Abstract

Fundo

Estudos investigando a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) da desidrogenase metilenetetrahidrofolato 1 (MTHFD1) e resultados conflitantes relatório risco de câncer. Para obter uma estimativa mais precisa da relação entre polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer, a presente meta-análise foi realizada.

Metodologia /Principais Achados

Uma pesquisa abrangente foi realizado para determinar todo o estudos elegíveis cerca de polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer. índices combinados de chances (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força da associação entre os polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer. Nós investigado por meta-análise dos efeitos de 2 polimorfismos em MTHFD1: G1958A (17 estudos, 12348 casos, 44132 controles) e G401A (20 estudos, 8446 casos, 14020 controles). Os resultados globais indicam que não há grande influência destes 2 polimorfismos no risco de câncer. Para G1958A, um risco de câncer diminuiu foi encontrada em leucemia linfoblástica aguda (ALL) /asiáticos (a dominante: OR = 0,74, 95% CI = ,58-0,94, P = 0,01; alélicas: OR = 0,80, 95% CI = 0.65- 0,99, P = 0,04) e outros cancros (recessiva: OR = 0,80, IC 95% = 0,66-0,96, P = 0,02). Para G401A, os dados mostraram que o polimorfismo MTHFD1 G401A foi associado com uma diminuição do risco de câncer de cólon sob o modelo dominante (OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99, P = 0,04).

Conclusões

Os resultados sugerem que o polimorfismo G1958A MTHFD1 pode estar associado a um risco menor de todos e outros tipos de câncer. Enquanto isso, o MTHFD1 G401A pode desempenhar um papel protetor no desenvolvimento de câncer de cólon. Em larga escala e estudos caso-controle bem desenhados são necessários para validar os riscos identificados no presente meta-análise

Citation:. Zhang H, Ma H, Li L, Zhang Z, Xu Y (2013) Associação de metilenotetrahidrofolato desidrogenase 1 Polimorfismos com câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (7): e69366. doi: 10.1371 /journal.pone.0069366

editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 24 de março de 2013; Aceito: 07 de junho de 2013; Publicação: 19 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (nO: 81172451), Tianjin grande projeto Anti-Câncer (12ZCDZSY17200) e Science Foundation, da Universidade Medical Tianjin. (NO: 2009GSI18). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro continua sendo um grande problema de saúde pública no mundo. A etiologia complexa desta doença ainda não está totalmente elucidada. Identificar fatores de risco para o câncer é extremamente importante para desenvolver intervenções potenciais e ampliar nossa compreensão da biologia desta doença. O cancro é uma doença que resulta de interacções complexas entre os factores ambientais e genéticos [1] – [3]. Um número crescente de cancros também envolver um agente infeccioso. A infecção com a bactéria Helicobacter pylori predispõe ao câncer gástrico. vírus e hepatite C vírus da hepatite B estão associados com câncer de fígado e vírus Epstein-Barr está associado com linfoma e câncer de nasofaringe. papilomavírus humano é uma das principais causas de cervical, anal, do pénis, câncer e orofaríngea. É sabido que o número de cancros relacionados com a infecção é estimada em quase 2 milhões de casos por ano, respondendo por quase 20% de todos os casos de câncer. Fatores genéticos, incluindo alterações de sequência e aberrações organização do genoma celular que variam de substituições de nucleotídeo único para alterações cromossômicas brutas, pode modular diversas atividades biológicas importantes e suscetibilidade ao câncer. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) são a fonte mais comum de variação genética humana, e podem contribuir para a susceptibilidade do indivíduo ao câncer. Em uma tentativa de esclarecer o mecanismo exato pelo qual a variação genética influencia a susceptibilidade do indivíduo ao câncer, muitos estudos extensivos foram realizados em todo o mundo.

O folato é uma vitamina B solúvel em água envolvida no metabolismo de um carbono que desempenha um papel essencial na síntese, reparação, e metilação de ADN [4] – [6]. Três mecanismos moleculares principais que apontam deficiência de folato para a formação de tumores têm sido propostos. A deficiência de folato pode diminuir metilação global do DNA, a qual está associada com a instabilidade genética e a formação do tumor. O segundo potencial via tumorigênico de deficiência de folato é aumentada uracila misincorporation durante a replicação do DNA. A terceira potencial via tumorigênico de deficiência de folato é enzimática desaminação de citosina em locais de metilação do DNA. metabolismo do folato fornece unidades de um carbono necessários para a síntese de bases de ácido nucleico e permite a conversão de metionina em S-adenosilmetionina (SAM), através da sua capacidade para metilar a homocisteína. SAM é o doador universal grupo metilo na maioria das reacções bioquímicas, incluindo a metilação de ADN [7], [8]. Se a disponibilidade de folato é continuamente limitada, um ciclo de reparação descontrolada pode causar pausas frequentes em moléculas de DNA e danos cromossômicos [9]. Todos estes mecanismos contribuem para a instabilidade genética e podem facilitar a carcinogénese, conduzindo assim a hipótese de que os desequilíbrios no metabolismo do folato podem influenciar o risco de cancro.

MTHFD1 é a NADP-dependentes enzima tri-funcional actua como 5,10- desidrogenase metilenetetrahidrofolato; 5,10-methenyltetrahydrofolate ciclohidrolase; e 10-sintetase formylotetrahydrofolate [10]. MTHFD1, em três reacções sequenciais, proporciona derivados de 1-carbono de tetrahidrofolato que são substratos para a biossíntese de timidilato, purinenucleotides, metionina e [10], [11]. A metionina é formado duringmethylation de homocisteína pela metionina sintetase, que utiliza metil-tetrahidrofolato como um doador de metilo [12]. Metionina adenosiltransferase, utilizando metionina e ATP, induz a formação de SAM [13]. Vários polimorfismos no gene MTHFD1 têm sido relatados, incluindo dois SNPs comuns: G1958A (R653Q, rs2236225) e G401A (R134K, rs1950902). O polimorfismo G1958A MTHFD1 situa-se dentro do domínio de sintetase de 10 formiltetraidrofolato e podem modular a biossíntese de timidilato, nucleótidos de purina, e metionina efectuar a metilação de ADN [11], [14], [15], [16]. O G401A SNP altera uma arginina para uma lisina no domínio desidrogenase /ciclohidrolase de MTHFD1 e podem afetar essas atividades. No entanto, nenhum estudo investigou as consequências funcionais desta SNP.

Uma variedade de estudos epidemiológicos moleculares têm incidido sobre as associações entre polimorfismos MTHFD1 e suscetibilidade ao câncer. Estes estudos têm mostrado que os polimorfismos MTHFD1 ocorrer em diferentes tipos de cancro, mas os resultados são inconclusivos, parcialmente devido ao pequeno efeito possível do polimorfismo no risco de cancro e o tamanho relativamente pequeno da amostra em cada um dos estudos publicados. Para resolver o problema de poder estatístico insuficiente e resultados controversos, é necessário levar a cabo uma revisão sistemática e meta-análise incluindo análise de subgrupo de todos os estudos elegíveis para avaliar a associação dos polimorfismos MTHFD1 com o risco de câncer.

materiais e Métodos

Identificação e Elegibilidade dos estudos relevantes

Temos procurado por artigos usando os termos “metilenotetrahidrofolato desidrogenase 1” ou “MTHFD1”, “polimorfismo” ou “variação” e “câncer” ou “carcinoma” ou “neoplasia” ou “malignidade” no PubMed, Biblioteca Cochrane e Embase bases de dados electrónicas, e todos os estudos elegíveis foram publicados até 20 de fevereiro de 2013. foram avaliadas todas as publicações recuperadas para reter os estudos mais elegíveis. Autores foram contatados a respeito directamente dados cruciais não relatados em artigos originais. Dos estudos com o mesmo ou sobreposição de dados pelos mesmos pesquisadores, foram selecionados os mais recentes com a maioria dos assuntos. Foram avaliadas todas as publicações associadas a fim de recuperar as literaturas mais elegíveis. As listas de referências de comentários e artigos recuperados foram pesquisados ​​ao mesmo tempo. Nós não incluem resumos ou relatórios não publicados. Quando a sobreposição de dados da mesma população de pacientes foram incluídos em mais de uma publicação, somente o estudo mais recente ou completa foi utilizado nesta meta-análise.

Inclusão e Exclusão Critérios

A seguir inclusão critérios foram utilizados para selecionar literaturas para a meta-análise: (1) informações sobre a avaliação de polimorfismos MTHFD1 e suscetibilidade ao câncer; (2) só foram considerados os estudos caso-controle; (3) controles foram sem câncer; e (4) os dados de genótipos suficientes foram apresentados para o cálculo do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). Além disso, também foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: (1) repetida ou estudos que se sobrepõem; (2) não há dados utilizáveis ​​relatado; (3) estudos com animais; (4) população de controle incluindo pacientes com tumores malignos; e (5) o estudo envolveu apenas uma população caso.

Data Extraction

Dois investigadores analisou e extraído informações de todas as publicações elegíveis de forma independente, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão listados acima. Um acordo foi alcançado pela discussão entre os dois avaliadores, sempre que havia um conflito. Os dados a seguir foram extraídas: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, etnia dos indivíduos, tipo de câncer, e distribuição dos genótipos nos casos e controles de câncer. Diferentes descidas foram categorizados como asiáticos e caucasianos. Se a etnia não foi relatado, foi considerada a etnia da população de origem do país onde o estudo foi realizado. Para os estudos de caso-controle, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo sempre que possível.

Análise Estatística

Todos os testes estatísticos realizados neste estudo foram bicaudais e os valores de p inferior a 0,05 foram considerados significativos , salvo indicação contrária. As análises estatísticas foram realizadas com revisão Gerenciar, versão 5.0 e Stata 10.0. Nós avaliamos a partida do equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) para o grupo controle em cada estudo usando uma calculadora on-line HWE (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).

a força da associação entre MTHFD1 G1958A polimorfismo eo risco de câncer foi medida por RUP, enquanto uma sensação de a precisão da estimativa foi dada por 95% CI. Examinamos genótipos MTHFD1 G1958A usando aditivo (AA vs GG), recessivo (AA vs GA + GG), dominante (AA + AG vs GG) e alélicas (A vs G) modelos. Para o polimorfismo G401A, avaliamos os mesmos efeitos. O significado da pool ou foi determinada pelo teste-Z e P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. análise de subgrupo foi realizada utilizando estratificação por tipo de câncer e etnia, respectivamente.

Se um tipo de câncer continha menos de dois estudos individuais independentes, foi categorizada para o grupo “outros tipos de câncer”. O teste para heterogeneidade entre os estudos foi realizada por Q-teste. A P≥0.10 para a Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos. Ou um modelo de efeitos aleatórios ou de efeitos fixos modelo foi usado para calcular estimativas efeito combinado na presença ou ausência de heterogeneidade [17], [18], respectivamente. Além disso, foram realizadas análises de sensibilidade através da exclusão de cada estudo individual e recalcular as RUP e IC 95%. Uma trama assimétrica indica um possível viés de publicação. A simetria do gráfico de funil foi ainda avaliada pelo teste de regressão linear de Egger. P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo no viés de publicação

Resultados

Características de Estudos

O processo de seleção dos estudos para inclusão na meta-análise é resumido na Figura. S1. A pesquisa de banco de dados identificou 63 citações potencialmente relevantes, dos quais 47 foram considerados de interesse potencial na base do título. Na base do resumo, 39 estudos foram revistos na sua totalidade. Durante a extração dos dados, foram excluídos 17 artigos, porque não fornecer dados suficientes necessários para ou cálculo, avaliando outros polimorfismos de MTHFD1 e cancros, eram artigos de revisão ou seus conteúdos associados ao prognóstico e terapia de câncer, deixando 22 artigos [19] – [40]. Além disso, os estudos com dados sobrepostos [19] – [21], foram selecionados aqueles com o maior número de indivíduos [21]. 1 publicação prevista mais do que um estudo individual [39]. Finalmente, o grupo de estudos elegíveis incluiu 37 estudos [21] – [40], entre os quais 17 com 12.348 casos e 44132 controles foram para o polimorfismo G1958A e 20 com 8446 casos e 14020 controles para o polimorfismo G401A. Para os 37 estudos de caso-controle, características basais dos pacientes e controles foram resumidos, HWE em particular foi avaliada. 37 estudos independentes consistiu de 2 asiáticos e 35 caucasianos. As distribuições genotípicas entre os controles de todos os estudos estão de acordo com HWE para todos, exceto um estudo [32]. Tabela S1 lista as principais características desses conjuntos de dados sobre estes dois polimorfismos.

Meta-análise

Os principais resultados da meta-análise da associação entre polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer são mostrados na tabela 1. em primeiro lugar, analisou a associação entre a população em geral. Em seguida, a fim de obter o resultado exato da relação entre os polimorfismos MTHFD1 e suscetibilidade ao câncer, foram realizadas análises estratificadas por etnia e tipo de câncer. Quando o Q-teste de heterogeneidade não foi significativa, realizamos análises usando os modelos de efeitos fixos. Os modelos de efeitos aleatórios foram realizadas quando detectada significativa heterogeneidade entre os estudos.

Dados Quantitativos síntese |

G1958A.

17 estudos independentes com um total de 12348 casos e 44132 controles foram incluídos na meta-análise de polimorfismo G1958A. O Q-teste de heterogeneidade não foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos fixos, tanto em geral e análises de subgrupos. Nas análises população em geral, não encontramos nenhuma associação entre o polimorfismo G1958A e suscetibilidade ao câncer em qualquer modelo genético. Na análise de subgrupo por tipo de câncer, não houve associação significativa com o risco de câncer foi demonstrada em população geral com câncer de cabeça e pescoço (câncer de laringe incluído), cancro colorectal, e cancro da próstata. Podemos achar que a população do subgrupo de ALL é todos os asiáticos. Para a leucemia linfoblástica aguda, de forma significativa diminuição do risco foi observado em modelo dominante (OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94, P = 0,01), e modelo de alelos (OR = 0,80, 95% CI = 0,65-0,99, P = 0,04 ). Com relação a outros tipos de câncer, os resultados indicaram que G1958A foi significativamente associada com uma diminuição do risco de outros cancros sob o modelo recessivo (OR = 0,80, 95% CI = 0,66-0,96, P = 0,02). polimorfismo G1958A foi significativamente associada com diminuição do risco de leucemia linfoblástica aguda sob o modelo dominante (OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94, P = 0,01) e contraste de alelos (OR = 0,80, 95% CI = 0,65-0,99, P = 0,04) nos asiáticos.

G401A.

Há 20 estudos (8446 casos e 14020 controles) que analisam a relação entre o polimorfismo G401A eo risco de câncer. Na população em geral, o teste Q de heterogeneidade não foi significativa e realizamos análises utilizando modelos de efeitos fixos, exceto no modelo dominante e modelo alélicas. Após análises de subgrupos por tipo de câncer, heterogeneidade significativa foi efetivamente removido em câncer de cólon. Nós não detectar a associação entre o polimorfismo G401A eo risco de câncer na análise global. Em análises de subgrupo estratificada por tipo de câncer, os dados sugerem que G401A foi associado com um risco de câncer de cólon diminuiu sob o modelo dominante (OR = 0,89, 95% CI = 0,80-0,99, P = 0,04).

Análise de Sensibilidade

a fim de comparar a diferença e avaliar a sensibilidade das meta-análises, foi realizada análise de sensibilidade para avaliar a estabilidade da meta-análise. Um único estudo envolveu na meta-análise foi eliminado cada vez que a análise foi feita para refletir a influência dos dados individuais definidos nas RUP em pool. As RUP reunidas correspondentes não foram materialmente alterada (dados não apresentados). Por isso, os resultados da análise de sensibilidade sugerem que os dados utilizados nesta meta-análise são relativamente estáveis ​​e credíveis.

viés de publicação

O viés de publicação foi avaliado por inspeção visual de parcelas de funil no qual o padrão erro do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). Uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo método de teste de regressão linear de Egger, uma abordagem de regressão linear para medir o gráfico de funil assimetria na escala de logaritmo natural do OR. Como resultado, o viés de publicação foi identificado em certas comparações (G1958A: AA + AG vs GG). Os dados detalhados foram apresentados na Tabela 1.

Discussão

SNP é a forma mais comum de variação genética humana, e pode contribuir para a susceptibilidade do indivíduo ao câncer. No entanto, o mecanismo molecular subjacente é desconhecido. polimorfismos genéticos na via do folato foram investigadas em uma ampla variedade de doenças, tais como defeitos do tubo neural [41], câncer pancreático [42], e defeitos cardíacos congênitos [43]. Nos últimos anos, foram realizados vários estudos para investigar a associação entre os polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer em seres humanos em diferentes países [21] – [40]. No entanto, esses estudos têm aparecido na literatura, quer apoiando ou negando a associação significativa. Alguns estudos revisados ​​são limitados pelo tamanho da amostra e, posteriormente, sofrer de muito baixa potência para detectar efeitos que possam existir. Mas as RUP piscina gerados a partir de muito maior população pode aumentar o poder estatístico. Meta-análise tem um grande poder na elucidação de fatores genéticos no cancro. Para melhor entendimento da associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer, uma análise agrupada com uma grande amostra, análise de subgrupo realizada, ea heterogeneidade explorado é necessário.

Os resultados indicam que MTHFD1 G1958A e G401A não são fatores de risco para desenvolver câncer nas populações globais do estudo. A possível explicação é que o efeito de um único polimorfismo pode ter um impacto limitado na suscetibilidade ao câncer. Isto está de acordo com a hipótese de que o câncer é uma doença multifatorial que resulta de interacções complexas entre fatores ambientais e genéticos. análise de subgrupo No entanto, considerando que estes 2 polimorfismos podem desempenhar diferentes papéis na suscetibilidade ao câncer diferentes entre os diferentes subgrupos étnicos e as freqüências destes polimorfismos 2 polimorfismos pode ser diferente entre os diferentes grupos étnicos, nós ainda realizado pela etnia e tipo de câncer na meta-análise atual .

Nesta meta-análise, quando estratificar por etnia, descobrimos que a associação entre MTHFD1 polimorfismo G1958A uma diminuição do risco de câncer foi significativa apenas em asiáticos, e não na população caucasiana. Embora as razões para esta diferença permanecem controversos, existem vários estudos que mostram que isso depende de uma combinação de diferenças nas distribuições de polimorfismo com fatores não genéticos. Portanto, a diferença desse polimorfismo de MTHFD1 em caucasianos e asiáticos podem resultar de interacções com os factores ambientais e sociais. Por outro lado, o tamanho da amostra e os números de estudos em grupo asiático não foram adequados para avaliar a associação. Outros fatores como viés de seleção e diferentes critérios de correspondência podem também desempenhar um papel. Além disso, considerando o caráter de vários estágios do câncer, os fatores genéticos podem desempenhar um papel a apenas fases específicas, que podem variar entre as populações. Portanto, estudos de grande escala e análise combinada são necessários para confirmar ainda mais o efeito da diferença étnica neste polimorfismo sobre os riscos de cancro. Para G1958A, na análise estratificada por tipo de câncer, nossos resultados demonstraram que não há associações significativas foram encontradas em qualquer modelo genético entre os estudos de câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço e câncer de próstata. Para a leucemia linfoblástica aguda, de forma significativa diminuição do risco foi observado em modelo dominante, e modelo de alelos. Com relação a outros tipos de câncer, os resultados indicaram que MTHFD1 G1958A foi significativamente associada com uma diminuição do risco de outros cancros sob o modelo recessivo. Para G401A, polimorfismo MTHFD1 G401A foi associado com um risco de câncer de cólon diminuiu sob o modelo dominante. Um fator que contribui para a discrepância entre os diferentes estudos é que estes 2 polimorfismos pode desempenhar um papel diferente em diferentes locais de câncer. No entanto, mesmo no mesmo local do cancro, considerando o tamanho possível pequeno efeito destes 2 polimorfismos ao risco de cancro e o tamanho relativamente pequeno da amostra, em alguns estudos, a discrepância irá tornar-se aparente uma vez que alguns destes estudos pode ser fraca potência para detectar um pequeno mas associação real. Para a leucemia linfoblástica aguda, havia apenas dois estudos incluídos na análise com amostras limitadas, portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela. Considerando os estudos limitados e os números da população de “outros tipos de câncer” incluídos na meta-análise, isso pode aumentar o risco de resultados falsos negativos. É bem reconhecido que existe susceptibilidade individual para o mesmo tipo de cancro, mesmo com a mesma exposição ambiental. fatores do hospedeiro, incluindo polimorfismos de genes envolvidos na carcinogênese, pode ter sido responsável por essa diferença. A discrepância pode ter resultado de um efeito diferencial de critérios de selecção de diferentes tipos de cancro, que foi ditado pelo tamanho da amostra na nossa meta-análise, bem como o peso de cada estudo. Outros fatores, como critérios combinados também pode ter conferido um efeito. As diferenças acima podem contribuir para os resultados inconsistentes. Portanto, é muito importante para determinar os critérios de selecção unificadas e escolher maiores estudos populacionais amostra.

A heterogeneidade é um problema potencial que pode afetar a interpretação dos resultados. Além disso, a heterogeneidade pode influenciar os resultados da meta-análises. Para G401A, observou-se heterogeneidade evidente entre os estudos nas comparações gerais e também em análises certo subgrupo. Na análise geral, significativa heterogeneidade entre estudo existia na comparação de modelos de alelos e comparação modelo dominante. Após análises de subgrupos por tipo de câncer, a heterogeneidade foi removido em câncer de cólon. No entanto, a heterogeneidade significativa existiu em modelos alélicas e dominantes quando estratificados de acordo com o tipo de câncer. Existem alguns fatores que podem ter contribuído para a heterogeneidade. Primeiro, a razão pode ser que diferentes origens genéticas e do ambiente existia entre indivíduos diferentes. Em segundo lugar, uma possibilidade envolve diferenças no estado correspondente. No entanto, não podemos confirmar esta possibilidade porque não existe informação detalhada foi fornecida. Em terceiro lugar, buscou-se determinar se a heterogeneidade também pode ser explicado por outras variáveis ​​como tabagismo, status de beber, e fatores ambientais incluídos nos diferentes estudos, mas são incapazes de fornecer uma resposta confiável para essa questão porque não têm acesso aos dados de nível individual para essas variáveis.

Algumas limitações deste meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos nesta meta-análise, e os resultados não significativos ou negativos podem ser inédito [44] – [46]. Assim, alguns desvios inevitáveis ​​publicação pode existir nos resultados. Em segundo lugar, os controlos não foram uniformemente definidos. populações saudáveis, bem como pacientes não-cancerosas foram incluídos. Alguns indivíduos do grupo de controle são propensos a desenvolver câncer nos anos seguintes, embora eles não tinham sintomas clínicos no momento da investigação. Assim, o viés de seleção pode ocorrer e eles podem não ser representativos da população em geral. Em terceiro lugar, o nosso resultado foi baseado em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser conduzida ajustado por outros fatores como idade, tabagismo, status de beber, e fatores ambientais. Falta de informação para análise de dados pode causar sérios viés de confusão. Em quarto lugar, o meta-análise foi limitada por um número relativamente pequeno de estudos disponíveis. É difícil de executar análise de subgrupo para cada tipo de câncer. Em quinto lugar, analisa o subgrupo definido pela etnia e tipo de câncer, o tamanho da amostra de estudos entre os asiáticos e entre os vários tipos de câncer é pequeno e limitado, e o poder estatístico foi tão baixa que o cuidado deve ser tomado na interpretação desses resultados. Em sexto lugar, a associação entre polimorfismos G401A e câncer de ovário foram baseadas unicamente nos resultados do estudo Kelemen et al que foi publicado anteriormente, não foi encontrada informação adicional ao estudo publicado anteriormente. Além disso, a falta dos dados originais dos estudos revisados ​​limitado a nossa posterior avaliação de potenciais interações, porque as interações entre gene-gene, gene-ambiente e até mesmo locis polimórfica diferente do mesmo gene pode modular o risco de câncer. São necessários mais investigações sobre o efeito haplotípica de um gene e o estudo de vários polimorfismos em genes diferentes.

Conclusões

A nossa meta-análise sugere que o polimorfismo G1958A MTHFD1 pode ser associado a uma diminuição uma diminuição do risco de ALL e outros tipos de câncer. Enquanto isso, o MTHFD1 G401A pode desempenhar um papel protetor no desenvolvimento de câncer de cólon. estudos epidemiológicos mais bem desenhados sobre os tipos de etnia e de câncer específicos, que não foram bem cobertos por estudos existentes, será necessário validar os resultados identificados na meta-análise atual. Além disso, avaliar o efeito do gene-gene e interações gene-ambiente sobre os polimorfismos MTHFD1 eo risco de câncer são necessárias.

Informações de Apoio

Figura S1. .

O diagrama de fluxo para o processo de avaliação e os resultados de inclusão e exclusão

doi: 10.1371 /journal.pone.0069366.s001

(DOC)

Tabela S1.

Principais características dos estudos incluídos nesta meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0069366.s002

(DOC)