Abstract

Fundo

Diversos estudos epidemiológicos examinaram associações de variações genéticas no

LEP

(G2548A, -2548 nucleótidos a montante do local de início ATG) e

LEPR

(Q223R, SNP nonsynonymous no exão 6) com susceptibilidade ao câncer; no entanto, os resultados são inconsistentes. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar exaustivamente tais associações.

Métodos

Foram pesquisados ​​publicada literatura de MEDLINE, EMBASE, Web of Science e CBM para publicações elegíveis. Nós também avaliou dados de expressão de mRNA baseada em genótipos de HapMap para rs7799039 (G2548A) e rs1137101 (Q223R) em linhas de células normais derivadas de 270 indivíduos com diferentes etnias.

Resultados

A análise final incluiu 16 estudos publicados de 6569 casos e 8405 controles para o

LEP

G2548A e 19 estudos de 7504 casos e 9581 controles para o

LEPR

Q223R. No geral,

LEP

G2548A foi estatisticamente significativamente associada a um risco aumentado de câncer em geral (AA vs. GG: OR = 1,27, 95% CI = 1,05-1,54; recessivo modelo: OR IC = 1,19, 95% = 1,00-1,41). Mais estratificações por tipo de câncer mostrou um aumento do risco de cancro da próstata (modelo recessivo: OR = 1,26, IC 95% = 1,05-1,51), mas não para outros tipos de câncer. Para

LEPR

Q223R, nenhuma evidência estatística para uma associação com o risco de câncer foi encontrado para todos; no entanto, ainda estratificação por etnia mostraram um aumento do risco para os africanos, mas não para outras etnias. Não significativamente diferenças em

LEP

e

LEPR

expressão de mRNA foram encontrados entre os genótipos ou por etnia.

Conclusões

Apesar de algumas limitações, esta meta-análise encontramos alguma evidência estatística para uma associação entre o

LEP

2548AA genótipo e do risco global de cancro, particularmente para o câncer de próstata, mas dado esta variante não ter um efeito sobre a expressão do mRNA, esta associação garante uma validação adicional em grande e estudos bem projetados

Citation:. Ele J, Xi B, Ruiter R, Shi TY, Zhu ML, Wang MEU, et al. (2013) Associação de

LEP

G2548A e

LEPR

Polimorfismos Q223R com Câncer Susceptibilidade: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 8 (10): e75135. doi: 10.1371 /journal.pone.0075135

editor: Qingyang Huang, China Normal University Central, China

Recebido: 04 de maio de 2013; Aceito: 12 de agosto de 2013; Publicação: 17 de outubro de 2013

Direitos de autor: © 2013 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada por doações do recrutamento talentos Programa Mil da China na Universidade de Fudan e da National Science Foundation Natural da China (81.101.808). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro é reconhecida como uma das principais causas de morte nos países economicamente desenvolvidos, bem como nos países em desenvolvimento. Com um número estimado de 12,7 milhões de casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer ocorreu em 2008, o câncer tornou-se um grande desafio à saúde pública [1]. Por causa da combinação de detecção precoce e tratamento melhorado, a mortalidade do cancro está a diminuir ao longo da última década. No entanto, a carga global do cancro continua a aumentar, em grande parte devido ao aumento da longevidade e subsequente crescimento das populações do mundo que adotam cada vez mais comportamentos que causam câncer [1]. Embora o mecanismo da carcinogénese ainda não está completamente entendido, tem sido sugerido que os factores ambientais, interagindo com os genes de susceptibilidade de baixa penetrância, pode ser importante no desenvolvimento do cancro [2,3].

A leptina (LEP , também chamado de OB para obesos), uma hormona derivada-adipócito, predominantemente produzido por tecido adiposo branco, regula o apetite e peso, o metabolismo corporal e funções reprodutoras em conjunto com o receptor de leptina (LEPR) (Figura 1) [4]. O

LEP

gene, localizado no cromossoma 7q31.3, codifica uma proteína de 16 kDa que tem sido consistentemente mostraram estar associadas com o metabolismo endocrinológica [5]. Tem sido também sugerido que a leptina poderia contribuir para níveis séricos de insulina e o desenvolvimento da diabetes tipo 2 [6] e que a leptina está envolvido na patofisiologia da obesidade [7,8] e carcinogénese [9-14]. A leptina exerce a sua acção fisiológica através do seu receptor (receptor da leptina, também denominado CD295, e seu gene está localizado no cromossoma 1p31), que é uma única proteína transmembranar distribuídas em muitos tipos de tecidos [15].

Os locais de

LEP

G2548A (a) e

LEPR

Q223R (B) com as possíveis funções de leptina e da via de regular a massa de tecido adiposo (C).

LEP

e

LEPR

são altamente polimórficas, e um número de polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) foram identificados nestes dois genes [6,8,16,17]. Por exemplo, existem pelo menos 383 SNPs relatados na

LEP região dos genes e 3117 relataram SNPs em

LEPR região do gene

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov /projetos /SNP). No entanto, apenas alguns deles relataram SNPs são potencialmente funcional e nunca estudou por suas associações com susceptibilidade ao câncer. Para

LEP

, existem dois SNPs que alegadamente alteram aminoácidos da proteína, mas apenas G2548A (rs7799039) foi extensivamente investigada pela sua associação com o risco de cancro; para

LEPR

, há cinco comum (menor freqüência do alelo 0,05) SNPs que podem causar alterações de aminoácidos, mas só Q223R (rs1137101) foi estudada por sua associação com suscetibilidade ao câncer. Porque os resultados destes estudos são inconsistentes [9-14,16,18-40], foi realizada uma meta-análise dos relatórios publicados para avaliar melhor a associação destes dois SNPs com o risco de câncer.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

foram incluídos estudos publicados, se eles se encontraram os três seguintes critérios de inclusão: (a) avaliar a associação entre

LEP

G2548A (ou A19G) e /ou

LEPR

Q223R SNPs e risco de câncer, (b) usando um design de caso-controle, (c) fornecer dados suficientes para o cálculo do odds ratio (OR) com 95% de confiança intervalo (CI).

Foram pesquisados ​​MEDLINE literatura eletrônica, EMBASE, web of Science and Biomedical chinês (CBM) (https://www.imicams.ac.cn) bancos de dados para todos os artigos relevantes usando os termos de pesquisa : “leptina ou LEP”, “gene do receptor de leptina ou LEPR”, “variante, variação ou polimorfismo” e “câncer, carcinoma ou tumor” (a última pesquisa foi atualizada em 10 de Março de 2013). Todos os estudos elegíveis foram recuperados, e as suas bibliografias foram manualmente verificado para outras publicações relevantes. artigos e bibliografias de outros estudos relevantes identificados Revisão foram mão-pesquisado, bem como para encontrar estudos adicionais elegíveis. Foram incluídos apenas estudos publicados com artigos de texto completo em Inglês ou chinês. Se mais de um artigo foi publicado usando a mesma população de pacientes, apenas o último ou o maior estudo foi utilizado nesta meta-análise. Dois autores avaliaram independentemente os artigos para o cumprimento dos critérios de inclusão, e de desacordo foi resolvido por discussões até que o consenso foi alcançado

Os dados de extração

As seguintes informações foram coletadas de cada estudo:. Primeiro autor do sobrenome, data de publicação, a etnia da população do estudo, tipo de câncer, a fonte utilizada para controles, o número total de casos e controles, e os números de casos e controles com a AA, AG e GG genótipos para

LEP

G2548A e

LEPR

Q223R, respectivamente.

genótipo e correlação expressão gênica análise

Os dados sobre

LEP

e

LEPR

genótipo e transcrição (mRNA) níveis de expressão estavam disponíveis on-line (https://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) [41]. Os dados de genotipagem foram obtidos a partir da fase HapMap II liberação conjunto de dados 23 consistindo de 3,96 milhões de genótipos SNP de 270 indivíduos de quatro populações (CEU: 90 residentes de Utah com ascendência da Europa setentrional e ocidental; HBC: 45 independentes chineses Han em Pequim; JPT : 45 Japanese alheios em Tóquio; YRI: 90 Yoruba em Ibadan, Nigéria) [42,43]. A transcrição (mRNA) dados de expressão de genótipos foram de linhas de células B linfoblastóides transformadas com EBV dos mesmos 270 indivíduos [44,45].

Métodos estatísticos

A força das associações de

LEP

G2548A e

LEPR

Q223R SNPs com o risco de câncer foi avaliada calculando RUP com os respectivos IC95%. Para

LEP

G2548A, as RUP reunidas foram realizadas para o modelo homozigoto (AA vs. GG), modelo de heterozigotos (AG vs. GG), modelo recessivo (AA vs. AG + GG), e modelo dominante (AA + AG vs. GG). Para

LEPR

Q223R, também foram realizadas as RUP em pool para o modelo homozigoto (GG vs. AA), modelo de heterozigotos (AG vs AA), o modelo recessivo (GG vs. AG + AA), e modelo dominante ( GG + AG vs AA). A suposição de homogeneidade foi verificada usando um Q-teste baseado em Chi quadrado. Se foram encontrados os estudos para ser homogênea (com

P Art 0,10 para o teste Q), o pool ou estimativa de todos os estudos foi calculado pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [46 ]. Se a homogeneidade não poderia ser assumida, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [47]. Análises de subgrupo foram realizadas por tipo de câncer, etnia, desenho do estudo e tamanho da amostra (isto é, nenhum dos casos ≥150 vs. não de casos .. 150). Para verificar a presença de potencial viés de publicação, um erro padrão de log (OR) para cada estudo foi registada em função do seu log (OR). assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear de Egger [48]. Para avaliar o efeito de estudos individuais sobre o risco total de cânceres, análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de cada estudo individual e recalcular as RUP e IC 95%. Os níveis de expressão de mRNA entre os estratos foram avaliados usando

t

teste de Student, e os testes de tendência de níveis de expressão de transcritos por genótipos foram avaliados usando modelo linear geral. Esta meta-análise foi realizada utilizando o software STATA versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) e software SAS (versão 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Todos

P valores

eram dois lados e um

P

. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

características do estudo

Como se mostra na Figura 2, um total de 115 registos publicados foram recuperados, dos quais 85 foram excluídos após os resumos foram consideradas irrelevantes, e três papéis foram excluídos, por dois [49,50] de que foram objecto de uma outra estudo [11], e um foi escrita em Russo [26]. Finalmente, 27 artigos preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos na meta-análise (Tabela 1). No geral, 16 estudos com 6569 casos e 8405 controles investigou o

LEP

G2548A (ou A19G) SNP, e outros 19 estudos com 7504 casos e 9581 controles investigou o

LEPR

Q223R SNP. O estudo de Teras et ai. [29] sobre os dois SNP foi incluído apenas no cálculo do modelo dominante, porque a distribuição dos genótipos não foi apresentado em detalhe suficiente.

Sobrenome e ano

País

Etnia

tipo de cancro

casos /controles

Fonte dos controles

método genótipo

Polimorfismos

Kote-Jarai2003UKCaucasianProstate cancer273 /262PB * PCR-RFLPQ223RRibeiro2004PortugalCaucasianProstate cancer143 /118HBPCR-RFLPG2548ARibeiro2006PortugalCaucasianLung cancer102 /342HBPCR-RFLPG2548AWoo2006KoreaAsianBreast cancer45 /45HBPCR -sequencingQ223RSnoussi2006TunisiaAfricanBreast cancer308 /222HBPCR-RFLPG2548A, Q223RGallicchio2007USACaucasianBreast cancer53 /872PBTaqManQ223RHan2008ChinaAsianBreast cancer240 /500HBPCR-RFLPQ223ROkobia2008NigeriaAfricanBreast cancer209 /209HBPCR-RFLPQ223RUlybina2008RussiaCaucasianBreast cancer110 /105HBReal em tempo PCRQ223RSlattery2008USAMixedColorectal cancer1565 /1965MixedTaqManG2548ADoecke2008AustraliaCaucasianEsophageal cancer261 /1352PBSequenom Iplex G2548A, Q223RUlybina2008RussiaCaucasianEndometrial cancer191 /105HBReal em tempo PCRQ223RTeras2009USACaucasianBreast cancer641 /650PBSNPstreamG2548A, Q223RMoore2009FinlandCaucasianProstate cancer947 /863PBTaqManG2548AWang2009USACaucasianProstate cancer253 /257PBTaqManG2548AYapijakis2009Greece GermanyCaucasianOral cancer150 /152HBPCR-RFLPG2548A, Q223RPechlivanis2009CzechCaucasianColorectal cancer659 /711HBTaqManG2548A, Q223RVašků2009CzechCaucasianColorectal cancer100 /100HBPCR-sequencingG2548A, Q223RTsilidis2009USAMixedColorectal cancer204 /362PBTaqManG2548AChovanec2009CzechCaucasianEndometrial cancer66 /66HBUnknownG2548ACleveland2010USACaucasianBreast cancer1059 /1101PBUnknownG2548A, Q223RPartida-Perez2010MexicoLatin AmericanColorectal cancer68/102HBPCR-RFLPG2548ADai2010ChinaAsianHepatocellular82/102HBPCR-RFLPQ223RNyante2011USAMixedBreast cancer1972 /1775PBIlluminaQ223RKim2012KoreaAsianBreast cancer390 /447HBMassARRAYQ223RLi2012ChinaAsianLung cancer744 /832PBPCR-RFLPQ223RKim2012KoreaAsianGastric cancer48 /48HBPCR-RFLPG2548A, Q223RTable 1. Características dos estudos incluídos na meta-análise

Notas:. LEP G2548A está em alta desequilíbrio de ligação com A19G; * Os cônjuges de pacientes com CRC.HB, Hospital base; PB, de base populacional; RFLP, comprimento de fragmentos de restrição polimorfismos reação em cadeia da polimerase. CSV Baixar CSV

Resultados de análise de Meta

Os resultados globais sugeriu uma associação estatisticamente significativa entre

LEP

G2548A (ou A19G) eo risco de câncer (AA vs. GG: OR = 1,27 , IC 95% = 1,05-1,54; AA vs. AG + GG: OR = 1,19, 95% CI = 1,00-1,41) (Tabela 2, Figura 3). Na análise de subgrupo por etnia, uma associação estatisticamente significativa foi encontrada para caucasianos (AA vs. GG: OR = 1,24, 95% CI = 1,01-1,53; recessivo modelo: OR = 1,23, IC 95% = 1,01-1,51) e os africanos (AA vs. GG: OR = 3,17, 95% CI = 1,54-6,51; modelo recessivo: OR = 2,62, 95% CI = 1,31-5,26), mas não para outros grupos étnicos. Na análise de subgrupo por tipo de tumor, o

LEP

2548A (ou 19G) alelo foi significativamente associada com o risco de câncer de próstata (AA vs. AG + GG: OR = 1,26, IC 95% = 1,05-1,51) mas não com cancros dos seios e câncer colorretal especificados ou outros. Na análise de subgrupo pelo tamanho da amostra, uma associação estatisticamente significativa foi encontrada para estudos com tamanhos 150 (AA vs. GG: OR = 1,78, 95% CI = 1,24-2,54; AA vs. AG + GG: OR = 1,33 , IC 95% = 1,00-1,78), mas não para aqueles com tamanhos de amostra ≥150.

Variáveis ​​

No. de estudos

a

Homozigoto co-dominante

P

het

b

Heterozigótica co-dominant

P

het

b

Recessive

P

het

b

Dominant

P

het

b

AA vs. GGAG vs. GG (AA vs. AG + GG) (AA + AG vs. GG) All151.27 (1.05-1.54) 0,003 1,04 (0.96-1.13) 0,154 1,19 (1.00-1.41) 0,000 1,08 (0.97-1.20 ) 0,089 cancro typeBreast21.91 (0,82-4,45) 0,025 1,02 (0,86-1,21) 0,033 1,74 (0,96-3,17) 0,088 1,12 (0,85-1,46) 0,030 Colorectal50.97 (0,78-1,20) 0,216 1,03 (0,92-1,17) 0,188 0,92 (0,81-1,05) 0,532 1,02 (0,84-1,23) 0,160 Prostate31.42 (0,94-2,12) 0,138 1,13 (0,94-1,36) 0,068 1,26 (1,05-1,51) 0,501 1,30 (0,92-1,84) 0,060 Others51.32 (0,91-1,92 ) 0,270 0,96 (0,74-1,24) 0,736 1,27 (0,79-2,08) 0,004 1,02 (0,80-1,32) 0,952 EthnicityCaucasian101.24 (1.01-1.53) 0,036 0,99 (0.89-1.10) 0,333 1,23 (1.01-1.51) 0,003 1,03 (0.93- 1,15) 0,299 Latina American12.53 (0.89-7.18) /2.97 (1.17-7.50) /1.08 (0.53-2.21) /2.83 (1.15-6.98) /African13.17 (1.54-6.51) /1.45 (1.01-2.07) /2,62 (1.31-5.26) /1.62 (1.14-2.29) /Asian10.88 (0,05-14,69) 1,29 (0,07-22,42) 0,69 (0,30-1,61) 1,00 (0,06-16,46) /Mixed20.94 (0,79-1,13) 0,455 1,05 (0,91-1,22) 0,796 0,96 (0,76-1,19) 0,213 1,02 (0,89-1,17) 0,899 Fonte de controlsHospital91.70 (1.10-2.61) 0,002 1,10 (0.94-1.29) 0.0281.39 (0.99-1.95) 0,003 1,28 (0,97 -1,69) 0,011 Population51.22 (1,05-1,41) 0,604 0,99 (0,88-1,13) 0,894 1,15 (0,95-1,38) 0,074 1,03 (0,93-1,15) 0,923 Mixed10.92 (0.76-1.11) /1.06 (0.91-1.23) /0,89 (0.75-1.05) /1.02 (0.88-1.17) /tamanho da amostra em casos 15.061,78 (1,24-2,54) 0,677 1,29 (0,98-1,71) 0,060 1,33 (1,00-1,78) 0,397 1,44 (0,98-2,13) ​​0,120 = 15091,16 (0,95-1,43) 0,003 1,02 (0,94-1,11) 0,588 1,16 (0,95-1,41 ) 0,000 1,03 (0.95-1.12) 0,360 Tabela 2. Meta-análise da associação entre o

LEP

G2548A polimorfismo eo risco de câncer.

a apenas apresentou o estudo com detalhe suficiente, um estudo foi incluído apenas no cálculo do modelo dominante.

b

P valor

do teste-Q para o teste de heterogeneidade. CSV Baixar CSV

Para o

LEPR

Q223R SNP, associação estatisticamente significativa com o risco de câncer foi encontrado (Tabela 3, Figura 4). Na análise estratificada por etnia, no entanto, foi observada uma associação estatisticamente significativa para os africanos (GG vs. AA: OR = 1,85, 95% CI = 1,23-2,79; GA vs. AA: OR = 1,48, 95% CI = 1.08- 2,01; GG vs. GA + AA: OR = 1,48, 95% CI = 1,07-2,05; GG + GA vs. AA: OR = 1,58, 95% CI = 1,14-2,20), mas não para os caucasianos e outras populações étnicas. Não houve associação estatisticamente significativa foi encontrada no mais estratificação por tipo de tumor, fonte de controles, eo tamanho da amostra.

Variáveis ​​

No. de estudos

a

Homozigoto co-dominante

P

het

b

Heterozigótica co-dominant

P

het

b

Recessive

P

het

b

Dominant

P

het

b

GG AAAG vs vs AA (GG + AA vs AG) (AG + GG vs AA) All181.02 (0,76-1,39) 0,000 1,08 (0,88-1,34) 0,000 0,98 (0,82-1,18) 0,000 1,03 (0,83-1,29 ) 0,000 cancro typeBreast90.94 (0,62-1,42) 0,000 0,97 (0,72-1,31) 0,000 0,95 (0,76-1,20) 0,000 0,93 (0,70-1,24) 0,000 Colorectal21.15 (0,86-1,53) 0,507 1,25 (0,70-2,23) 0,090 1,09 (0,85-1,39) 0,789 1,23 (0,76-1,98) 0,130 Prostate10.82 (0.52-1.29) /0.85 (0.58-1.26) /0.89 (0.59-1.34) /0.84 (0.59-1.19) /Others61.09 (0,49-2,39 ) 0,000 1,27 (0,83-1,94) 0,029 1,04 (0,62-1,75) 0,000 1,17 (0,90-1,96) 0,000 EthnicityCaucasian91.08 (0.84-1.40) 0,020 1,10 (0.96-1.26) 0,363 0,98 (0.78-1.24) 0,006 1,06 (0.91- 1,23) 0,075 Médio Asian60.44 (0.08-2.48) 0.0000.49 (0.11-2.13) 0.0000.79 (0.46-1.36) 0,000 0,44 (0.09-2.33) 0.000African21.85 (1.23-2.79) 0.2751.48 (1.08- 2,01) 0.3021.48 (1.07-2.05) 0.4031.58 (1.14-2.20) 0.245Mixed10.91 (0.76-1.09) /0.92 (0.78-1.08) /0.97 (0.84-1.12) /0.92 (0.79-1.06) /Fonte de controlsHospital120.86 (0,49-1,51) 0,000 0,99 (0,69-1,43) 0,000 0,89 (0,66-1,19) 0,000 0,90 (0,60-1,38) 0,000 Population61.22 (0,84-1,76) 0,000 1,14 (0,86-1,51) 0,000 1,12 (0,90 -1,39) 0,001 1,11 (0.84-1.46) 0,000 O tamanho da amostra em casos 15.060,89 (0,37-2,12) 0,014 1,08 (0,55-2,13) ​​0,046 0,84 (0,51-1,38) 0,040 1,03 (0,53-2,01) 0,034 = 150121,04 (0,75-1,46) 0,000 1,07 (0,85-1,35) 0,000 1,02 (0,84-1,24 ) 0,000 1,02 (0.80-1.31) 0,000 Tabela 3. Meta-análise da associação entre o

LEPR

Q223R polimorfismo eo risco de câncer.

a apenas apresentou o estudo com detalhe suficiente, um estudo foi incluído apenas no cálculo do modelo dominante.

b

P valor

do teste-Q para o teste de heterogeneidade. CSV Baixar CSV

A expressão de mRNA pelos genótipos

Os níveis de expressão de mRNA

LEP

e

LEPR

pelos genótipos para quatro etnias são apresentados na Tabela 4. Nós não encontraram diferenças na expressão de mRNA por genótipos entre diferentes etnias. Nenhuma tendência dos níveis de expressão de transcritos pelos genótipos foi encontrada para

LEP

ou

LEPR

. Estes dados sugerem que as variantes sob investigação não pode ter um efeito significativo sobre a expressão do gene, pelo menos a níveis de mRNA.

Populações

LEP

rs7799039 (G2548A)

LEPR

rs1137101 (Q223R)

genótipos

No.

Média ± SD

P

b

P

tendência

c

genótipos

No.

média ± SD

P

b

P

trend

c

CHBGG48.82±0.220.913GG368.70±0.230.819AG158.66±0.230.229AG88.78±0.220.402AA268.73±0.230.422AA18.530.468AG/AA418.70±0.230.311AG/AA98.75±0.220.575JPT

dGG18.410.653GG328.52±0.220.774AG188.51±0.240.688AG128.50±0.150.774AA268.53±0.200.562AA0–AG/AA448.52±0.210.609AG/AA128.50±0.150.774CEU

dGG208.53±0.300.473GG268.49±0.270.427AG448.45±0.240.228AG448.48±0.230.902AA218.47±0.250.492AA198.43±0.220.421AG/AA658.45±0.240.242AG/AA638.46±0.230.674YRI

dGG878.57±0.240.749GG318.57±0.270.698AG28.62±0.050.749AG468.59±0.220.728AA0–AA128.51±0.260.561AG/AA28.62±0.050.749AG/AA588.57±0.220.936Table 4.

LEP

e

LEPR

expressão de mRNA pelos genótipos de SNPs, utilizando dados do HapMap

a.

a genotipagem de dados e níveis de expressão de mRNA para

LEP

ou

LEPR

pelos genótipos foram obtidos a partir da liberação HapMap fase II 23 dados de linhas celulares linfoblastóides transformadas com EBV de 270 pessoas, incluindo 45 chineses Han independentes em Pequim (CHB).

b

t

Student Two-side dentro do estrato.

c

valores P

para o teste de tendência da expressão de mRNA entre os três genótipos para cada SNP de um modelo linear geral.

d não foram dados em falta, porque os dados de genotipagem para seis indivíduos não estavam disponíveis para

LEP Comprar e três indivíduos não estavam disponíveis para

LEPR.

CSV Baixar CSV

O viés de publicação

para

LEP

G2548A (ou A19G), houve evidência de viés de publicação sob um modelo homozigoto aditivo (teste de Egger: AA vs. GG:

P

= 0,034); no entanto, isso não foi observado em outros modelos genéticos (AG vs. GG:

P

= 0,174; modelo recessivo:

P

= 0,138; modelo dominante:

P

= 0,071). O viés de publicação pode ser atribuída ao pequeno tamanho das amostras dos estudos incluídos tiveram. . Quando foram excluídos estudos com casos menor do que 150 em números, o viés de publicação desapareceu, mas a associação significativa também desapareceram

No viés de publicação foi detectada pela

LEPR

Q223R (teste de Egger: GG vs AA:

P

= 0,559, AG vs AA:

P

= 0,686, modelo recessivo:

P

= 0,600, modelo dominante:

P

= 0,600).

Discussão

é bem reconhecido que a suscetibilidade individual ao câncer varia, mesmo com a mesma exposição ambiental. Portanto, um papel para a variação genética, tais como os SNPs de genes envolvidos na carcinogénese, tem sido sugerido. Estudos epidemiológicos mostraram que o excesso de peso e a obesidade pode ser associada com um risco aumentado de doença cardiovascular e diabetes de tipo II; Além disso, o peso corporal excessivo foi diretamente associado com o risco de câncer em vários sites de órgãos, incluindo o cólon, mamas (em mulheres pós-menopáusicas), endométrio, esôfago e renal [51]. Anteriormente, a disfunção imune tem sido mostrado para ser associada com a obesidade [20], enquanto que as concentrações de leptina foram encontrados recentemente a ser maior em africanos, em comparação com os caucasianos, após o ajuste para IMC e outros factores [52].

A Q223R SNP (mas não o K109R ou K656N SNPs) do

LEPR

gene tem sido relatado para ser associada com a obesidade e para prever uma pequena percentagem do peso corporal e da variabilidade da composição corporal em uma população geneticamente homogénea [8] . Relatórios anteriores demonstraram que a variação genética em

LEPR

suscetibilidade ao câncer afetada com freqüência significativamente maior do

LEPR

223Arg alelo em pacientes do que nos controles [9,11,22,24,33]; no entanto, essa associação não foi ser replicado por estudos posteriores [14,16,19,23,31,36]. Da mesma forma, os relatórios anteriores também demonstraram que

LEP

2548AA foi associada a um risco aumentado de cancro [12,13,20,21,33,34]; no entanto, a replicação deste achado por outros também não bem [25,28,31].

Nesta meta-análise, encontramos evidência estatística para uma associação significativa, mas semana de risco de câncer com o

LEP

G2548A (ou A19G) SNP mas não com o

LEPR

Q223R SNP. Há várias explicações biologicamente plausíveis para este achado. Em primeiro lugar, tem sido descrito que as variantes genéticas na região promotora de

LEP

pode influenciar a expressão de leptina, possivelmente, ao nível da transcrição, alterando deste modo os níveis de secreção de tecido adiposo da hormona [17]. Além disso, é também provável que a associação observada pode ser devida a uma melhor potência estudo de pooling estudos com pequenos tamanhos de amostra que podem ter tido separadamente poder estatístico insuficiente para detectar um efeito fraco. Assim, na análise de expressão de mRNA baseada genótipo utilizando dados do HapMap para o

LEP

G2548A, não encontramos diferença estatística pode ser atribuída ao pequeno tamanho da amostra para cada etnia ou a G2548A pode ter um efeito fraco. Na análise de subgrupo por tipo de tumor, uma associação observada entre

LEP

2548A (ou 19G) e o risco de câncer de próstata sugere que esta SNP pode ser doença específica, porque todos os pacientes com câncer de próstata eram caucasianos decente. Na análise de subgrupo pelo tamanho da amostra, verificou-se que a associação entre os estudos com amostras pequenas e risco de câncer para o polimorfismo G2548A pode ser atribuída a algum viés de seleção. Em contraste com a outra meta-análise, no entanto, não fomos capazes de encontrar uma associação estatisticamente significativa entre

LEPR

Q223R eo risco de câncer de mama [53]. Isto pode ser explicado pelo fato de que nós incluímos um estudo mais recente sobre câncer de mama, que incluiu 1972 casos e 1775 controles, um estudo nula de que não foi incluído na meta-análise anterior.

Ao explorar possível relevância funcional os SNPs sob investigação, não encontramos qualquer diferença em ou tendências dos níveis de expressão de mRNA

LEP

e

LEPR

por seus genótipos em quatro grupos étnicos. O cancro é uma doença complexa e multifactorial, e interacções de genes para o gene e gene-ambiente podem contribuir grandemente para a sua ocorrência, mas uma única alteração nucleotídica podem ser insuficientes para alterar a expressão de mRNA, mesmo para os SNPs nas regiões de codificação que podem levar a alteração de aminoácidos ou os polimorfismos em um promotor pode ter, um efeito potencial subtil na expressão do gene.

Embora nós realizou esta meta-análise usando os dados agrupados que podem produzir resultados mais fiáveis ​​ou estatisticamente mais poderosos, vários limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, uma heterogeneidade significativa foram encontrados para ambos os dois polimorfismos que podem influenciar a interpretação dos resultados. Em segundo lugar, os tamanhos das amostras individuais de casos da maioria dos estudos incluídos na análise eram relativamente pequenas ( 500), exceto para sete estudos [25,27-29,34,36,39], e havia apenas um estudo com base na população de latino-americanos, africanos e asiáticos para o polimorfismo G2548A, respectivamente, que não forneceu poder estatístico insuficiente para investigar a associação real. Em terceiro lugar, a maioria dos estudos utilizaram controles baseados em hospitais que podem resultar em alguns vieses de seleção. Finalmente, a falta de dados originais, tais como idade, sexo, tabagismo e estado de beber, IMC, fatores ambientais e outro estilo de vida, limitando a nossa capacidade de avaliar mais de interações gene-gene e gene-ambiente.

Em conclusão , esta meta-análise constatou que o

LEP

2548AA genótipo foi associado com um risco ligeiramente aumentado de câncer, principalmente para o câncer de próstata, enquanto que

LEPR

Q223R não era. No entanto, dado o tamanho das amostras relativamente limitada e a falta de informação detalhada, esta análise com etnias mistas não foi capaz de lidar com os resultados do câncer e evidências biológicas para o genótipo-fenótipo (expressão de mRNA) correlações. É claro que mais estudos são necessários para validar a associação entre o

LEP

G2548A polimorfismo eo risco de câncer.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0075135.s001

(DOC)