PLOS ONE: Vaso sanguíneo Invasion como um forte indicador independente prognóstico em Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise

Abstract

Fundo e Objective

invasão dos vasos sanguíneos desempenha um papel muito importante na progressão e metástase de câncer. No entanto, a invasão dos vasos sanguíneos como fator prognóstico para a sobrevivência no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) permanece controverso. O objetivo deste estudo é explorar a relação entre a invasão dos vasos sanguíneos e os resultados em pacientes com NSCLC usando meta-análise.

Métodos

Uma meta-análise de estudos publicados foi realizado para investigar o efeitos da invasão de vasos sanguíneos em ambos sobrevivência livre de recidiva (RFS) e sobrevida global (OS) para pacientes com NSCLC. taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram usadas para avaliar a força desta associação.

Resultados

Um total de 16.535 pacientes de 52 estudos elegíveis foram incluídos no a revisão sistemática e meta-análise. No total, a invasão de vasos sanguíneos foi detectada em 29,8% (mediana, intervalo de 6,2% a 77,0%) dos doentes com NSCLC. As estimativas uni e multivariada para RFS foram 3,28 (IC 95%: 2,14-5,05;

P Art 0,0001) e 3,98 (95% CI: 2,24-7,06;

P Art 0,0001 ), respectivamente. Para as análises de invasão de vasos sanguíneos e sistema operacional, a estimativa HR reunidas era (IC 95%: 1,93-2,56;

P Art 0,0001) 2,22 por análise uni e CI 1,90 (95%: 1,65-2,19;

P Art 0,0001) por meio de análise multivariada. Além disso, na fase I NSCLC pacientes, a meta-risco de recorrência (HR = 6,93, 95% CI: 4,23-11,37,

P Art 0,0001) e morte (HR = 2,15, 95% CI: 1,68 -2,75;

. 0,0001) permaneceu altamente significativa pela análise multivariada

Conclusões

Este estudo mostra que a invasão dos vasos sanguíneos parece ser um prognosticador negativo independente na cirurgicamente gestão NSCLC. No entanto, adequadamente desenhados grandes estudos prospectivos e investigações são necessárias para confirmar os achados

Citation:. Wang J, Chen J, Chen X, Wang B, Li K, Bi J (2011) Vaso sanguíneo Invasion como um indicador de prognóstico forte Independent em Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 6 (12): e28844. doi: 10.1371 /journal.pone.0028844

editor: Adrian V. Hernandez, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Estados Unidos da América

Recebido: 01 de setembro de 2011; Aceito: 16 de novembro de 2011; Publicação: 14 de dezembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado em parte pela National Nature Science Foundation da China (No. 30.901.788) ea Shandong Provincial Nature Science Foundation (No. ZR2010HQ038 e No. ZR2010HM059). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) constitui aproximadamente 80% de todos os casos de câncer de pulmão primário e é um dos tumores mais comuns em todo o mundo [1]. Embora a ressecção cirúrgica é o padrão atual de tratamento para pacientes em estágio inicial, apenas 15% dos pacientes diagnosticados com NSCLC sobreviver por 5 anos [2]. fatores prognósticos podem identificar subgrupos de pacientes com pior prognóstico e facilitar a selecção de uma estratégia de tratamento mais agressivo. O sistema de estadiamento tumor-nódulo-metástase (TNM) é o melhor índice prognóstico para NSCLC operável [2]. No entanto, o prognóstico de cada paciente varia significativamente dentro de cada estágio TNM, o que torna difícil prever com precisão o resultado para cada paciente, especialmente para pacientes com câncer em estágio inicial de pulmão.

O grau de diferenciação histológica, a extensão da operação , invasão da pleura visceral, e diversos factores biológicos envolvendo no desenvolvimento e progressão do cancro são úteis para predizer a sobrevivência e auxiliando o tratamento de doentes com NSCLC [3] – [5]. Nossa meta-análise anterior concluiu que a metilação do

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dentro de sua região promotora poderia servir como um marcador de prognóstico independente para NSCLC [6]. Na última edição (7º) da classificação TNM, tamanho do tumor é avaliada em detalhes, com invasão pleural visceral claramente definido; tumores T1 ainda são classificadas como T2 se a camada elástica pleura visceral é invadida [1]. Em tumores de células germinativas testiculares, invasão de células de cancro dos vasos sanguíneos se qualifica como uma disseminação local dos tumores. tumores testiculares localizada no testículo e epidídimo são classificados como T1, quando a invasão dos vasos sanguíneos (BVI) está ausente, enquanto eles são atualizados para T2 se invasão vascular está presente [7].

Em 1992, Macchiarini

et ai.

demonstrado pela primeira vez que pacientes com NSCLC ancorando BVI têm uma tendência significativa para a recaída no primeiro período de cinco anos após a cirurgia e seria adequado para a quimioterapia adjuvante [8]. Na última década, BVI também tem sido relatada como sendo um forte indicador de recorrência [9] – [19] ou de morte para doentes com NSCLC, em diversos estudos [8] – [10], [12], [16], [ ,,,0],17], [20] – [47], mas não foi confirmado em outros estudos [48] – [55]. Com base nos resultados discordantes obtidos por um grande número de estudos sobre o cancro do pulmão, foi realizada uma revisão sistemática baseada em literatura de melhor quantificar os efeitos prognósticos de BVI em ambos sobrevivência livre de recidiva (RFS) e sobrevida global (SG) em pacientes com NSCLC.

Materiais e Métodos

selecção de publicação, extração de dados e avaliação metodológica

os estudos foram identificados através de uma pesquisa das bases de dados eletrônicas PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, EUA) e EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Países Baixos), entre 1980 e 2011, utilizando as seguintes palavras-chave: não-pequenas células de pulmão, NSCLC, invasão de vasos, invasão vascular, recaída, recorrência, prognóstico e prognóstico (última pesquisa foi atualizado em 10 de julho de 2011). Para ser elegível para inclusão, os estudos tiveram que seguir os seguintes critérios: (i) de invasão de vasos sanguíneos (invasão não linfovascular) foi medido em amostras de tumores primários cirurgicamente ressecados, e (ii) a relação entre a BVI e sobrevivência foi investigada, e os resultados foram publicados como um documento completo.

Abstracts, comentários e relatos de casos foram excluídos devido a dados insuficientes para meta-análise. papéis idioma diferente do inglês não foram incluídos na revisão. Para evitar a duplicação de dados do paciente, observamos cuidadosamente os nomes dos autores e os centros de pesquisa envolvidos em relação aos autores. Se mais do que uma publicação relatou os mesmos dados da população, apenas o mais recentemente relatado dados ou foram utilizados dados completos. Também foi realizada uma busca manual das referências de publicações relevantes, incluindo artigos originais e revisões, para identificar estudos adicionais. Três autores (J. Wang, J. Chen e X. Chen) fez a busca e identificação de forma independente usando uma abordagem padronizada, ea seleção de um estudo foi alcançado por consenso. Informações obtidas a partir dos relatórios incluídos nomes de autores, ano de publicação, os recursos do paciente, tamanho do estudo, métodos, histologia e estágio da doença. avaliação metodológica também foi realizada de forma independente por três investigadores (J. Wang, J. Chen e X. Chen). Discordâncias foram julgadas por um terceiro pesquisador (B. Wang) depois de se referir aos artigos originais. A pontuação para cada estudo foi conduzido de acordo com a escala Grupo de Trabalho Lung Cancer Europeia por Aços

et al

[3]. Estudos incluídos na revisão sistemática foram

Métodos estatísticos

Nós realizados em separado denotado ‘elegíveis’, e aqueles que fornecem dados suficientes para a meta-análise são indicados ‘avaliável “. Meta-análises utilizando um rácio ajustado ou não ajustado de risco (RR) para a RFS e OS. Normalmente, horas e intervalos de confiança de 95% (IC) foram obtidas diretamente da literatura publicados usando univariada [8] – [11], [13] – [15], [18], [19] ou multivariada análise de sobrevivência. Em alguns estudos, BVI estava determinado a ser um indicador prognóstico independente usando análise multivariada; Horas e ICs de 95% foram geralmente notificados [9], [10], [16], [18], [20], [21], [23], [26] – [29], [31], [33 ] – [36], [38], [40] – [45], [47] – [49], [52], [56] – [59], [60]. Alguns estudos relataram o HR, mas fez fornecer informações suficientes sobre a sobrevivência por status BVI; estimou-se, assim, a FC e IC de acordo com os métodos de Parmar

et al

[61]. Como mostrado na Tabela S1, o número total de eventos de [53], o log-rank estatística ou da sua

valor de P

[9] – [12], [14], [17], [18], [20] – [22], [25], [27], [28], [34], [35], [39] – [42], [44], [46], [47], [50 ], [51], [54], [57], [58], ou dados a partir de curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier [16] – [19], [59] foram usadas para permitir um cálculo aproximado da AR. A heterogeneidade foi testada com o χ

2-baseado no

teste [62]. Quando foram assumidos os efeitos de ser homogénea, foi utilizado o modelo de efeito fixo; caso contrário, foi aplicado o modelo de efeito aleatório com base no método de Mantel-Haenszel [36] Um gráfico de funil e testes de regressão linear de Egger foram utilizados para investigar qualquer viés de publicação possível [63]. A correlação entre as medidas de pontuação foi determinada utilizando o coeficiente de correlação de Spearman. As medições de pontuação que envolvem o valor de uma variável discreta foram calculados utilizando o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para todas as análises, um dos dois lados

valor P

de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas utilizando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

selecção Estudo e características

No total, os nossos dados eletrônico Pesquisa recuperadas 206 referências. Quatro estudos foram excluídos porque um grupo de pacientes idêntica ocorreu dentro de outra coorte selecionada [64] – [67]. Oito estudos não foram incluídos na meta-análise global, porque eles investigaram invasão linfática e os resultados em pacientes com NSCLC. Os outros registros excluídos incluem 19 avaliações, 3 outras doenças, 3 relatos de casos, 13 artigos não-Inglês e 103 estudos sem informações de sobrevivência disponíveis (Tabela S2). Macchiarini

et al.

Analisada a correlação entre BVI e evolução de 28 pacientes que receberam terapia de indução [68]. Este estudo também foi excluído da revisão sistemática, porque não preenchia os critérios de inclusão. Finalmente, havia 52 estudos elegíveis investigando o valor prognóstico da BVI em pacientes com NSCLC publicada entre 1993 e 2011. O PRISMA Checklist e Diagrama de Fluxo para os estudos é mostrado na Checklist S1 e Figura S1.

As características individuais dos 52 estudos elegíveis são relatados na Tabela S3. O número total de pacientes foi de 16.535 (variação de 35-2295; mediana, 171). Ao todo, de acordo com a positividade para BVI conforme definido pelos autores, 29,8% dos tumores abrigavam BVI por células cancerosas (mediana, intervalo de 6,2% a 77,0%). Um total de 47 estudos tratados todos os tipos de NSCLC, quatro com adenocarcinoma sozinho [14], [27], [38], [41] e um com carcinoma de células escamosas sozinho [39]. Um total de 23 estudos tratada apenas estágio pacientes que eu. Vinte e oito estudos investigaram invasão vascular arterial usando hematoxilina e eosina (H E) mancha sozinho. Três estudos investigaram invasão vascular sanguíneo pela coloração com H E e para CD34 com ou sem CD31 imunoquímica [12], [50], [53]. Vinte estudos avaliaram o estado das BVI em tumores em combinação com coloração elástica.

Das 52 publicações elegíveis para revisão sistemática, quatro não foram avaliados pela meta-análise devido à falta de dados de sobrevivência, mesmo depois de escrito ao autores para informações complementares [30], [32], [53], [55]. Doze dos estes estudos elegíveis identificados BVI como fator prognóstico pobre para RFS [8], [10] – [14], [16], [18], [19], [21], [60], [69] e três identificados BVI como não significativo para a RFS [35], [53], [54] pela análise univariada. No entanto, três estudos não foram incluídos na meta-análise final devido a informações insuficientes sobrevivência [17], [53] ou sobreposição entre coortes [10], [11]. Oito estudos relataram o papel prognóstico significativo de BVI para RFS por análise multivariada [8], [9] – [11], [13] – [15], [19], [60], e dois identificados BVI como não significativo para RFS [18], [54]

Na análise univariada, 33 estudos identificados vasos sanguíneos como fator prognóstico significativo para OS [8], [9], [12], [20] – [25]. [27] – [34], [43] – [47], [58], [16], [17], [35], [37] – [42], [59], e sete identificou-o como não significativa para a sobrevivência [18], [50], [52] – [55], [70]. Na análise multivariada, havia 27 estudos que identificaram BVI como fator prognóstico significativo para OS [8] – [10], [16], [20], [23], [26], [27], [31] – [47], [58], [59] e 10 que identificou vaso sanguíneo como um factor de prognóstico não significativa [18], [21], [28], [30], [48], [49], [52 ], [53], [56], [70]. Avaliabilidade não foi associada com positividade na revisão sistemática. A taxa de resultados significativos para OS foi de 62,7% para os ensaios avaliáveis (33/52), em comparação com 60,0% (2/4) para ensaios não-avaliáveis (

= 0,626), independentemente de estes estudos utilizaram univariada ou análises multivariadas.

avaliação da qualidade de estudos

como mostrado na Tabela 1, a pontuação global de avaliação da qualidade, expressa em percentagem, variou de 46,5% para 63,6%. Não houve associação significativa entre a pontuação global e o número de pacientes em todos os estudos elegíveis (

= 0,32). Quanto à pontuação global, não houve diferença significativa entre a avaliáveis e os ensaios não avaliáveis (

= 0,18). Da mesma forma, não houve diferença estatisticamente significativa foi demonstrada entre os julgamentos significativos e os ensaios não significativas na análise univariada (

= 0,86) ou multivariada para OS (

= 0,52) (Tabela 1 ).

meta-análise do impacto das BVI na sobrevivência para todos os pacientes

os resultados da meta-análise de BVI e prognóstico em NSCLC são apresentados na Tabela 2. BVI foi significativamente correlacionada com RFS pobres de acordo com a análise univariada, com uma HR combinada de 3,28 (IC 95%: 2,14-5,05;

P Art 0,0001) (11 estudos, 4.498 pacientes). heterogeneidade significativa foi detectada entre esses estudos (

P Art 0,001,

= 90,00). Os dados da análise multivariada para a RFS estavam disponíveis em seis estudos, incluindo 3.088 pacientes. Obtivemos um valor HR combinada de 3,98 (IC 95%: 2,24-7,06;

P Art 0,0001) com a heterogeneidade significativa (

P Art 0,001,

= 34,44) (Figura 1)

Trinta e um estudos (que compreendem 8.528 casos) utilizados para a análise univariada produziu uma estimativa combinada de risco de CI 2,22 (95%:.. 1,93-2,56 ,

P Art 0,0001). Houve evidência de significativa heterogeneidade inter-estudo (

P Art 0,001,

= 79,63). Foram utilizados vinte e oito estudos (que compreendem 9.873 casos) para a meta-análise de BVI no OS por meio de análise multivariada (Fig. 2). O risco geral de morte era (IC 95%: 1,65-2,19;

P Art 0,0001) 1,90 com um intervalo de estimativas 0,80-3,79. heterogeneidade significativa entre os estudos estava presente (

P Art 0,001,

= 84,40)

Meta-análise do impacto das BVI na sobrevivência para o estágio. Eu pacientes

Nós também analisaram a associação entre a BVI e sobrevivência em pacientes com câncer em estágio inicial. Como mostrado na Tabela 2, as estimativas resumo de RH para a fase I pacientes por análise uni e multivariada foram 2,94 (95% CI: 2,28-3,80;

P Art 0,0001) e CI 2,15 (95%: 1.68- 2,75;

P Art 0,0001), respectivamente. BVI demonstrado um efeito significativo sobre RFS para a fase I NSCLC de acordo com a análise univariada (HR = 5,89, 95% CI: 3,98-8,71,

P Art 0,0001) e multivariada (HR = 6,93, 95% CI : 4,23-11,37,

P Art 0,0001) (Figura 3).. Estes resultados sugerem que pacientes com NSCLC com BVI têm um mau prognóstico, independentemente do estágio do tumor.

Teste de heterogeneidade e análises de subgrupos

Houve grande heterogeneidade nesta meta-análise. Em primeiro lugar, foi realizada a análise de subgrupos estratificada por etnia. estatuto BVI mostrou um efeito significativo sobre a RFS de acordo com a análise multivariada em asiáticos (HR = 3,87, 95% CI: 2,07-7,22,