fazê-lo como suas previsões podem ser examinados e verificado quantitativamente. Uma grande variedade de modelos matemáticos têm sido desenvolvidos, que vão desde os muito refinadas que consideram características biológicas e moleculares ou mesmo genéticos muito detalhados de células tumorais individuais [14] aos modelos mais descritivos que se concentram em todo o processo, como o número de células , tamanho ou número de metástases [15] – [17]. Todos estes modelos até agora publicados descrevem apenas um aspecto específico da progressão maligna, e. g. para modelar o curso não tratada [15], para estimar o tempo de sobrevivência [16], para prever a farmacocinética de drogas [18], [19] ou para estimar a dose de radiação eficaz [20].

Por isso, queria criar um modelo de computador que é capaz de descrever os aspectos inteiros da cascata metastática. Ele permite modelar diferentes características metastáticos, tais como a capacidade de metastizar para metástases ou uma variação do ponto de partida de metástases. Pode ainda simular os efeitos de intervenções terapêuticas potenciais. O modelo de computador é expansível, de modo que as novas formas de terapias podem ser incluídos.

Com base em um caso de um paciente não tratado com carcinoma hepatocelular (HCC) e múltiplas metástases no fígado investigamos duas questões fundamentais, nomeadamente se metástases metástase em geral e em segundo lugar, se tarde disseminada células tumorais são capazes de formar metástases. Os resultados indicam que essas metástases tardias estão, pelo menos neste um caso de um HCC clinicamente não relevante, se o paciente não for tratada.

Métodos

Matemática Descrição

A modelo de computador baseia-se no modelo matemático por Iwata et al. [15]. Aqui, o parâmetro x descreve o tamanho do tumor como o número de células no tumor. O tumor primário começa como uma única célula maligna no instante t = 0 e a taxa de crescimentos com

g (x)

. funções de crescimento diferentes podem ser aplicados para

g (x)

, e. g. linear, lei de potência exponencial ou crescimento Gompertziano. Neste trabalho o crescimento Gompertziano foi usado desde a maioria dos tumores apresentam esse comportamento e que se encaixa com os dados clínicos no presente caso.

O número de células do tumor no momento

t

é dada por a função

x (t)

, que é a solução de: (1) Resolvendo a equação 1 com a taxa de crescimento para Gompertziano

g (x)

, o número de células no momento

t

é dada pela seguinte função, (2) em que

b

é o tamanho do tumor no seu nível saturado e

um

é a constante da taxa de crescimento.

o tumor primário se espalha metástases com a taxa de colonização

β (x)

. Para esta taxa Iwata et al. assumiu a seguinte forma: (3) onde

m

é a colonização constante e

α

é a dimensão fractal que descreve o quão bem o tumor é fornecido com sangue. A taxa de colonização inclui apenas as células que sobrevivem intravasation, na corrente sanguínea e extravasamento e são capazes de fundar novas metástases.

Supõe-se que o crescimento de metástases com a mesma taxa de

g (x)

como o tumor primário e também são capazes de se espalhar metástases com a taxa de

β (x)

.

modelo Computer

o modelo de computador descreve o comportamento de células malignas no progressão metastática, tal como apresentado em pormenor anteriormente [21].

O modelo de computador é desenvolvido como um kit de construção. Ele fornece blocos de construção diferentes, das quais diferentes configurações de simulação podem ser montados. Os dois blocos de construção mais importantes são compartimentos e eventos. Compartimentos descrever todos os órgãos que podem conter células malignas, tais como o tumor primário, os vasos sanguíneos ou do tecido conectivo de órgãos distantes albergando metástases. Os compartimentos podem ser modelados contínua ou discreta (Fig. 1). Num compartimento contínuo todos os processos internos são descritos por funções matemáticas. O crescimento do tumor primário ou uma metástase é representada por uma função de crescimento, enquanto a disseminação de metástases é representado por uma taxa de colonização. O parâmetro para a função de crescimento e a colonização pode ser adaptado para cada compartimento contínua. Mesmo diferentes funções de crescimento e colonização pode ser aplicado para diferentes compartimentos contínuos nesta configuração simulação.

Compartimentos descrever todas as partes que podem conter células malignas, como o tumor primário, corrente sanguínea ou metástases e pode ser modelado em dois diferentes maneiras: Em compartimentos contínuo (a) todos os processos internos são representados por funções matemáticas. O crescimento do sistema é modelado por meio de uma função de crescimento e a disseminação das metástases através de uma função de taxa. Num compartimento separado (B) todos os processos internos são modelados com a ajuda de eventos. Eles descrevem o que acontece com uma única célula em um momento específico dentro do compartimento. Os eventos podem ser, por exemplo a divisão celular, a apoptose, intravasamento ou a criação de um novo metástase e ocorrem com uma probabilidade atribuído no compartimento. compartimentos discretos são utilizados para simular um compartimento em detalhe. compartimentos contínuos são utilizados para simular os sistemas de maior dimensão, como o tumor primário ou metástases.

Num compartimento discreta todos os processos internos são modelados com a ajuda dos chamados eventos. Um evento descreve o que acontece a uma única célula em um compartimento em um momento específico. Os eventos podem ser a divisão celular, a apoptose, intravasamento ou a criação de um novo metástase (incluindo extravasamento). Um compartimento discreta pode ser entendido como um balde, onde as células podem ser colocadas em e eliminada do. O crescimento ou diminuição do compartimento é modelado por simulando cada divisão celular, apoptose, intravasamento e extravasamento de todas as células do compartimento. Os eventos são processados ​​na ordem do tempo em que eles ocorrem. Após o processamento de um acontecimento um novo evento é criado, que define o que ocorre ao lado da célula no compartimento. Cada compartimento discreto possui um conjunto de possíveis eventos que podem ocorrer neste compartimento específico e qualquer tipo de evento neste conjunto tem uma probabilidade com que ocorre. Desta forma um compartimento discreta pode ser parametrizado para descrever as configurações diferentes, como o tumor primário, fluxo de sangue ou tecidos onde irá desenvolver metástases.

compartimentos discretos são utilizados para simular um compartimento em detalhe. Uma vez que esta simulação detalhada é muito demorado, maiores compartimentos como o tumor primário ou das metástases são representados por compartimentos contínuas.

Esta estrutura kit de construção do modelo de computador permite a simulação de um maior número de factores como é possível com o modelo analítico de Iwata et.al. Ele permite mudar o comportamento metastático no decorrer do tempo, a simulação da ressecção do tumor primário e a atribuição de diferentes taxas de crescimento para tumor primário e metástases.

A seguinte configuração de compartimentos e eventos são utilizados (ver também a Fig. 2):

o crescimento do tumor primário e as metástases são modeladas através da função matemática

x (t)

(ver eq 2).. O fluxo de sangue é modelada através de eventos. Os eventos intravasation são criados em conformidade com a taxa de colonização

β (x)

(ver eq. 3). Executando o evento intravasamento, uma célula é adicionado à corrente sanguínea e um novo evento descrevendo o que acontece a seguir a esta célula é gerada. Nos cenários simulados que procura determinar se as metástases são capazes de metástase (linha pontilhada) e se as células tumorais particularmente tarde disseminados são capazes de formar metástases.

O tumor primário e as metástases são modeladas como compartimentos contínuos, o crescimento de ambos tumor primário e as metástases ser descrito pela equação. 2. A propagação de metástases de tumor primário e as metástases é descrito pela função de colonização dado na Eq. 3. Em cenários onde as metástases não são capazes de metástase, uma taxa de colonização de zero é aplicada para as metástases. Nas situações em que a capacidade das células disseminadas tarde para formar uma metástase é testado, a taxa de colonização dos tumores correspondentes é definido como zero, logo que eles atinjam um tamanho pré-definido. A ressecção do tumor primário é simulada através da fixação da taxa de crescimento e taxa de colonização a zero no dia da ressecção.

O fluxo de sangue é modelado como um compartimento discreta. intravasation eventos são criados em conformidade com a taxa de colonização definido na Eq. 3. O processamento de um evento intravasamento o número de células na corrente sanguínea é aumentado por um e um novo evento é criado, o qual descreve o comportamento da nova célula dentro da corrente sanguínea. Uma vez que a taxa de colonização utilizado inclui apenas as células malignas que sobrevivem na corrente sanguínea e encontradas novas metástases, o conjunto de eventos possíveis para o compartimento de fluxo de sangue inclui apenas o evento extravasamento. Cada célula de tumor sobrevive na corrente sanguínea, independentemente extravasa para o tecido. A maioria das células permanecem no sangue durante cerca de 60 minutos, mas divergências de cerca de +/- 20 minutos, são possíveis. Como consequência, as células não têm necessariamente deixar o fluxo de sangue na mesma ordem que entraram. O tempo de permanência de cada célula mantém-se na corrente sanguínea é calculada a seguir uma distribuição Gaussiana. Os valores para a média (60 min) e o desvio-padrão (20 min) foram determinadas experimentalmente. vezes semelhantes foram publicados por Meng et.al. [22]. Eles estimaram uma meia-vida para as células tumorais circulantes de 1 ou 2,4 horas, respectivamente.

Cada cenário foi simulada 100 vezes. Após a conclusão de todas as simulações de um cenário a média eo desvio padrão foram calculados. Para calcular a massa total do tumor do tumor primário e todas as metástases uma massa de células de 10

-12 kg [13], [17], [20] foi assumido.

Está previsto para fazer a pública software disponível em uma próxima publicação.

Os dados clínicos

O modelo de simulação foi comparado com os dados clínicos de um caso de um paciente com carcinoma hepatocelular (HCC) [15]. Pacientes com diagnóstico de HCC têm mau prognóstico de sobrevivência. A sobrevida média após o diagnóstico é de 10 [23] e 11 [24] meses, respectivamente. Os pacientes que se submetem a cirurgia ou um fígado transplantat têm o melhor prognóstico, com uma sobrevida média entre 21,6 [25] e 52 [24] meses, enquanto pacientes não tratados têm uma sobrevida mediana de cerca de 2 meses [23], [25]. Dependendo do estágio do tumor no momento do diagnóstico, maior sobrevida também é possível. Em particular, os pacientes Okuda Estágio I têm uma sobrevida mediana de 8,3 meses, no entanto, também os tempos de sobrevivência até 42 meses foram observadas, bem [25].

Enquanto

O paciente usado para modelar a progressão do câncer foi diagnosticado ainda numa fase inicial. O tumor primário tinha um tamanho de 1,55 x 10

9 células no momento do diagnóstico e sem metástases eram detectáveis. Mais tarde, durante o curso da doença vários foram detectadas metástases no fígado. A quimioterapia foi iniciada de 639 dias após o primeiro diagnóstico. Durante o tempo até que a quimioterapia foi iniciada diversos tomografias foram realizadas. Os exames foram realizados no dia 0 (dia da primeira diagnóstico), 50, 89, 432, 559 e 632. A progressão das metástases pode ser monitorizada nos últimos três imagens de CT. O número de metástases detectadas nestas imagens de CT foi no dia 10 432, 28 559 e no dia 48 ao dia 632, respectivamente.

Com a ajuda do modelo matemático Iwata et al. Estima o dia da fundação do tumor a ser de 678 dias antes do primeiro diagnóstico (Fig. 3).

A linha do tempo visualiza o progresso do crescimento do câncer e as tomografias tomadas para detectar metástases. As datas de tempo superior foram determinadas em referência ao diagnóstico. Na segunda linha do tempo foram adaptados as datas em referência à origem estimado do tumor primário.

Os valores dos quatro parâmetros do modelo matemático foram determinados ajustando as curvas matemáticas aos dados clínicos . Os valores foram:

a = 0,00286 dia

-1

,

b = 7,3 * 10

10

,

m = 5,3 * 10

8 ( dia célula)

-1

e

α = 0,663

[15]. Os mesmos valores foram utilizados no modelo do computador e as simulações.

cenários simulados

Seis cenários diferentes foram examinados nas simulações (Tabela 1). Nos quatro cenários A-D, que são discutidas em primeiro lugar, a capacidade para formar metástases foi investigado (Fig. 4). No cenário Um tanto do tumor primário e as metástases são capazes de propagar metástases. No cenário B apenas o tumor primário é capaz de propagar metástases. No cenário C, mais uma vez, o tumor primário e as metástases são ambos capazes de metastizar. No entanto, as células tumorais disseminadas tardio perdem a sua capacidade para formar metástases, bem. No cenário D tarde disseminada células tumorais perdem a sua capacidade para formar metástases, bem como, enquanto que em contraste com o cenário C só o tumor primário é capaz de metastizar.

Um cenário tanto do tumor primário e as metástases são capazes de se espalhar metástases . No cenário B apenas o tumor primário é capaz de se espalhar novas metástases. No cenário C e D se examina se as células tumorais que são disseminadas tarde durante o desenvolvimento do tumor perder a capacidade para formar metástases. Cenário C no caso de metástases metastizar e cenário D no caso de metástases não metastizar. O tamanho do tumor é usada como uma referência para estimar o desenvolvimento do tumor e de células de tumor, por conseguinte, o termo “atraso” disseminada. Três tamanhos são escolhidos em relação ao tamanho máximo de tumor do caso apresentado de um HCC: 10

8, 10

9 e 10

10 células. As células que são difundidos para o sangue a partir do tumor primário (SCN. C e D) e de metástases (SCN. C) depois de terem atingido um tamanho de 10

8, 10

9 ou 10

10 células , respectivamente, não são mais capazes de formar uma metástase.

nos cenários C e D, o tamanho do tumor foi utilizado como referência para o estágio de desenvolvimento do tumor primário e metástases e, por conseguinte, para a definição de uma célula tumoral disseminada tarde. Três tamanhos diferentes foram escolhidos no que respeita ao tamanho máximo do processo apresentado de um carcinoma hepatocelular (7,3 * 10

10 células). Os valores escolhidos são 10

8, 10

9 e 10

10 células (Fig. 4, painéis C e D). Todas as células que foram disseminados de tumores depois de terem atingido o tamanho correspondente já não eram capazes de gerar novas metástases e, eventualmente, morreu na corrente sanguínea. Por isso, estas células não teve impacto sobre o curso adicional do sistema simulado. Para poupar tempo de simulação, apenas as células que sobreviveram na corrente sanguínea e uma metástase formados foram considerados. Portanto, o processo de intravasamento e a apoptose de células final disseminada foi condensado ajustando a taxa de colonização a zero depois de os tumores atingiram o volume crítico de 10

8, 10

9 e 10

10 células, respectivamente. É altamente improvável que, na realidade, a taxa de colonização abruptamente cair de seu valor real para baixo a zero, uma vez que é definido nestes cenários. Para o nosso conhecimento não há dados experimentais ou clínicos disponíveis que descrevem a queda da taxa de disseminação. Portanto, ambos os casos extremos (sem cair:. Scn A e B, soltando instantânea:. Scn C e D). Foram escolhidos para comparar os efeitos de ambos os casos extremos

No cenários A

R e B

r um tratamento possível, a ressecção do tumor primário, foi simulado. No cenário A

R tumor primário e as metástases foram capazes de metástase, enquanto que no cenário B

R apenas o tumor primário se espalha metástases. Para ambos os cenários de dois pontos de tempo diferentes foram escolhidos para a ressecção. A primeira vez que ponto era dois dias após o primeiro diagnóstico, no dia 680. Para analisar como o destino do paciente teria desenvolvido se o carcinoma tinha sido diagnosticado anteriormente, o segundo momento foi criado cerca de dois meses antes do primeiro diagnóstico, a dia 620. neste dia, o tumor primário tinha um tamanho de 1.044 * 10

9 células (~ 1 g), que é sobre o tamanho mínimo para a detecção clínica de um tumor primário.

Como um aproximada ponto de referência para comparar os diferentes cenários em relação à relevância para o paciente, foi utilizado a massa tumoral total do tumor primário e de todas as metástases. Para existem diferentes sistemas de preparo do CHC, para prever o prognóstico dos pacientes [26]. Estes sistemas de estadiamento incluem vários factores, como o tamanho do tumor, a presença de metástases, a função do fígado ou o estado geral de saúde do paciente. Uma vez que as simulações de computador não incluem informações sobre a função do fígado e da saúde geral do paciente e, adicionalmente, os sistemas de estadiamento são muito vagas sobre o tamanho do tumor e número de metástases em HCC estágio final, a massa total do tumor foi usado como um valor de referência para prever o tempo de sobrevivência do paciente. O valor de 1 kg serve como uma referência para a massa tumoral total de [27]. Neste tamanho aproximado o câncer leva normalmente à falência de órgãos ou vários processos sistêmicos que podem causar a morte do paciente [13]. Este valor de 1 kg refere-se a tumores que também se espalhou metástases em outros do que o tumor primário órgãos. No caso apresentado de um HCC as metástases permanecem apenas no fígado, o que implica que a massa do tumor letal pode ser menor do que 1 kg. Mas desde que o valor exacto não é conhecido por um carcinoma hepatocelular, o valor de 1 kg foi ajustado para comparar os diferentes cenários, enquanto a carga tumoral, eventualmente, menores ou maiores podem causar a morte de um paciente bem.

Resultados

existentes dados clínicos deste caso não são suficientes para determinar se as metástases são capazes de metástase ou não

Conforme descrito na seção de introdução ainda não está claro, se as metástases são capazes de metástase ou não. A fim de responder a esta pergunta, os cenários A e B foram simuladas no modelo de computador. Os gráficos A e B na Fig. 4 mostra o número cumulativo das metástases dependente do tamanho para os dois cenários, respectivamente. Os desvios padrão correspondentes para ambos os cenários são apresentados na Fig. S1 e S2. O tamanho das metástases é representado pelo número de células. O gráfico mostra o número de metástases do tamanho igual ou superior ao valor escolhido no X-eixos. Os histogramas cumulativos foram calculados para os três dias em que as tomografias detectadas metástases. Os resultados da simulação de ambos os cenários não mostram nenhuma diferença na gama dos dados clínicos. Só no final de curso de tempo e por muito pequenas metástases, i. e. menor do que 10

6 células dos gráficos diferem notavelmente (Fig. S3). Assim, com base nesses dados clínicos não é decidível se neste caso de um HCC metástases foram capazes de metástase ou não.

células tumorais tarde disseminados são capazes de formar metástases

Como mencionado na secção de introdução não se sabe se as células tumorais disseminadas tarde durante o desenvolvimento do tumor primário e as metástases são ainda capazes de formar novas metástases. Esta questão foi examinada nos cenários modelados C e D (Tabela 1, Fig. 4 os painéis C e D). Em ambas as células cenários que foram disseminadas a partir do tumor primário (SCN. C e D) e metástases (SCN. C) depois de os tumores atingiram um tamanho de 10

8, 10

9 ou 10

10 células , resp., não foram capazes de formar metástases.

os resultados das simulações são apresentados na Fig. 5, os painéis C e D. Os desvios padrão para os dois cenários correspondente são mostrados na Fig. S4 e S5. Sob a hipótese de que as células tumorais não são capazes de formar metástases se fossem difundidos a partir de um tumor primário maior do que 10

8 células, sem metástases ocorrer de todo. Portanto, não há dados correspondentes são mostradas nos gráficos. Em seguida, investigou-se se as células tumorais disseminadas já não são capazes de formar metástases se disseminado a partir do tumor primário ou uma metástase maior do que 10

9 células. Comparando os resultados da simulação para este cenário (linhas tracejadas na Fig. 5, painéis C e D) com os dados clínicos, é óbvio que os dados simulados não se encaixa com a realidade clínica. Apenas os pontos de dados dos três maiores metástases de cada ajuste TC para os resultados de simulação, o que indica que as células que foram disseminadas a partir do tumor primário ou uma metástase maior do que 10

9 células de facto manter a sua capacidade para formar metástases. Finalmente, analisou-se se as células tumorais que foram disseminadas a partir do tumor primário ou metástases maior do que 10

10 células foram incapazes de formar metástases. Os resultados da simulação deste cenário (linhas a cheio na Fig. 5, painéis C e D) foram compatíveis com os dados clínicos, indicando que pode ser possível que as células que foram disseminadas a partir do tumor primário ou metástases superior a 10

10 As células não foram mais capazes de formar metástases. Mas uma vez que os dados clínicos não cobrem toda a gama de tamanhos de metástases, pode também ser possível que eles mantêm a capacidade de formar uma metástase após o tumor tinha chegado a este tamanho. Como na comparação do cenário A e B, os resultados da simulação do cenário C (metástases não metastizar) e D (metástases não metastizar) não mostram diferenças dentro do intervalo dos dados clínicos. As diferenças só foram vistos tarde no decorrer do tempo e por muito pequenas metástases ( 10

6 células).

Os círculos, quadrados e triângulos representam os dados clínicos retiradas do paciente nos dias 1110, 1237 1310 e depois a origem estimado do tumor primário. O número cumulativo de metástases de acordo com o tamanho das metástases é mostrado. Quatro cenários diferentes foram simulados (ver Tabela 1 e Fig. 4). Os resultados para os cenários A e B ambos se encaixam bem com os dados clínicos. O dados simulados difere apenas na gama de muito pequenas metástases (ver também a Fig. S3). Por isso, com base nos dados clínicos disponíveis não é decidível se metástases metastizar ou não. Os resultados da simulação de cenários C e D mostram claramente um patamar, que surge a partir do facto que o tumor primário atingiu o tamanho do planalto de 10

9 (linhas tracejadas) ou 10

10 células (linhas a cheio), respeitosamente. Todas as células que são disseminadas a partir do tumor primário a partir de agora já não são capazes de formar metástases. No cenário D apenas o tumor primário é capaz de metastizar, por isso não há mais metástases são criados. O número de metástases permanece o mesmo enquanto as metástases existentes continuar a crescer. No cenário metástases C são capazes de espalhar novas metástases. Como consequência, o número de metástases começam a subir novamente, logo que as primeiras metástases espalhou a partir do tumor primário são grandes o suficiente para espalhar-se metástases. Um segundo patamar é perceptível para o caso de que as células disseminada de tumores maiores que 10

9 células perdem a capacidade de formar metástases (linhas tracejadas). Esta segunda planalto indica que o primeiro metástases atingiram o tamanho de 10

9 células, também. Tal um segundo patamar não pode ser observada para as linhas sólidas desde dias até 1310 nenhuma das metástases atingiram o tamanho crítico de 10

10 células. Em adição a esta figura, a distribuição dos tamanhos de metástases frequência foi representada graficamente na Fig. S7.

diferenças significativas no número de metástases

A Figura 6 mostra o desenvolvimento do total da massa tumoral e o número de metástases no decurso da doença. Como descrito acima, o valor de 1 kg serve como um ponto de referência para a comparação dos diferentes cenários em relação à relevância para o paciente. O dia em que é atingida a massa tumoral total de 1 kg é marcada com uma linha pontilhada. O número de metástases neste ponto de tempo variaram significativamente entre as quatro cenários A-D (ver Tabela 2). Especialmente entre os cenários onde as metástases são capazes de metástase (A e C) e onde eles não são (B e D) as diferenças eram muito grandes. No cenário A 4402 e em metástases cenário B 501 metástases existido no dia em que a massa total do tumor de 1 kg foi alcançado, o que leva a uma diferença total de 39.01 metástases. No cenário C o número de metástases é 2131, enquanto que no cenário D o número de metástases no dia em que a massa tumoral total de 1 kg é alcançado é de 38, conduzindo a uma diferença de 2093 metástases.

Para comparar o diferentes cenários em termos de relevância para o paciente da massa tumoral total (linha azul), incluindo o tumor primário e todas as metástases, foi computado. O valor da massa do tumor letal de 1 kg é marcado com uma linha tracejada. O número de metástases (linha vermelha) também foi visualizado no gráfico. A massa tumoral é mapeado para os eixos y esquerda e o número de metástases para os eixos y certas. O dia em que o tumor primário e as metástases atingir a massa total de 1 kg é marcada com uma linha pontilhada verde. Novamente quatro diferentes cenários foram simulados:) Metástases A são capazes de metástase. B) Metástases não são capazes de metástase. C) O tumor primário e as metástases metástase única até atingirem um tamanho de 10

10 células. Metástases são capazes de metástase. D) O tumor primário e as metástases metástase única até atingirem um tamanho de 10

10 células. Metástases não são capazes de metástase.

Massa total do tumor não é afetado se metástases que metástase ou não

Em contraste com as grandes diferenças no número de metástases, o tempo atingir uma massa tumoral total de 1 kg diferiam apenas muito pouco. No cenário A é atingido no dia 1728, enquanto no cenário B é atingido no dia 1740. Isso representa uma diferença de apenas 12 dias. Em contraste o número de metástases variou cerca de 3901 metástases. Em cenários de C e D, o dia de chegar a uma massa tumoral total de 1 kg foi deslocado para o futuro apenas por 52 dias, enquanto que o número de metástases variou cerca de 2093 metástases.

formação de metástases é um evento precoce <