Abstract

Fundo

biomarcadores novela são de particular interesse para predizer o prognóstico do câncer. Este estudo teve como objetivo explorar as associações entre potenciador de homólogo zeste 2 (EZH2) e sobrevida dos pacientes em vários tipos de câncer.

Métodos

Literatura relevante foi recuperado do PubMed e Web of Science. índices agrupados de risco (HR), o odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados.

Resultados

Foram incluídos Quarenta e nove estudos (8.050 pacientes). a alta expressão de EZH2 foi significativamente associada com menor global (hazard ratio [HR] CI 1,74, 95%: 1,46-2,07), livre de doença (HR 1,59, 95% CI: 1,27-1,99), livre de metástases (HR 2,19, 95 CI%: 1,38-3,47), livre de progressão (HR 2,53, 95% CI: 1,52-4,21), específico para o cancro (HR 3,13; IC 95%: 1,70-5,74) e específica da doença (HR 2,29, 95% CI: 1,56-3,35) a sobrevivência, mas não sobrevida livre de recidiva (HR 1,38; IC 95%: 0,93-2,06). Além disso, a expressão EZH2 significativamente correlacionada com metástases à distância (OR 3,25, 95% CI: 1,07-9,87) no carcinoma de esôfago; diferenciação (OR 3,00, 95% CI: 1,37-6,55) no cancro do pulmão de não pequenas células; estágio TNM (OR 3,18, 95% CI: 2,49-4,08) em carcinoma de células renais; e grau histológico (OR 4,50, 95% CI: 3,33-6,09), o status do receptor de estrogênio (OR 0,15, 95% CI: 0,11-0,20) eo status do receptor de progesterona (OR 0,30, 95% CI: 0,23-0,39) no cancro da mama .

Conclusões

Os nossos resultados sugerem que EZH2 pode ser um fator prognóstico independente para várias medidas de sobrevivência em diferentes tipos de câncer

Citation:. Chen S, Huang L, Sun K, Wu D, Li H, Li H, et al. (2015) Enhancer de Zeste homólogo 2 como um marcador independente de prognóstico para o cancro: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (5): e0125480. doi: 10.1371 /journal.pone.0125480

Editor do Academic: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu ‘, ITALY

Recebido: 10 Agosto, 2014; Aceito: 24 de março de 2015; Publicado: 14 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela Fundação Natural Científico da província de Guangdong (S2012040007685), Doutorado Fundação Programa de Instituições de Ensino Superior da China (20120171120090), National Natural Science Foundation da China (81301769) e Melhor Jovem Talento Apoio Grande do primeiro Hospital Filiado de Sun Yat-sen University para SZ. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro tornou-se uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, tanto em países desenvolvidos e regiões em desenvolvimento [1]. A batalha permanente contra esta doença ainda tem para oferecer com sucesso os seus pacientes um prognóstico favorável a longo prazo. detecção e tratamento precoce continua a ser a melhor estratégia para melhorar a qualidade de vida e prognóstico dos pacientes. Embora muitos estudos têm tentado desenvolver ferramentas e identificar biomarcadores para o diagnóstico precoce ou previsão de prognóstico de vários cancros humanos, seus sucessos têm sido limitados. Portanto, novos biomarcadores eficazes continuam a ser um tema de interesse especial no campo.

Enhancer de homologue zeste 2 (EZH2), uma proteína do núcleo da Polycomb-repressiva complexa 2 (PRC2), desempenha um papel vital na manutenção epigenética da histona H3 lisina 27 (H3K27) marca cromatina repressivo. Dados recentes demonstraram que é EZH2 expressas de forma aberrante em vários tipos de cancros humanos, incluindo cancro da mama, cérebro, cólon, gástrico, fígado, e os cancros do pulmão.

In vitro

superexpressão de EZH2 em linhas celulares de cancro tem sido mostrado para ativar a sua proliferação, migração e invasão habilidades.

2 Em contraste, knockdown de EZH2 usando siRNA ou shRNA resulta na inibição do crescimento celular e supressão de capacidade oncogénica [2]. Os mecanismos subjacentes regulação EZH2 em câncer não são claras. EZH2 é pensado para funcionar em associação com outros componentes PRC2 e, posteriormente, catalisar H3K27 ou interagir com metiltransferases de DNA. Tem sido relatado para ser envolvida em muitos processos celulares, incluindo o ciclo celular, diferenciação, senescência, cancro e [2-4]. Vários relatórios têm sugerido que a expressão EZH2 pode desempenhar papéis prognósticos significativos em certos cancros. No entanto, a maioria dos estudos que examinam a implicação de expressão EZH2 são limitadas por suas amostras pequenas. Portanto, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise quantitativa para esclarecer o valor prognóstico da expressão EZH2 em cancros humanos.

Materiais e Métodos

estratégia de Estudo

O presente estudo foi realizada de acordo com as diretrizes recentes de meta-análises e revisões sistemáticas de estudos prognósticos marcadores tumorais [5,6]. Para obter materiais adequados para esta revisão, dois autores (SL Chen e Zhang SH) procurou independentemente PubMed e ISI Web of Science para identificar todos os artigos relevantes sobre EZH2 como fator prognóstico para a sobrevivência paciente com câncer. A pesquisa bibliográfica terminou em 8 de maio de 2014. Ambos Medical Subject termos títulos e de texto livre, como “potenciador de homologue zeste 2”, “EZH2”, “Polycomb repressivo complexa 2”, “PRC2”, “câncer”, ” carcinoma “,” tumor “,” prognóstico “,” prognóstico “, e” sobrevivência “, foram usadas para aumentar a sensibilidade de busca.

Estudo selecção

Dois investigadores (SL Chen e Zhang SH ) avaliada de forma independente todos os estudos elegíveis e extraiu seus dados. Estudos foram consideradas elegíveis se cumpridos os seguintes critérios: cancro humano foi estudada, com exceção de carcinomas de sangue; EZH2 expressão foi determinada em tecido humano usando imuno-histoquímica (IHC); a relação entre a expressão de EZH2 e sobrevivência foi examinado; dados suficientes foram fornecidos para estimar as taxas de risco (horas) para as taxas de sobrevivência e os seus intervalos de confiança de 95% (IC). Se subconjuntos de dados foram publicados em mais de um artigo, apenas o artigo mais recente foi incluído. As citações foram limitados àqueles publicados em Inglês. Foram excluídos os estudos com animais e relatos de casos individuais. Se os dados não podem ser extraídos ou calculada a partir do artigo original, também foi excluído do estudo. Discordâncias foram resolvidas através de discussão com um terceiro pesquisador (LX Huang).

Os dados de extração

Os dois investigadores (SL Chen e LX Huang) extraíram os dados de forma independente e chegaram a um consenso em todos os itens. Os dados sobre as seguintes características foram coletadas de cada artigo da pesquisa: autor, nome do periódico, ano de publicação, país de população inscritos, número de pacientes, expressão EZH2 elevada, métodos de detecção EZH2, valores de corte, a sobrevida global (OS), sobrevivência (DFS), sobrevida livre de metástases (MFS), livre de recidiva de sobrevivência (RFS), a sobrevida específica por câncer (CSS), a sobrevida específica da doença (DSS), a sobrevivência livre de progressão (PFS) e insuficiência livre de doença sobrevida livre de (FFS).

avaliação da qualidade dos estudos primários

Quality foi independentemente avaliada por três investigadores (SH Zhang, SL Chen, e MH Chen). Todos os estudos elegíveis foram marcados como anteriormente relatado [7,8]. Foram avaliados quatro métodos principais: concepção científica, metodologia laboratorial, generalização e análise dos resultados. Havia quatro a sete itens para cada método. Cada item foi pontuado como se segue: se era claramente definida e precisa, dois pontos; se era pouco clara ou incompleta, um ponto; e se não foi definida ou inadequada, zero pontos. As pontuações finais foram expressos em porcentagem, com uma percentagem mais elevada denotando melhor qualidade metodológica ( 80%).

A análise estatística

RHs foram extraídos utilizando três métodos anteriormente publicados [9,10] . A primeira opção, que ofereceu a mais alta precisão, foi a obtenção de tais estimativas directamente a partir do estudo original ou para calcular horas de estatística O-E e variância (se disponível). Se um tal método não era viável, de dados relevantes, tais como o número de pacientes em risco em cada grupo, o número de eventos, e as estatísticas de log-rank ou valores de p, foram usadas para calcular horas. No entanto, em alguns estudos, o HRS só foram representados como curvas de sobrevida de Kaplan-Meier. Nós, portanto, teve de aproximar os RHs, extraindo as taxas de sobrevivência em pontos de tempo especificado a partir de curvas de sobrevivência possíveis, assumindo que a taxa de pacientes censurados durante o seguimento foi constante. Engauge digitador versão 2.11 foi usado para obter os pontos necessários nas curvas, para minimizar o potencial viés de aproximação visual.

Os resultados foram reportados como RHs centralizadas, ou razões de odds (OR) e seus correspondentes IC 95%. Eles foram estimados primeiro usando o modelo de efeito aleatório para identificar a heterogeneidade. Se a heterogeneidade não foi significativa, a estimação utilizando o modelo de efeito fixo (Mantel-Haenszel) foi executado por [11]. Os resultados relatados no texto a seguir são os valores que foram calculados a partir dos modelos de análise adequados correspondentes

A heterogeneidade foi avaliada pelo teste Q qui-quadrado-base, para o qual um valor de p . 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A estatística I

2 mede o grau de inconsistência entre os estudos, com valores maiores de I

2 indicando aumento da heterogeneidade. I

2 valores de 25%, 50% e 75% refletem baixo, moderado e alto grau de heterogeneidade, respectivamente. A análise de subgrupo foi realizada de acordo com os seguintes factores, quando apropriado: a região, tamanho da amostra, tipo de carcinoma, tratamento e índice de qualidade. meta-regressão univariada foi conduzida para explorar o potencial heterogeneidade na análise da associação entre EZH2 e sobrevivência quando o número de estudos incluídos atingiu dez. Além disso, os fatores identificados como significativos pela análise univariada foram ainda analisados ​​com meta-regressão multivariada, se necessário. Também foi realizada uma análise de sensibilidade para testar a contribuição de alguns estudos para o efeito global e a robustez das RUP em pool /h. A sensibilidade foi avaliada por omissão de série de cada estudo. Além disso, meta-análises cumulativas foram realizados para detectar as tendências dinâmicas de horas para OS, DFS, e RFS ao longo do tempo.

O viés de publicação foi avaliado qualitativamente usando parcelas funil gráficas, enquanto o teste de correlação de Begg e regressão de Egger teste de assimetria foram empregados como indicadores quantitativos da presença de viés de publicação [12,13]. Desde o teste de Begg não fornece resultados robustos em pequenas meta-análises, nós só realizado o teste de Egger para as análises que incluíram menos de 15 estudos. Além disso, traçamos as nossas conclusões sobre o viés de publicação dos resultados combinados de teste de Egger e a apresentação gráfica da trama funil. Nós selecionamos esta abordagem para avaliar o viés de publicação, porque o teste de Begg tem sensibilidade para avaliar a assimetria do gráfico de funil quando o número de estudos incluídos é inferior a 75. A análise estatística foi realizada usando o software Stata versão 12.0 limitado (Stata, College Station, TX) .

resultados

foram identificados 3.463 artigos usando a estratégia de pesquisa bibliográfica mostrado na Figura 1. irrelevante ou duplicar relatórios foram excluídos, revendo títulos e resumos. Os demais artigos foram revistos na íntegra e excluídos se a expressão EZH2 não foi avaliado por meio IHC ou se havia dados insuficientes para calcular ou RHs aproximados. Finalmente, 49 artigos foram incluídos no presente estudo.

As características detalhadas de todos os estudos incluídos estão resumidos na Tabela S1 [14-62]. A maioria dos estudos foram publicados nos últimos dez anos (variação, 2005-2014), enquanto os períodos de provisão estavam entre 1979 e 2012. Foram avaliados estudos de 12 países diferentes, incluindo 14 estudos da China, 11 do Japão, nove dos Estados estados, quatro da Coreia do Sul, três da Noruega, e os restantes nove de sete outros países. Estes estudos elegíveis inscritos 8.050 participantes no total, com tamanhos máximo da amostra de 21 e 696, respectivamente mínimo e (média de 164,3 pacientes).

Foram analisados ​​Vinte e dois tipos diferentes de carcinoma, a maioria dos quais eram carcinomas de o sistema digestivo (quatro cada um dos colorretal, de esôfago, e carcinoma gástrico; carcinoma hepatocelular um, um colangiocarcinoma, e um adenocarcinoma da vesícula biliar). Outros tipos de câncer, também foram investigados, incluindo sete estudos sobre o cancro da mama, seis no carcinoma de células renais, quatro no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), três sobre o câncer de próstata, três de língua carcinoma epidermóide de boca, e os restantes 14 estudos sobre 11 tipos diferentes de câncer.

informações

o tratamento não estava disponível em três estudos, e os restantes 46, apenas 43 inscritos pacientes foram submetidos à cirurgia. As medidas adotadas foram claramente definidos em 18 estudos e análises multivariadas foram realizadas em 26 estudos (53,1%). OS, DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, DSS, e FFS foram os principais desfechos nos estudos incluídos. Decidimos focar OS, DFS, e RFS. Mais da metade dos estudos incluídos (30/49, 61,2%) obtiveram uma pontuação de qualidade de ≥80%

Um total de 68 RHs foram extraídos de 49 estudos, incluindo 40 para OS.; dez para DFS; seis para RFS; três cada para MFS, CSS /CRS, e DSS; dois para PFS e um para FFS. Destes, 40 horas foram obtidas diretamente e nove foram aproximada do número total de eventos e as estatísticas de log-rank ou p-valores. Os restantes 19 foram estimados a partir de curvas de sobrevivência reconstruir. expressão elevada ou positiva EZH2 foi identificado como um indicador de má OS (29/40, 72,5%), DFS (7/10, 70,0%), a RFS (3/7, 42,9%), MFS (2/3, 66,7% ), DSS (3/3, 100%), PFS (2/2, 100%) e CSS (3/3, 100%).

O significado prognóstico da expressão alta EZH2 em OS em múltiplos cancros

A associação entre a expressão EZH2 e OS foi relatada em 40 estudos frequentados por 5.737 pacientes com vários tipos de câncer [14-18,22-26,31-33,35-37,40,43-51,53 -62]. Uma análise combinada mostrou que a alta expressão de EZH2 previu pobres OS no câncer (HR 1,74, 95% CI: 1,46-2,07;

p Art 0,00001) com heterogeneidade significativa (I

2 = 83,9%) ( A tabela 1 e a Figura 2). A meta-análise cumulativa mostraram que, com a excepção de estudos por Collett et ai. (2006) [14], HRs tendem a ser bastante estável ao longo do tempo, e o HR reunidas (1,63, 95% CI: 1,27-2,08;

P

0,00001) foi semelhante à encontrada no ordinário meta-análise (Fig 3A). A análise multivariada foi realizada em 17 estudos, eo HR agrupada foi de 1,99 (95% CI: 1,51-2,62;

p Art 0,00001) com a heterogeneidade pronunciada (I

2 = 64,4%) (Figura A no Arquivo S1). Tais resultados indicam que a alta expressão de EZH2 foi um fator independente de mau OS em vários tipos de câncer.

Os segmentos representam os intervalos de confiança de 95% (IC) de cada estudo. O diamante representa o tamanho total efeito, e a largura do diamante representa o CI global de 95%

A seguir câncer foram analisadas medidas de sobrevivência:. OS (A), DFS (B), e RFS (C ). Os segmentos representam os intervalos de confiança de 95% (IC) de cada estudo. O diamante representa o tamanho total efeito, e a largura do diamante representa o CI global de 95%.

A análise de subgrupo revelou expressão alta EZH2 foi significativamente associada com a má OS em NSCLC (HR 1,65, 95 CI%: 1,16-2,35;

p

= 0,006), carcinoma sistema reprodutivo feminino (HR 1,77; IC 95%: 1,29-2,41;

p

= 0,060) e câncer de língua oral ( HR 3,59, 95% CI: 1,29-9,97;

p

= 0,014) (Tabela 1). Infelizmente, não conseguimos combinar dados de outros tipos de câncer dez já que apenas um estudo foi incluído em cada subgrupo. O HR agrupada foi maior nos estudos de pacientes asiáticos do que em estudos de pacientes ocidentais (HR 1,96; IC 95%: 1,50-2,56;

p Art 0,00001). Além disso, o HRS agrupados foram significativamente maiores para estudos com amostras menores ( 150 vs. ≥150: HR 2,39; IC 95%: 1,77-3,24;

p Art 0,00001) e os de pacientes submetidos à cirurgia sem tratamento pré-operatório (nenhuma terapia pré-operatória pré-operatório vs.: HR 2,31; IC 95%: 1,63-3,30;

p Art 0,00001). Os resultados dos estudos com baixa qualidade foram semelhantes aos de melhor qualidade. (HR 1,65, IC de 95%: 1,25-2,19;

P

0,00001) (Tabela 1)

Meta- a análise de regressão revelou que o tamanho da amostra pode ser um contributo significativo para a heterogeneidade (

p

= 0,009), enquanto que no ano publicação, região, tipo de câncer, o tratamento eo índice de qualidade não eram (

p

= ,073-,925) (Tabela 1).

os pacientes no estudo conduzido por Laitinen et al. (2008) receberam radioterapia, em vez de cirurgia [30]. Além disso, 16 estudos envolveram pacientes submetidos a cirurgia, mas não forneceu uma descrição clara dos outros do que a cirurgia [14,18,22-24,31-33,38,43,45,47,49,50,55,61] tratamentos. Assim, uma análise de sensibilidade foi realizada no qual foram excluídos destes estudos, e a FC aumentou ligeiramente para 2,13 (IC 95%: 1,62-2,80;

p Art 0,00001). heterogeneidade significativa foi também detectada (I

2 = 71,7%). Uma análise adicional de sensibilidade foi realizada com o estudo de Wang et ai. excluída, porque a sua HR foi bastante elevado em relação a outros estudos [55]. O HR caiu ligeiramente para 1,72 (IC 95%: 1,45-2,05;

p Art 0,00001) após esta exclusão

Houve evidência de viés de publicação na meta-análise da associação. entre EZH2 e oS, como indicado pelo teste de Egger (

p Art 0,0001) ea aparência relativamente assimétrica do gráfico de funil, embora o teste de Begg não foi significativa (

p

= 0,159) (Tabela S2 e Arquivo S3). Além disso, foi observada evidência significativa de viés de publicação nos seguintes subgrupos: ano de publicação 2010 (

p

= 0,00), os países ocidentais (

p

= 0,01), o tamanho 150 (

p

= 0,00), índice de qualidade 83,0 (

p

= 0,01), o Índice de qualidade ≥ 83,0 (

p

= 0,02) e cirurgia sem tratamento pré-operatório (

p

= 0,04) (S2 Tabela).

O significado prognóstico da expressão alta EZH2 em DFS, RFS, MFS, PFS, CSS e DSS dos pacientes com câncer

As associações entre a alta expressão de EZH2 e DFS, RFS, MFS, PFS, CSS e DSS são apresentados nas Tabelas 2 e 3 [18-20,21,24-28,30,33,34,36,39,41,43, 44,52,53,57,62]. a alta expressão de EZH2 foi significativamente correlacionada com a má DFS (Figura A no arquivo S2), MFS, PFS, CSS e DSS, mas não RFS pobres (Figura B no Arquivo S2). heterogeneidade significativa foi observada para DFS e RFS (Tabela 2), mas não MFS, CSS ou DSS (Quadro 3). Cumulativo meta-análise de DFS revelou que o HRS nos estudos de Marina et al. (2012) ou Lee et al. (2012) desviou da tendência relativamente estável de RHs ao longo do tempo (Fig 3B) [18,24]. No entanto, para RFS, todos os RHs foram bastante estável (Fig 3C)

Os RHs reunidos de DFS e RFS foram 2,00 (95% CI:. 1,34-2,98;

p Art 0,00001) e 1,61 (95% CI: 0,79-3,27;

p

= 0,113) na análise combinada de cinco e três estudos com análise multivariada, respectivamente (Figura B e C em Arquivo S1 ). heterogeneidade significativa foi observada com DFS (I

2 = 54,9%), mas não RFS (I

2 = 53,1%). Além disso, uma vez que os resultados acima mencionados para MFS, CSS e DSS também foram obtidos a partir de análise multivariada, a alta expressão de EZH2 pode ser um fator prognóstico independente para DFS, MFS, CSS e DSS em vários tipos de câncer.

a análise de subgrupos de acordo com o tamanho da amostra não alterou a associação significativa entre a expressão de EZH2 alta e DFS de pacientes com câncer. O valor preditivo do EZH2 para DFS foi significativa para todos os subgrupos, exceto estudos de pacientes ocidentais, estudos de carcinoma de esôfago e estudos de índices de qualidade ≥80.0 (Tabela 2). Por outro lado, a associação entre EZH2 e RFS foi apenas significativo no subgrupo de estudos mais recentes e estudos com baixa qualidade (Tabela 2). Nós não realizar a análise de subgrupo para MFS, PFS, CSS, ou DSS, devido ao número limitado de estudos (dois a três) sobre estas medidas de resultados

.

Da mesma forma, a análise de meta-regressão foi realizada somente para DFS (Tabela 2), demonstrando que o viés de publicação, região, tamanho da amostra, e índice de qualidade não contribuiu significativamente para a polarização entre os estudos.

na análise de sensibilidade da DFS, os relatórios por He et al. (2010) e Liu et ai. (2011) foram excluídos por pacientes no estudo anterior foram tratados com radioterapia, em vez de cirurgia [34,52], e como o último estudo teve uma amostra de tamanho consideravelmente menor e um índice de qualidade consideravelmente inferior à tendência geral. No entanto, a exclusão destes dois relatórios não alterou significativamente os resultados (HR 1,54, 95% CI: 1,22-1,94;

p Art 0,00001 e HR 1,66, 95% CI: 1,27-2,16;

p

. 0,00001, respectivamente)

Não há evidência de viés de publicação foi detectado em para qualquer DFS ou RFS (DFS,

p = 0,44

via teste de Egger; RFS,

p = 0,48

via teste de Egger) (S2 Tabela).

a associação entre a expressão elevada EZH2 e as características clinicopatológicas

Dezenove estudos forneceram dados suficientes para a meta-análise do correlação entre a expressão EZH2 e características clínico-patológicas (Tabela 4) [14-17,19,21,23,24,26,31,32,34-37,41-44]. carcinoma esofágico, carcinoma de células renais, cancro gástrico cancro da mama, e NSCLC foram investigados em detalhe. Para cada doença, a alta expressão de EZH2 foi significativamente associada com algumas características clínico-patológicas que são indicativos de mau prognóstico e a agressividade da doença. No entanto, houve padrão não imediatamente óbvio para essas associações

Em relação aos fatores preditivos de câncer de mama, a alta expressão de EZH2 foi significativamente associada com a ausência de receptor de estrogênio (positivo vs negativo:. OR 0,15, 95 CI%: 0,11-0,20) e receptor de progesterona (positivo versus negativo: OR 0,30, 95% CI:. 0,23-0,39) expressão

Discussão

Este estudo teve como objetivo avaliar a significância prognóstica de expressão EZH2 na sobrevivência ao câncer, explorando a associação entre EZH2, várias medidas de sobrevivência, e as características clinicopatológicas de vários tipos de câncer. Descobrimos que EZH2 foi significativamente associada com OS, DFS, MFS, PFS, CSS e DSS, mas não RFS, que foi confirmado pelos resultados combinados da análise multivariada. Este resultado sugeriu que EZH2 pode ser um fator prognóstico independente para sobrevida do câncer. Descobrimos que EZH2 foi associado a metástases à distância no carcinoma de esôfago. EZH2 foi associada a fase pT, estado N, grau de Fuhrman e estágio TNM no carcinoma de células renais. EZH2 foi correlacionada com grau histológico, a expressão do receptor de estrogênio, e expressão do receptor de progesterona no câncer de mama. Além disso, descobrimos que EZH2 foi associada com o estágio pN e estado T no câncer gástrico, e com a diferenciação em NSCLC.

heterogeneidade significativa foi observada na maioria das nossas análises. análise de subgrupo revelou que a alta expressão de EZH2 pode prever pobres OS em NSCLC, carcinoma endometrial e carcinoma língua oral, bem como DFS pobres em carcinoma de células renais. No entanto, estes resultados positivos apenas basearam-se num número limitado de estudos (2-4), e para os outros tipos de cancro aqui analisados, quer apenas um estudo foi incluído ou nenhuma associação significativa foi detectada. Em uma meta-análise anterior, que incluiu quatro estudos asiáticos [63], observou-se que o sistema operacional de pacientes EZH2-negativo foi menor do que a de pacientes com expressão positiva para câncer gástrico (HR = 0,54 IC 95%: 0,05-1,03 ), que foi semelhante ao nosso achado (HR = 0,88, 95% CI: 0,23-3,34). Além disso, em outro artigo sobre vários biomarcadores de prognóstico para NSCLC, CCNE1 e VEGF foram os melhores dois indicadores de prognóstico [64]. No entanto, não é claro o modo como estes dois indicadores comparar com EZH2, porque eles foram analisados ​​em meta-análises, enquanto EZH2 foi analisada num estudo individual. Em nosso estudo, no entanto, temos focado no papel do EZH2 em vários cancros (em vez de diferentes marcadores para um carcinoma específica). A corrente de meta-análise incluiu três estudos sobre o papel do EZH2 no prognóstico de NSCLC. Depois de agrupar os dados, obtivemos resultados que eram consistentes com o artigo acima. No entanto, não podemos concluir que há uma associação clara entre EZH2 e um tipo específico de carcinoma, por causa do número limitado de estudos que estavam disponíveis para qualquer tipo de câncer. Além disso, em um estudo de carcinoma colorrectal, foi relatado que a variante alélica C /C de EZH2 foi mais significativamente correlacionada com o PFS e OS pobres do que duas outras variantes (C /T ou T /T) [65]. Em estudos futuros, podemos adicionalmente investigar o significado prognóstico da EZH2 polimorfismos de nucleotídeo único para a sobrevivência do cancro.

No presente estudo, as análises de subgrupo revelou que os pacientes com tratamento pré-operatório apresentado com uma HR menor do que aqueles sem tratamento pré-operatório . Este achado pode implicar um papel para o tratamento pré-operatório como um fator de interferência na análise da associação entre EZH2 e sobrevivência do cancro (devido aos seus benefícios de sobrevivência). À luz disto, devemos considerar o tratamento pré-operatório quando se aplica o status EZH2 para prever o OS de pacientes com câncer. Novas investigações são necessárias para verificar nossos resultados, devido aos potenciais vieses que poderiam resultar de um número limitado de estudos com tratamento pré-operatório, bem como a heterogeneidade de cirurgia e dados de tratamento pré-operatório.

Além disso, descobrimos que a alta expressão de EZH2 mais associada com a má OS em pacientes asiáticos do que em populações ocidentais, em que EZH2 não teve valor preditivo significativo para DFS. No entanto, houve apenas dois estudos de DFS em pacientes ocidentais, resultando em uma perda de força comparativa dos dados obtidos, e, inevitavelmente, a introdução de viés considerável. Os resultados com base nos relatórios de qualidade superior revelou que a alta expressão de EZH2 foi significativamente associada com o OS, mas não com DFS ou RFS. Além disso, o tamanho da amostra foi encontrado para ser uma fonte significativa de heterogeneidade, e HR foram menores do que em grandes estudos em pequenos estudos. Portanto, podemos ter superestimado o significado do EZH2 na previsão de sobrevivência do cancro, como consequência da contribuição desproporcional dos resultados de baixa qualidade ou relativamente pequenos estudos. Da mesma forma, nossa análise de associações de EZH2 com MFS, PFS, CSS e DSS foram baseadas em apenas dois ou três estudos, com viés de publicação inevitável. Assim, não há conclusões podem ser tiradas no presente.

Meta-regressão e análises de sensibilidade não alterou a correlação significativa de EZH2 com os resultados de sobrevivência ou revelar quaisquer fontes significativas de heterogeneidade. No entanto, algumas co-variáveis ​​estratificação pode contribuir para o poder estatístico limitado de meta-regressão. meta-análises cumulativos (por ano) não revelou quaisquer tendências óbvias de mudança nas horas de OS, DFS, ou RFS ao longo do tempo. As análises, portanto, indicado que o viés devido ao ano de publicação foi menor, apesar de um ou dois artigos relatando resultados que desviaram a tendência estável.

estágio TNM, metástase linfonodal, tipo histológico, e uma série de outras clínico-patológico características são conhecidos de modo a reflectir a condição do paciente em termos de prognóstico do cancro. Em nosso estudo, observamos também significado prognóstico da EZH2 em vários tipos de câncer. Assim, especula-se que pode haver uma associação entre EZH2 e algumas características clinicopatológicas de câncer. Esta hipótese foi confirmada em determinadas situações (acima mencionados) sem uma heterogeneidade significativa. No entanto, em vários tipos de câncer, apenas algumas características clinicopatológicas foram correlacionados com EZH2. No entanto, nossos resultados não indicam necessariamente uma associação significativa, pois apenas um número limitado de características clínico-patológicos foram analisados, e porque poucos estudos foram incluídos.

Os resultados de nosso estudo diferem dos de uma meta-análise anterior, que sugeriu que a expressão EZH2 foi significativamente associada com o estádio TNM (n = 9) e metástase ganglionar (n = 7), mas não com o estado T (n = 5) na Ásia [63]. Estas diferenças podem ter surgido a partir do número diferente de estudos incluídos. A relação entre EZH2 e características clínico-patológicas podem ter sido mostrado mais definitivamente por nosso estudo se houvesse mais estudos em grande escala com linhas de base consistentes (linhas de base consistentes nos teria permitido para combinar os dados de forma mais eficaz). Assim, o significado prognóstico de EZH2 no cancro pode ser explicado em maior detalhe como se tornar disponíveis dados adicionais. Além disso, os papéis independentes de características clínico-patológicas não foram analisadas em nosso estudo porque os dados eram limitados e inconsistentes. Este tema deve ser mais explorada. Se certas funções clinicopatológicas independentes para a sobrevida do câncer foram identificados, a combinação do estado EZH2 e esses fatores clínico-patológicos podem fornecer avaliações mais precisas de prognóstico do câncer.

Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para avaliar o valor prognóstico de EZH2 em vários tipos de câncer. Existem várias vantagens para a nossa meta-análise. Os estudos incluídos foram conduzidas em 11 países diferentes, reduzindo o potencial de viés devido à racial, geográfica, etiológicos e fatores econômico-sociais, e fazendo assim, nossos resultados mais universalmente aplicável. Além disso, um total de 49 estudos foram incluídos com um número considerável de pacientes para compensar as desvantagens dos estudos individuais. A qualidade dos relatórios incluídos foi principalmente adequada, com 60,4% tendo uma pontuação de ≥80% de qualidade. Além disso, muitos fatores que poderiam influenciar os resultados reunidas foram extraídas para avaliar objetivamente os dados. Subgrupo, meta-regressão e análises de sensibilidade foram realizados para abordar esta questão.

No entanto, as limitações do nosso estudo não pode ser ignorado. Em primeiro lugar, este estudo analisou o significado prognóstico de EZH2 em vários tipos de carcinoma, ao invés de um único tipo específico. Isto resultou em considerável viés devido a linhas de base heterogêneos de diferentes tipos de câncer. Em segundo lugar, estadiamento do câncer e valores de corte EZH2 não foram consistentes entre os estudos, e as definições das medidas de resultados não foram fornecidos em todos os relatórios.