Abstract

Objectivo

O papel da disfunção BRCA no prognóstico de pacientes com câncer epitelial de ovário (EOCs) permanece controverso. Esta revisão sistemática tentou avaliar o papel da disfunção BRCA, incluindo BRCA1 /2 da linha germinativa, mutações somáticas, baixa proteína BRCA1 /expressão de mRNA ou BRCA1 promotor metilação, como fator prognóstico em EOCs.

Métodos

Estudos foram selecionados para análise, se eles forneceram uma avaliação independente do status BRCA e prognóstico em EOC. Para torná-lo possível agregar resultados de sobrevivência dos estudos publicados, sua metodologia foi avaliada através de uma escala de qualidade alterado.

Resultados

De 35 estudos avaliados, 23 identificou o status BRCA dysfucntion como um prognóstico favorável fator. Não foram detectadas diferenças significativas no escore global de avaliação de qualidade. O rácio agregado de risco (HR) de sobrevida global (OS) de 34 estudos avaliáveis ​​sugeriu que o estatuto de disfunção BRCA teve um impacto favorável sobre OS (HR = 0,69, 95% CI 0,61-0,79), e quando esses estudos foram categorizados em BRCA1 /2 mutação e baixa expressão de proteína /mRNA de subgrupos BRCA1, todos eles demonstraram resultados positivos (HR = 0,67 CI, 95%: ,57-,78; HR = 0,62, 95% CI: 0.51-0.75, e HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78, respectivamente), excepto para o subgrupo de metilação do promotor de BRCA1 (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50). A meta-análise de sobrevida livre de progressão (PFS), que incluiu 18 estudos avaliados, demonstraram que o estado de disfunção BRCA foi associado com um PFS mais em EOC (HR = 0,69 IC 95%: 0,63-0,76).

Conclusões

os pacientes com status de disfunção BRCA tendem a ter um melhor resultado, mas novos estudos clínicos prospectivos comparando os diferentes status BRCA em EOC é urgentemente necessária para definir especificamente o tratamento mais eficaz para os grupos de pacientes separadas.

Citation: Sun C, Li N, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. (2014) o papel do Estado BRCA no prognóstico de pacientes com cancro do ovário epitelial: Uma revisão sistemática da literatura com uma meta-análise. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10.1371 /journal.pone.0095285

editor: Alexander James Roy Bishop, Universidade do Texas Health Science Center em San Antonio, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Outubro, 2013; Aceito: 26 de março de 2014; Publicado em: 01 de maio de 2014

Direitos de autor: © 2014 Sun et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

epitelial carcinoma do ovário (EOC) é o quinto líder causa de morte por câncer em mulheres [1], e as taxas de sobrevivência relativa de cinco anos para a fase final da EOC foram menos de 10% entre 2004 e 2008 [2]. Apesar dos avanços na cirurgia e da ampla utilização de quimioterapia à base de platina, o resultado a longo prazo continua pobre como resultado de recidivas eo surgimento de resistência aos medicamentos, necessitando a descoberta de biomarcadores para prever quais pacientes serão beneficiados ou não beneficiar de quimioterapia sistêmica . Além disso, a falta de agentes terapêuticos activos para pacientes com cancros resistente à platina impele pesquisadores para descobrir novos alvos moleculares ajudando a definir subgrupos de pacientes que podem se beneficiar mais de um tratamento específico.

Em 1996, um estudo caso-controle detalhado análise relataram que as mutações BRCA1 /2 germinativas foram fatores prognósticos benéficos para pacientes com EOC [3]. Desde então, muitos cientistas têm tentado descobrir a real associação entre estado de mutação BRCA1 /2 da linha germinativa e o prognóstico da EOC em estudos posteriores, gerando resultados conflitantes [3] – [8]. Embora, o mecanismo subjacente a associação entre /2 mutações germinativas BRCA1 e sobrevivência não é totalmente compreendido, i

n vitro

experimentos mostraram que o BRCA1 /2 células deficientes exibir uma deficiência na reparação de quebras de DNA de cadeia dupla por homóloga recombinação [9] – [11]. Este mecanismo biológico pode ser responsável pelo aumento da quimio-sensibilidade, o que resulta em uma maior sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) [12]. Mais inspiringly, BRCA1 2 mutação /carrega pode obter uma excelente resposta de terapias específicas, tais como o inibidor de poli (ADP) ribose polimerase (PARP) (Olaparib) [13], [14]. No entanto, portadores da mutação BRCA1 /2 germinativas representam apenas 10% a 15% dos EOCs. Felizmente, os dados recentes sugerem que muitos EOCs esporádicos exibir “BRCAness”, ou disfunção dos BRCA1 /2. Além disso, em EOCs esporádicos, baixa expressão BRCA1 detectado por imuno-histoquímica (IHQ) ou RT-PCR ou BRCA1 promotor metilação também havia sido relatada como uma ferramenta clinicamente útil para fornecer informações importantes sobre o prognóstico [15].

O objetivo deste estudo foi avaliar o papel do estado disfunção BRCA, incluindo BRCA1 /2 germinativas /mutações somáticas, baixa proteína BRCA1 /expressão de mRNA ou metilação do promotor BRCA1 em EOCs esporádicos, no prognóstico em EOCs através da realização de uma revisão sistemática da literatura seguido por uma meta-análise, e para estimar em que medida esses status BRCA influenciar o prognóstico dos pacientes.

Métodos

publicação Seleção

Este estudo foi registrado no International Registo prospectivo de Revisões sistemáticas (PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) em 2011. Uma pesquisa electrónica Medline, Embase, e CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge ) foi usado para selecionar artigos com as seguintes palavras-chave: “tumor de ovário”, “tumor de ovário”, “carcinoma do ovário”, “malignidade ovariana” ou “cancro do ovário” e “BRCA1”, “BRCA2” ou “BRCA * ‘e’ Prognos * ‘,’ surviv * ‘,’ resultado ‘ou’ marcador ‘. Esta estratégia de pesquisa foi complementada pelo exame da bibliografia pessoal dos autores. Para evitar a sobreposição entre as populações de pacientes, quando os autores relataram resultados obtidos nas mesmas coortes de pacientes em diversas publicações, apenas o relatório mais recente ou a um mais completo foi incluído na análise. A pesquisa foi atualizada em setembro de 2013. Um estudo devem ter sido publicados como um papel integral no Inglês ou o idioma chinês. Para ser elegível para inclusão, os estudos tiveram que seguir os seguintes critérios: dirigida câncer epitelial de ovário e analisou o prognóstico dos pacientes de acordo com os status BRCA (BRCA1 avaliada /2 mutações, expressão /proteína BRCA1 2 avaliado através de IHC ou nível de mRNA avaliado através de RT-PCR , e /ou avaliada metilação do promotor de BRCA1 no tumor primário (não em tecido metastático ou no tecido adjacente ao tumor)). O desfecho primário foi a sobrevida global (OS) eo desfecho secundário foi a sobrevida livre de progressão (PFS).

Extração de dados e Metodológico de Avaliação

Os dados recuperados a partir dos relatórios incluídos autores, anos de estudos e publicações, recursos dos pacientes, tamanho da população, métodos, histologia, estágio e tratamento. Para evitar viés no processo de abstração de dados, três revisores (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) abstraídos os dados comparados de forma independente e, posteriormente, os resultados. Todos os dados foram verificados para consistência interna e discordâncias foram resolvidas por discussão.

Para avaliar a metodologia, três investigadores (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) ler cada publicação independente e marcou-los de acordo com o Europeu Grupo de Trabalho do câncer pulmonar (ELCWP) escala de pontuação, com algumas modificações (Método S1 no arquivo S1) [16]. As pontuações foram comparados, e um valor de consenso para cada item foi alcançado em reuniões com a participação de, pelo menos, dois investigadores. A pontuação avalia uma série de aspectos da metodologia, que foram agrupadas em quatro categorias principais: concepção, os métodos de laboratório, generalização dos resultados ea análise dos dados do estudo. Cada categoria teve uma pontuação máxima de 10 pontos, dando uma pontuação total máxima teórica de 40 pontos. As pontuações finais foram expressas em percentagens que variam de 0 a 100%, com valores mais elevados refletem melhor qualidade metodológica.

Métodos Estatísticos

Um estudo foi considerado significativo se o P-valor para a teste estatístico para comparação de distribuições de sobrevivência entre os grupos de disfunção BRCA e BRCA estado normal foi de 0,05. O estudo foi chamado de “positivo” quando o status disfunção BRCA foi encontrado como um fator prognóstico favorável para a sobrevivência. Outras situações foram chamados “negativo”, inclusive quando foi encontrada uma diferença significativa de sobrevivência, mas o grupo de pacientes com status de disfunção BRCA saído pior.

Testes não-paramétricos foram utilizados para comparar a distribuição dos índices de qualidade de acordo para o valor de uma variável discreta (teste de Mann-Whitney).

para a agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência, foi avaliado o impacto do estado disfunção BRCA no prognóstico pelo risco relativo (RR) entre as distribuições de sobrevivência dos dois grupos de status BRCA. Para cada estudo, a FC foi extraído ou estimada por um método que dependia dos resultados fornecidos na publicação. O método mais preciso era recuperar a estimativa de RH e sua variância dos resultados reportados ou para calculá-lo diretamente usando parâmetros fornecidos pelos autores para análise univariada: o intervalo de confiança (IC) para a AR, o log-rank estatística, a sua

P

-valor ou a estatística OE (diferença entre o número de observados e esperados eventos). Se esses parâmetros não estavam disponíveis, foram avaliados o número total de eventos, o número de pacientes em risco em cada grupo e a estatística de log-rank ou é

P

-valor, permitindo o cálculo de uma aproximação das a estimativa de RH. Finalmente, se os únicos dados úteis foram, sob a forma de representações gráficas das distribuições de sobrevivência, extraímos as taxas de sobrevivência em tempos especificados para reconstruir a estimativa AR e sua variância, com o pressuposto de que, durante o estudo de acompanhamento, a taxa de pacientes censurado foi constante [17]. Se este último método foi usado, três pessoas independentes leia as curvas para reduzir a imprecisão nas variações de leitura.

Se a sobrevivência foi relatada separadamente para subgrupos específicos, estes resultados foram incluídos na meta-análise dos subgrupos correspondentes. Os mesmos pacientes nunca foram considerados mais do que uma vez em cada análise. As estimativas de RH individuais foram combinados em geral um HR utilizando o método publicado por Yusuf S e Peto R et al [18]. Se a suposição de homogeneidade teve de ser rejeitado, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios como um segundo passo. Por convenção, uma HR observada 1 implícita melhor sobrevida para o grupo com o estatuto de disfunção BRCA. Este impacto do status BRCA na sobrevivência foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% para o HR em geral não incluem 1.

As linhas horizontais indicam a CI 95%, e cada caixa representa o ponto estimado de RH; o tamanho da caixa é proporcional ao número de pacientes incluídos no estudo. Um gráfico de funil e testes de regressão linear de Begg foram utilizados para investigar qualquer viés de publicação possível [19]

Para todas as análises, um dos dois lados

valor P

de . 0,05 foi considerado estatisticamente significativa. Todas as análises foram realizadas usando SPSS versão 13.0 (SPSS, Chicago, IL) e STATA versão 10.0 do software (Stata Corporation, College Station, TX).

Os estudos que eram elegíveis para a revisão sistemática foram chamados «elegíveis», e aqueles que fornecem dados para a meta-análise foram chamados ‘avaliável “.

resultados

Seleção Estudo e Características

a pesquisa preliminar resultou em um total de 1.231 publicações, 1030 de os quais foram excluídos por rastreio título. Resumos dos restantes 201 papéis foram revisados, resultando em 162 sendo excluídos e deixando 39 como artigos candidatos [3] – [8], [15], [20] – [51]. Para chegar a uma decisão final sobre quais artigos seriam incluídos na meta-análise, foram examinados todos os 39 artigos em detalhe, o que resultou no agravamento da exclusão de 4 papéis porque a informação sobrevivência não estava disponível para três trabalhos [29], [35 ], [42] indivíduos [46] e um estudo coincidiu com um estudo posterior que os autores publicado seis anos mais tarde [26] (Figura 1). Todos os artigos elegíveis foram revisadas por três investigadores independentes. As principais características dos 39 estudos elegíveis para a revisão sistemática, que foram publicados entre 1996 e 2013, são apresentados na Tabela S1 S1 Arquivo. Todas as literaturas elegíveis eram estudos caso-controle. Um total de 26 estudos investigaram BRCA1 da linha germinativa 2 /e /ou mutions somáticas, enquanto a proteína expressões baixo BRCA1 /mRNA e status de metilação do promotor BRCA1 em EOCs esporádicos foram estudados em nove, dois, e dois estudos, respectivamente.

Como se mostra no Quadro 1, 26 foram realizados estudos sobre BRCA1 da linha germinativa 2 /e /ou mutions somáticas. Vinte e um (21/26, 80,8%) estudos investigaram a linha germinal BRCA1 2 mutação /sozinho, quatro (4/26, 15,4%) estudos investigados estado de mutação BRCA incluindo germinal e somática BRCA1 2 mutação /juntos, ea um (1 /26, 3,8%) estudo esquerda disfunção BRCA1 investigado secundária com a linha germinal, mutação BRCA1 somáticas ou metilação do promotor BRCA1. A informação detalhada destes 26 estudos foi listado na Tabela 1. Dezoito (18/26, 69,2%) papéis BRCA1 identificada /2 mutação como um bom fator prognóstico para a sobrevivência, enquanto os restantes oito (8/26, 30,8%) concluíram que BRCA1 2 mutação /não foi um fator prognóstico para a sobrevivência.

a imuno-histoquímica (IHQ) foi utilizada em 9 estudos para detectar a baixa expressão da proteína BRCA1 em EOCs esporádicos. O anticorpo do clone MS110 foi utilizado em 88,9% (09/08) dos estudos. Vários procedimentos experimentais foram realizados com o mesmo valor de corte ( células positivas 10%) com exceção de um estudo [49], ea proporção resumo de baixa expressão de BRCA1 (com valor de corte como 10% de células positivas ) no câncer de ovário esporádicos foi de 55,2% (Tabela 2).

expressão de mRNA BRCA1 e metilação do promotor BRCA1 em EOCs esporádicos foram estudados em dois artigos cada. Ambos os artigos identificou a baixa expressão de mRNA BRCA1 como um significativamente melhor preditor de prognóstico, enquanto os outros dois artigos sobre metilação do promotor BRCA1 apresentou resultados negativos (Tabela 3).

Avaliação da Qualidade

no geral, a pontuação global de avaliação da qualidade, expressa em percentagem, variou entre 36,7% e 89,4%, com uma média de 70,6% (Tabela S2A no arquivo S1, média ± valores SD são mostrados).

no foram encontradas diferenças significativas das pontuações entre os 35 avaliável e 4 estudos não avaliáveis. Também não houve diferença estatisticamente significativa entre a pontuação dos 26 estudos positivos e 13 resultados negativos, exceto os positivos tinham melhores subpontuações de metodologia laboratorial (

P

= 0,016). A diferença entre os escores globais e quatro subgrupos entre os estudos classificados de acordo com os tipos de status de disfunção BRCA não foi significativa.

Tabela S2B no arquivo S1 mostra a pontuação dos 35 estudos classificados como avaliáveis ​​para a meta- análise. Não houve diferença significativa entre os estudos significativos significativas e não na pontuação global, exceto para o sub-score de generalização (

P

= 0,013). Além disso, os diferentes tipos de estatuto disfunção BRCA não afetou a avaliação da qualidade global ou as quatro dezenas de subgrupos.

Meta-análise do status BRCA e OS de cancro do ovário

A ausência de qualitativa significativa diferenças entre ensaios positivos e negativos nos permitiu executar uma agregação quantitativa dos dados de sobrevivência. análise de subgrupo foi realizada porque a heterogeneidade dos ensaios era óbvia: os estudos tinham relatado em pacientes com diferentes estados de disfunção BRCA (BRCA1 /2 da linha germinativa /mutações somáticas, baixa expressão BRCA1 testado por IHC ou RT-PCR, e metilação do promotor BRCA1 em esporádica EOCs). Neste estudo, nós combinamos os estudos de linha germinativa, somáticas de BRCA1 /2 mutações juntos como uma intervenção chamados os /2 mutações BRCA1 em subgrupo meta-análise.

A meta-análise global do OS incluiu 34 estudos aggregable com 7986 pacientes (se estuda apenas fornecidos PFS). O teste de heterogeneidade geral foi significativa (

I

2

= 61,7%,

P

= 0,000), que veio principalmente do subgrupo BRCA1 /2 mutação (

I

2

= 64,4%,

P

= 0,000), enquanto a heterogeneidade dos restantes três subgrupos (baixa expressão BRCA1 por IHC ou RT-PCR e metilação do promotor BRCA1 em EOCs esporádicos) não foi significativa . estado de disfunção BRCA foi associada com uma melhor OS, com HR = CI 0,69, 95%: 0,61-0,79 no modelo de efeitos aleatórios (HR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,79 no modelo de efeitos fixos). Na análise de subgrupo de acordo com diferentes status BRCA, BRCA1 /2 mutações (1.686 casos e 4.941 controles) e baixa expressão BRCA1 por IHC (500 casos e 362 controles) ou RT-PCR (72 casos e 49 controles) foram estatisticamente significativamente melhor prognóstico factores de sobrevivência (HR = 0,69, 95% CI: 0,59-0,80; HR = 0,62, 95% CI: 0,51-0,75; e HR = 0,51, 95% CI: 0,33-,78 no modelo de efeitos aleatórios, respectivamente; e HR IC = 0,72, 95%: 0,67-0,78; HR = 0,62, 95% CI: 0,51-0,75; e HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78 no modelo de efeitos fixos, respectivamente). No entanto, a metilação do promotor BRCA1 (62 casos e 196 controles) não foi associada a um melhor prognóstico (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50 no modelo de efeitos aleatórios e HR = 1,40, 95% CI: 0,94-2,09 na modelo de efeitos fixos) (Figura 2)

As linhas horizontais representam 95% CIs.; diamantes representam estimativas de síntese com correspondente ICs de 95%. Teste para heterogeneidade:

P

= 0,000,

I

2 = 61,7%. Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para análise.

Quando a mutação BRCA foi subdividido em BRCA1 ou BRCA2 subgrupos, a meta-análise mostrou que ambas as mutações BRCA1 e BRCA2 previu melhor OS (HR = 0,78, 95 % CI: 0,69-0,87 e HR = 0,65, 95% CI: 0,50-0,86 em um modelo fixo e de efeitos aleatórios, respectivamente) (Figura 3A, 3B)

a:. mutação BRCA1. B: BRCA2. As linhas horizontais representam 95% IC; diamantes representam estimativas de síntese com correspondente ICs de 95%. Teste para heterogeneidade: A:

P

= 0,251,

I

2 = 20,2%, foi utilizado um modelo de efeitos fixos; B:.

P

= 0,023,

I

2 = 55,1%, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios

Meta-análise de BRCA status e PFS de cancro do ovário

A meta-análise global do PFS incluiu 18 estudos avaliáveis ​​com 3.394 pacientes. A heterogeneidade global e a heterogeneidade de todos os subgrupos não foram significativos. estado de disfunção BRCA foi associada a um melhor PFS em câncer de ovário, com HR = 0,69 (IC 95%: ,63-0,76, modelo de efeito fixo). Na análise de subgrupo de acordo com diferentes status BRCA, BRCA1 /2 mutação e baixa expressão BRCA1 por IHC foram preditores estatisticamente significantes para mais PFS (HR = 0,65 IC 95%: 0,57-0,73 e HR = 0,69, 95% CI: 0.57- 0,83 em um modelo de efeito fixo, respectivamente). No entanto, a metilação do promotor BRCA1 não foi associada com melhores PFS (HR = 1,40, 95% CI: 0,95-2,05) (Figura 4)

As linhas horizontais representam 95% IC;. diamantes representam estimativas de síntese com correspondente ICs de 95%. Teste para heterogeneidade:

P

= 0,118,

I

2 = 29,3%. Foi utilizado um modelo de efeitos fixos.

viés de publicação

estatísticas de viés de publicação foi determinada pelo teste de regressão linear de Begg. No viés de publicação foi encontrado para os estudos utilizados para a meta-análise para a sobrevida global (teste de Begg,

P

= 0,221) (Figura 5A); Além disso, não há nenhum viés de publicação foi encontrado para os estudos utilizados para a meta-análise de PFS (teste de Begg,

P

= 0,880) (Figura 5B)

:. parcelas funil de Begg para todos os estudos relatados incluídos com o sistema operacional, a linha a tracejado representa intervalos de 95% de confiança (IC). Os círculos representam os estudos individuais. O teste de Begg:

P

= 0,221. B: parcelas funil de Begg para todos os estudos incluídos relatados com PFS, a linha tracejada representa intervalos de 95% de confiança (IC). Os círculos representam os estudos individuais. O teste de Begg:.

P

= 0,880

Discussão

Nossa revisão sistemática da literatura e meta-análise demonstram um melhor prognóstico em pacientes cuja BRCA1 exibição EOC /2 disfunção, em relação àqueles cuja exibição normal função BRCA1 /2 EOC. Embora a comparação de benefício prognóstico entre BRCA1 e BRCA2 não era viável, os RHs agregados indicam que pacientes com uma mutação BRCA2 (HR = 0,65) podem ter um prognóstico melhor do que os pacientes com uma mutação BRCA1 (HR = 0,78). Durante a preparação deste manuscrito, Bolton et al também relataram BRCA1 /2 mutação germinativa foi associada a melhora dos portadores de sobrevivência e BRCA2 tiveram o melhor prognóstico, estes resultados são consistentes com os nossos resultados [52].

Apesar de BRCA1 /2 portadores da mutação da linha germinativa representam apenas pequenas proporções de EOCs, felizmente, estima-se que aproximadamente 50% EOCs esporádicos mostram disfunção do BRCA1 /2 através de diferentes mecanismos. Nosso estudo é o primeiro meta-análise, a nosso conhecimento, para avaliar se baixo BRCA1 /2 estatuto de EOCs esporádicos expressão pode mostrar efeitos similares sobre o prognóstico para portadores BRCA1 /2 mutação. Nossos resultados mostraram que a baixa expressão BRCA1 medido por IHC ou RT-PCR, mas não o promotor BRCA1 metilação é um bom fator prognóstico tanto para OS e PFS em pacientes de EOCs esporádicos, indicando que o baixo status de expressão BRCA1 em EOCs esporádicos mostram efeitos clínicos semelhantes sobre o prognóstico a linha germinal de portadores de mutações. No entanto, ainda é difícil tirar uma conclusão definitiva, porque estes resultados foram baseados em números pequenos e necessitam de confirmação em estudos maiores, especialmente para baixa expressão BRCA1 medido por RT-PCR e estado de metilação do promotor BRCA1. Swisher et al tinha afirmado que o promotor BRCA1 metilação ocorre apenas em uma pequena proporção de câncer de ovário esporádicos com baixa expressão BRCA1 [33], portanto, outros mecanismos que podem causar baixa expressão BRCA1 precisa ser investigado.

nosso estudo, os pacientes cujos monitores EOC disfunção BRCA tiveram um prognóstico favorável. produtos de genes BRCA1 /2 genes desempenham um papel central nos mecanismos de reparação do ADN. O melhor prognóstico dos pacientes com disfunção BRCA pode ser explicada pela sua incapacidade para reparar rupturas de DNA de cadeia dupla causados ​​pela quimioterapia à base de platina. Como mencionado acima, embora a comparação de benefício prognóstico entre a mutação BRCA1 e BRCA2 não era viável, o HR agregados para OS para mutantes BRCA2 foi menor do que para os mutantes BRCA1. Foi estabelecida por vários grupos de pesquisa que as células com mutação BRCA2 são recombinação deficiente e sofrem reduziu significativamente o reparo de recombinação homóloga do DNA de dupla vertente breaks [13], [53]. Funcionalmente, a função primária do BRCA2 parece ser regulação da proteína RAD51, que é necessário para a reparação de quebras de cadeia dupla através de recombinação homóloga [10], o que indica que as lesões BRCA2 causar defeitos de recombinação homólogos mais elevados do que as lesões de BRCA1, porque BRCA1 é mais versátil. No entanto, até à data, não há relatos sobre a associação entre baixa expressão BRCA2 eo prognóstico de pacientes com EOCs esporádicos. Assim, são urgentemente necessários grandes estudos populacionais para descobrir a proporção de pacientes de expressão baixo BRCA2 entre EOCs esporádicos e o real papel do baixo status expressão BRCA2 na sobrevivência.

Nossos resultados podem ter implicações importantes para o manejo clínico de EOCs. carcinoma de ovário é clinicamente muito heterogénea. Nosso estudo revelou que ambos os BRCA1 /2 mutações e baixa expressão BRCA1 estão associados com a sobrevivência favorável no EOC, por isso, esses status BRCA pode guiar a escolha de decisões de tratamento pós-operatório. Além disso, demonstrou-se que uma deficiência do gene BRCA confere sensibilidade substancial a uma nova classe de agentes, nomeadamente os inibidores de poli-ADP-ribose-polimerase-1 (PARP1) [13], [14]. Um número de fase I e II estudos têm relatado as aplicações bem sucedidas de inibidores de PARP em BRCA1 /2 mutação leva de câncer de ovário e de mama e estudos de fase III estão em andamento [13], [14], [54]. Assim, testes de rotina estado de mutação BRCA1 /2 da linha germinativa de EOCs pode agora ser garantido. Uma grande proporção de EOCs esporádicos demonstrar a deficiência de BRCA, se esses pacientes também poderiam se beneficiar de inibidor PARP1 ainda não estão claros. Além disso, é necessário um ensaio fiável para a detecção desses pacientes. Nossa meta-análise apoia a técnica IHC como um ensaio promissor para detectar uma porção de câncer de ovário esporádicos exibindo BRCAness. Apesar de RT-PCR também pode ser um ensaio para descobrir o potencial BRCAness, a literatura de apoio positivo era limitado e sem protocolos experimentais padrão e valores de corte uniformes. Grandes ensaios clínicos prospectivos são esperados para posterior validação.

Em conclusão, os pacientes EOCs com status de disfunção BRCA têm melhores resultados, mas são urgentemente necessários estudos mais fundamentais e mais estudos clínicos prospectivos. Além disso, EOCs deverá ser estratificada por diferentes status BRCA para definir especificamente o tratamento mais eficaz para os grupos de pacientes separados em mais estudos clínicos.

Informações de Suporte

arquivo S1.

contém os seguintes arquivos: Método S1: O escore de qualidade para a metodologia modificada de acordo com a escala de pontuação Grupo Lung Cancer Europeia (ELCWP) [

1]. Tabela S1: Principais características e resultados de estudos elegíveis. Tabela S2:. Avaliação metodológica

doi: 10.1371 /journal.pone.0095285.s001

(DOC)

Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0095285.s002

(DOC)