A via de transdução de sinal de Wnt foi nomeado após o gene sem asas, o gene homólogo Drosophila do primeiro gene Wnt mamíferos caracterizado, int-1, foi descoberto pelo
Roeland Nusse Comprar e Harol Varmus, em 1982. Os primeiros ligandos Segregada Wnt foram mostrados para activar as vias de transdução de sinal e alterações na expressão do gene de gatilho, o comportamento celular, adesão, e polaridade. Nas espécies de mamíferos, proteínas Wnt compreendem uma família de moléculas de sinalização 19 altamente conservadas. sinalização Wnt foi descrita em pelo menos três vias, com a via ica canon- melhor compreendida, no qual os ligandos se ligam a Wnt duas famílias distintas de receptores de superfície celular, o Frizzled (Fz) família de receptores e a proteína relacionada com o receptor de LDL ( LRP) da família, e activar genes alvo através de estabilização de β-catenina no núcleo.
proteínas Wnt também pode sinalizar através da activação da calmodulina cinase II e proteína quinase C (conhecida como a via de Wnt /Ca2 +), que envolve um aumento no Ca 2+ intracelular, ou de quinase Jun N-terminal (JNK) (conhecida como a via polaridade celular planar), que controla a rearranjos do citoesqueleto e proteínas Wnt polaridade celular glicoproteínas são segregadas de cerca de 40 kDa, com um grande número conservada de resíduos de cisteína. Elas são produzidas por diferentes tipos de células, e em seres humanos 19 proteínas Wnt actualmente têm sido identificados. Verificou-se que a palmitoilação cisteína é essencial para a função das proteínas Wnt, e relata-se que porco- (Porc), requerida em células de Wnt-secretoras, mostra homologia com aciltransferases no retículo endoplasmático (ER). Tomados em conjunto, parece que Porc pode ser a enzima responsável pela Cys-sinalização Wnt em células-tronco e pulmão teine palmitoilação das proteínas Wnt. Além disso, estudos em Drosophila revelaram que as sete proteínas transmembranares Wntless (WLS) e Ras interrompido (EVI) são essenciais para a secreção de Wnt. Na ausência de WLS /Evi, residindo principalmente no aparelho de Golgi, Wnts são retidos no interior das células produtoras de Wnt. Além disso, os proteoglicanos de sulfato de heparano (extracelulares) HSPGs pode também desempenhar um papel no transporte ou na estabilização de proteínas Wnt.
? Recepção e transdução de sinais de Wnt envolver a interacção de proteínas Wnt com membros de duas famílias distintas de receptores de superfície celular, o Frizzled (Fz) família de genes e a família de proteínas relacionadas com o receptor de LDL (LRP). proteínas fz ligar Wnts através de um domínio rico em cisteína extracelular N- terminal (CRD), ea maioria das proteínas Wnt podem ligar-se a vários receptores fz e vice-versa .. Dez proteínas fz humanos foram identificados até agora, e sua estrutura geral é semelhante ao que de receptores acoplados à proteína G de sete-transmembranares, sugerindo que as proteínas Fz podem utilizar proteínas G heterotriméricas para transduzir sinais de Wnt. Uma molécula transmembrana de passagem única da família LRP, identificado como Lrp5 ou 6, é também necessária para a sinalização. Afigura-se que a expressão à superfície de ambas as famílias de receptores é necessária para iniciar o sinal de Wnt, embora a formação de complexos triméricos envolvendo moléculas Wnt com Fz e Lrp5 /6 ainda tem de ser validado. Além disso, dois receptores de tirosino quinases, das calhas e Ror2, têm sido mostrados ligar-se a Wnts. Derailed liga Wnts através do seu domínio extracelular WIF (fator inibidor de Wnt) e Ror2 liga Wnts através de um motivo Wnt ligação CRD. Sinalização eventos a jusante desses receptores Wnt alternativas permanecem em grande parte obscura.
proteínas inibidoras secretadas podem sequestrar ligantes Wnt dos seus receptores. Entre estes estão as proteínas segregadas relacionadas com o Frizzled (SFRPs) e o Factor Inibitório de Wnt-1 (WIF-1). A família SFRP humano é composto por cinco membros, cada um contendo um domínio CRD. A biologia de SFRPs é, no entanto, complexa e, em alguns casos, eles podem actuar como agonistas Wnt. O WIF-1 não têm qualquer homologia de sequência com SFRPs mas contém um domínio WIF evolutivamente conservadas única e factor de crescimento de cinco epidérmico (EGF) -like repetições. Uma terceira classe de inibidor de Wnt extracelular é representado pela família Dickkopf (DKK), que antagoniza via de sinalização Wnt através de inativação da superfície receptores Lrp5 /6.
Quando a sinalização Wnt está no “estado off”, citosólica p-catenina é fosforilada pela serina /treonina cinases de caseína cinase I (CKI) e GSK3β em quatro resíduos N-terminais. As proteínas de andaimes axina e APC mediar a interacção entre as quinases e β-catenina. Estas proteínas formam um complexo degradação β-catenina fosforilada que permite β-catenina de ser reconhecido por β-TRCP e subsequentemente orientada para a ubiquitinação e degradação de proteassoma. No núcleo, as proteínas /TCF de ligação de ADN formar um complexo com Groucho e actuam como repressores de Wnt genes alvo quando o sinal de Wnt está ausente.
Groucho pode interagir com histona-desacetilases, o que torna o ADN de refracção activação da transcrição. Após a interacção do Wnt ligandos com os seus receptores, o complexo co-receptor Fz /LRP activa a via de sinalização canónica. Fz pode interagir fisicamente com Dishevelled (Dvl), uma proteína citosólica que funciona a montante do β-catenina e a quinase GSK3β. Em seguida, a axina proteína andaime transloca-se para a membrana, onde interage tanto com a cauda intracelular de PRL ou com Fz ligado Dvl. Removendo axina do complexo de destruição promove a estabilização β-catenina. O “on” e “off” estados de Wnt sinalização estado de fosforilação controlo de proteínas Dvl. Ainda não está claro, porém, se a ligação de Wnt para Fz regula uma interação FZ-Dvl direto e como funções DVL fosforilada durante a transdução de sinal Wnt. Com a ajuda de BCL9 estabilizado β-catenina entra no núcleo e compete com Groucho para a ligação a TCF /LEF, recruta Pygopus, e converte o repres-Wnt TCF sinalização em células estaminais e complexo pulmonar sor em um complexo activador da transcrição. Um grande número de genes alvo de sinalização Wnt, incluindo c-myc, ciclina D1, MMP-7, e WISP, foram identificados.
A via de sinalização Wnt desempenha um papel importante na célula diferenciação e proliferação, e quando anormalmente ativados, contribui para a maioria dos recursos que caracterizam os tumores malignos, incluindo a evasão de apoptose, invasão de tecidos e metástases, a auto-suficiência dos sinais de crescimento, insensibilidade aos inibidores de crescimento, e angiogênese sustentado.
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