Abstract

O planejamento terapêutico e aconselhamento para pacientes com câncer de próstata avançado que recebem a terapia da privação do andrógeno (ADT) é complicado porque os prognósticos são altamente variáveis. O objetivo deste estudo é identificar indicadores clínicos preditivos de progressão bioquímica (BCP). Nesta análise retrospectiva, foram analisados ​​dados de 107 pacientes recém-diagnosticados (a partir de Novembro de 1995 a Abril de 2008) com adenocarcinoma de próstata avançado que receberam leuprorrelina depósito de acetato. Os dados foram coletados a partir do registo informatizado das duas colaborando centros médicos em Taiwan. regressão de Cox e análises de Kaplan-Meier foram usadas para avaliar a relação entre potenciais parâmetros preditivos e BCP. A análise univariada revelou que preditores de BCP incluído antígeno (1) sérica inicial específico da próstata (PSA) (hazard ratio [HR], 1,00; intervalo de confiança de 95% [IC] 1,00-1,00); (2) log de PSA inicial (HR, 1,35; IC 95% 1,17-1,56); (3) densidade de PSA no momento do diagnóstico (HR, 1,00; IC 95% 1,00-1,01), e (4) fratura óssea patológica (HR, 2,22; IC 95% 1,20-4,11). Idade (HR, 0,94; IC 95% 0,91-0,98) e os níveis de hemoglobina (HR, 0,86; 95% CI 0,76-0,97) também foram associados a um maior risco de BCP. Após o ajuste para idade, fratura patológica, e nível de hemoglobina, a PSA e PSA densidade inicial já não eram significativamente associada com o BCP. No entanto, os níveis de idade e hemoglobina continuou a ser associado com maior risco de BCP (

P

≤0.007). Usando a análise de Kaplan-Meier, pacientes com maior concentração inicial PSA, fratura óssea patológica, e hemoglobina baixa tinham uma maior probabilidade de BCP. Assim, hemoglobina baixa e idade são indicadores preditivos de BCP e, portanto, indicadores precoces de BCP apesar da terapia ADT

Citação:. Chen CH, Hsieh JT, Huang KH, Pu YS, Chang HC (2014) indicadores clínicos preditivos de progressão bioquímica em avançado da próstata doentes oncológicos Leuplin Depot como andrógeno terapia de privação. PLoS ONE 9 (8): e105091. doi: 10.1371 /journal.pone.0105091

editor: Chih-Pin Chuu, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan

Recebido: 07 de fevereiro de 2014; Aceito: 20 de julho de 2014; Publicação: 14 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

tratamento do câncer de próstata é diversificada, e as decisões de tratamento são. muitas vezes com base na idade do paciente, o grau de invasão e preferência do paciente. Por exemplo, os médicos normalmente recomendam a prostatectomia radical para pacientes mais jovens com início de carreira e tumores localizados. Por outro lado, a terapia de privação de androgénio (ADT) é actualmente o método de tratamento preferido para metastático e androgénio-responsivo cancro da próstata.

ADT alivia a dor óssea, diminui os níveis de antigénio específico da próstata (PSA), e prolonga a sobrevivência, e por conseguinte, é um tratamento eficaz para o cancro da próstata metastático [1]. TAD pode ser alcançado através cirúrgico (i.e., orquiectomia bilateral) ou castração química. A forma mais comum de castração química consiste em injecções subcutâneas mensais de uma dosagem controlada, libertada de gonadotrofina hormona (GnRH, também conhecida como Luteinizante-releasing hormone-hormona [LHRH]), tais como leuprorrelina depósito de etilo, ou ingestão oral diária de anti-androgénios, incluindo o não-esteróides, e flutamida, bicalutamida, bem como o esteróide, acetato de ciproterona.

até 90% dos doentes tratados com análogos da LHRH têm a diminuição das concentrações de PSA no soro dentro da gama normal [2] . Embora não seja uma cura, ADT pode prolongar o tempo de sobrevivência dos pacientes [1], [3]; ele também pode melhorar a 80% da dor do osso nestes doentes [4] – [6]. Embora a maioria dos pacientes inicialmente responder a ADT, eles eventualmente evoluir para um estado hormônio-refratário após cerca de 18-24 meses, com um tempo médio de sobrevivência de 24-30 meses [7] – [9]. No entanto, não é incomum para pacientes ter um tempo de sobrevivência mais longo e um período de hormona de resposta superior a 24 meses [6]. Assim, os prognósticos de pacientes que receberam ADT são altamente variáveis ​​[10], [11], o que complica o planejamento terapêutico e aconselhamento.

Dada a variável de eficácia da ADT e seus riscos associados [12], indicadores clínicos preditivos de BCP facilitaria o planejamento terapêutico e aconselhamento, dando uma indicação anterior do fracasso ADT antes do BCP. Este estudo incluiu pacientes com câncer de próstata metastático que receberam ADT analisar os fatores relacionados clínicos relevantes de risco para BCP e usado análise de regressão para a previsão prognóstico. Esta análise pode identificar pacientes em risco de BCP e orientar os médicos e pacientes quanto à adequação da aplicação de primeira linha LHRH para pacientes com PSA elevado inicial.

Materiais e Métodos

Desenho do estudo

Este é um estudo de coorte retrospectivo. As bases de dados da farmácia de computador de dois centros colaboradores médicos foram consultados para identificar pacientes com câncer avançado de próstata em leuprorrelina depósito de acetato. De acordo com critérios de inclusão e exclusão dos pacientes, foram selecionados os pacientes elegíveis, e documentado cuidadosamente a sua história básica, exames de sangue relevantes, os pontos de tempo de diagnóstico e tratamento, e os níveis de PSA antes do tratamento e durante o tratamento. O ponto final é BCP em pacientes com câncer de próstata avançado submetidos a ADT. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa médica da Escola de Saúde Pública na Universidade Nacional de Taiwan. Todos os pacientes que participaram do estudo assinaram formulários de consentimento informado, indicando que eles sabiam da existência do estudo, compreendeu o seu propósito, e concordaram em participar.

Dados do paciente coleção

Entre Novembro de 1995 e abril de 2008, 107 pacientes com câncer de próstata metastático ou invasivo foram tratados com leuprorrelina depósito de acetato no Hospital Universitário Nacional de Taiwan e Cathay general Hospital. Doentes que apresentavam qualquer um dos seguintes critérios foram incluídos: em leuprorrelina depósito de acetato por mais de seis meses; diagnóstico inicial da doença invasiva ou metastático; acompanhamento adequado; Doentes que apresentavam qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos: em leuprorrelina depósito de acetato por menos de seis meses; diagnóstico inicial, sem invasão ou metástases; mudar para a terapia de LHRH análogo devido a metástases ósseas tardias; orquiectomia; tratamento análogo LHRH adjuvante após a prostatectomia radical; e simultânea de LHRH tratamento análogo e a terapia de radiação. Os 107 pacientes selecionados tinham câncer em estágio metastático ou invasivo e foram tratados com leuprorrelina depósito de acetato de

Vários dados foram coletados a partir dos registros de pacientes, incluídos os seguintes dados:. (1) idade no momento do diagnóstico; (2) o índice de massa corporal (IMC); (3) PSA inicial (tomada no prazo de um mês do diagnóstico; (4) o volume da próstata, conforme determinado por ultra-sonografia transretal durante a biópsia transretal da próstata ou ressecção da próstata transuretral; (5) densidade de PSA (PSA inicial /volume da próstata); (6) de hemoglobina (medido dentro de um mês do início da terapia); (7) pontuação de Gleason; (8) estágio clínico, conforme determinado por um radiologista usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética; (9) de metástases linfáticas; (10) metástase óssea; (11) a metástase dos tecidos moles (ao tecido diferente óssea e gânglios linfáticos); (12) fratura patológica, conforme determinado pela propagação do câncer para os ossos no momento do diagnóstico ou tratamento;. e (13) Charlson Comorbidity Index [13]

a Gleason pontuação de 7 foi designada como o valor de corte para o prognóstico da malignidade como relatado anteriormente [14]. Além disso, tal como determinado anteriormente, um índice de Charlson acima de 7 indicou mau prognóstico, e um índice inferior ou igual a 5 indicaram bom prognóstico [13 ].

Determinação do BCP

BCP foi definido como um valor de PSA de pelo menos 0,4 ng /mL seguido por mais dois aumentos consecutivos no PSA no soro de um valor inicial nadir adquiridos pela privação de andrógeno [ ,,,0],15], [16]. Uma gota de PSA do soro foi observada em todos os pacientes após o início do ADT. Em pacientes BCP, aumentos de PSA no soro foram observadas durante a recepção de ADT.

A análise estatística

As variáveis ​​contínuas foram apresentadas como média e desvio padrão (média ± SD). As variáveis ​​categóricas foram apresentados como números e porcentagens. Dependendo do PSA do soro no momento do diagnóstico, os pacientes foram divididos em grupos de PSA iniciais elevadas e baixas. amostra de duas t-teste e testes qui-quadrado foram usados ​​para comparar os diferentes grupos PSA iniciais em variáveis ​​contínuas e categóricas. A regressão logística foi usada para estimar odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) do BCP durante o período de acompanhamento. Modelo proporcional de Cox foram realizadas para indicar as razões de risco (HR) e IC 95% de cada uma das variáveis ​​em taxas BCP. As variáveis ​​com nível significativo (

P Art 0,05) na análise univariada foram incluídas no modelo multivariado. As curvas de Kaplan-Meier com teste de log-rank foram utilizados para avaliar as taxas livres de BCP e as diferenças para as variáveis ​​individuais entre dois grupos. Os resultados foram considerados significativos se os dois lados

P

-valor 0,05. As análises estatísticas foram realizadas pela SAS software 9.2 estatísticas (SAS Inc., Cary, NC, EUA).

Resultados

As variáveis ​​do estudo de linha de base no momento do diagnóstico e sua relação com inicial PSA níveis

os níveis de PSA iniciais entre as diversas variáveis ​​em estudo no momento do diagnóstico são apresentados na Tabela 1. Entre os 107 pacientes, a média de idade no momento do diagnóstico foi de 73,75 y, ea média do IMC foi de 24,02 kg /m

2. Desde PSA inicial e densidade de PSA foram distorcidos, usamos logaritmo natural para se chegar a um valor médio de 4,93 ± 1,79 e 1,23 ± 1,68, respectivamente.

Os pacientes foram divididos em dois grupos com base nos níveis de PSA iniciais . Os doentes com níveis de PSA iniciais acima da mediana (106 ng /mL) foram colocadas no grupo de PSA elevado, e os pacientes com níveis de PSA iniciais abaixo da mediana foram colocados no grupo de baixa PSA. O volume da próstata do grupo PSA elevado foi significativamente maior que do grupo de baixo PSA (52,78 vs. 39.33 cm

3,

P

= 0,033). Além disso, a densidade de PSA do grupo PSA elevado foi significativamente maior que do grupo PSA baixa (37,15 vs. 1,39 ng /mL /cm

3,

P

= 0,010); resultados semelhantes foram observados com o registro de valores de densidade de PSA (2,47 vs -0,03 ng /mL /cm

3,

P Art 0,001). Além disso, os níveis de hemoglobina foram significativamente menores no grupo de PSA elevado em comparação com o grupo de baixa PSA (11,85 vs.13.06 g /dl,

P

= 0,005). Não houve diferenças significativas nas outras variáveis, incluindo fratura patológica, metástase, pontuação de Gleason, doença cardíaca, diabetes mellitus, e índice de Charlson, entre os grupos PSA (Tabela 1).

taxas BCP por nível de PSA inicial

Como mostrado na Tabela S1, as taxas BCP entre os grupos PSA iniciais altos e baixos foram 17 casos BCP em 427.73 pessoas-meses no grupo PSA inicial baixa, e 37 casos do BCP em 666.45 pessoas-mês na alta grupo PSA inicial. Assim, foram 39,74 e 55,52 casos por 1000 pessoas-mês nos grupos PSA iniciais baixas e altas, respectivamente.

As odds ratio (OR) de BCP ocorridos no grupo de alto PSA inicial sobre a baixa PSA inicial grupo são apresentados na Tabela 2. Após o ajuste de vários parâmetros, incluindo a idade e IMC no modelo 1; volume da próstata, escore de Gleason, metástase óssea e fratura óssea patológica no modelo 2; e hemoglobina no momento do diagnóstico, hipertensão linha de base, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral, história de doença arterial coronariana, e índice de Charlson no modelo 3, o OR indica uma taxa significativamente maior de BCP no grupo de alto PSA inicial (

P

. 0.001)

análises de regressão univariada de Cox para BCP

A relação entre os parâmetros clínico-patológicas e BCP são apresentados na Tabela 3 como análises de regressão Cox univariada. As seguintes características foram associados com risco significativamente maior de BCP (

P Art 0,05): PSA inicial (HR = 1,00), log de PSA inicial (HR = 1,35), a densidade de PSA no momento do diagnóstico (HR = 1,00 ), e fratura patológica (HR = 2,22). Além disso, a idade (HR = 0,94,

P

-valor = 0,002) e os níveis de hemoglobina (HR = 0.86,

P

-valor = 0,014) também foram preditores significativos de BCP. Ambos os resultados revelaram que a idade mais jovem e anemia tiveram maior risco de BCP. Os outros parâmetros testados mostram nenhum efeito significativo no BCP.

análises de regressão multivariada de Cox para BCP

Como mostrado na Tabela 4, multivariada Cox de regressão foi realizada nas variáveis ​​que mostraram uma significativa risco de BCP. Devido densidade de PSA foi obtido a partir de PSA inicial, as variáveis ​​foram colocados em dois modelos separados – o primeiro incluído PSA inicial (modelo 1) e o segundo incluídos densidade de PSA (modelo dois). PSA inicial, idade, fratura patológica, e nível de hemoglobina foram incluídos no modelo 1. Após o ajuste para idade, fratura patológica, e nível de hemoglobina, o PSA inicial já não estava significativamente associada com o BCP (HR = 1,00,

P

= 0,342). Modelo 2, densidade de PSA, idade, fratura óssea, e de hemoglobina. No Modelo 2, a densidade de PSA também já não estava significativamente associada com o BCP (HR = 1,00,

P

= 0,112). Idade e menor nível de hemoglobina) foram associados com maior risco de BCP em ambos os modelos (Idade: Modelo 1: HR = 0,94,

P

= 0,005, Modelo 2: HR = 0,94,

P

= 0,007; hemoglobina: Modelo 1: HR = 0,82,

P

= 0,004, Modelo 2: HR = 0,83,

P

= 0,007)

Kaplan. curvas -Meier mostrando BCP-free probabilidade

as variáveis ​​com HR significativo no BCP nas análises de regressão de Cox univariada foram usadas para gerar curvas de Kaplan-Meier com teste log-rank (diferentes com os dados apresentados nas tabelas, onde contínua variáveis ​​foram utilizadas sempre que possível; variáveis ​​foram categorizadas em curvas K-M). A Figura 1 mostra que os pacientes com mais elevada concentração inicial de PSA do soro tinham uma maior probabilidade de desenvolver BCP (

P

0,001). Embora a idade não foi um fator significativo na progressão do BCP (

P

= 0,156; Figura 2), os pacientes com níveis de hemoglobina inferiores ou fratura óssea patológica tinham uma probabilidade maior de desenvolver BCP (

P

= 0.012 e

P

= 0,010, respectivamente; Figuras 3 e 4, respectivamente)

a linha azul representa o grupo PSA inicial baixa (PSA. 106 ng /mL) e a linha verde representa o grupo de alto inicial PSA (PSA≥106 ng /mL).

P

-valor de Log-rank. 0,001

A linha azul representa idade ≥74 y ea linha verde representa idade 74 y.

P

-valor de Log-rank test = 0,156

A linha azul representa os níveis de hemoglobina ≥12.7 g /dL ea linha verde representa os níveis de hemoglobina. 12,7 g /dL .

P-

valor da Log-rank test = 0,012.

A linha azul representa os pacientes sem fratura patológica e a linha verde representa os pacientes com fratura patológica.

P

-valor de Log-rank test = 0,010.

Discussão

A eficácia da ADT é altamente variável e conhecida por induzir diabetes e doenças cardiovasculares [ ,,,0],12]. Portanto, este estudo procurou identificar indicadores clínicos preditivos de BCP, que também será preditivo de eficácia ADT. Dois preditores de BCP foram identificados por análise uni e multivariada: (1) idade e (2) os níveis de hemoglobina. Após o ajuste para outras variáveis, esses fatores permaneceram associados ao BCP.

PSA é um marcador de diagnóstico e biomarcador da progressão da doença e eficácia da ADT [11], e seus níveis são reflexo do andrógeno, androstenediona, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), e os níveis de 3-glucuronido alfa androstanodiol durante ADT [17]. No presente estudo, a análise univariada revelou que os pacientes com concentrações 106 ng /mL e maior densidade de PSA no momento do diagnóstico tiveram um risco aumentado para o BCP. No presente estudo, os valores de densidade de PSA de PSA no soro e, portanto, teve uma distribuição assimétrica. Após a conversão logaritmo natural, os níveis de PSA iniciais permaneceu um fator de risco para BCP. Isto está de acordo com a Huang et ai. [18], que relataram que o PSA inicial, PSA nadir ≥2 ng /mL, e mais curto tempo para nadir do PSA foi associada com a progressão da doença. Em pacientes com câncer de próstata negativa varredura do osso, PSA Nader ≤0.1 ng /mL e maior tempo para nadir ( 24 meses) apresentaram bom prognóstico [19]. Além disso, ceto et ai. [20] relatou que PSA nadir previsto progressão para o câncer de próstata resistente à castração em pacientes tratados com ADT após a prostatectomia radical.

A associação de PSA inicial e BCP observado no presente estudo também é consistente com relatórios anteriores de uma correlação com a concentração sérica de PSA e sobrevida do paciente [21] – [25]. Por exemplo, em pacientes com câncer de próstata avançado tratados com ADT e radioterapia (RT), resposta inicial a ADT antes da RT foi preditivo de sobrevivência [24]. No entanto, outros estudos não encontraram uma correlação tão [26]. Por exemplo, uma rápida diminuição nos níveis de PSA foi preditivo da progressão da doença e baixa sobrevida em pacientes com doença localizada e tratada RT com e sem ADT [27]. Além disso, um menor tempo para nadir PSA foi preditivo de menor sobrevida [27] – [31]

densidade de PSA no momento do diagnóstico também foi associado com um risco aumentado de BCP pela análise univariada.. Isto está de acordo com Radwan et ai. que relataram que a densidade de PSA [32] pode ser utilizado como um preditor do BCP em pacientes com cancro da próstata após a prostatectomia radical. No caso do cancro da próstata clinicamente localizado, densidade de PSA pode ser representativa da extensão da invasão do tumor, e pode ser usado como indicador de prognóstico, antes do tratamento. A maioria dos pacientes incluídos no estudo tinham tumores invasivos que se estendiam além da margem da próstata; portanto, a determinação da densidade de PSA no momento do diagnóstico, o que representa volume da glândula da próstata, pode melhor determinar o risco do BCP nestes pacientes.

Além de PSA e densidade PSA no diagnóstico, fratura patológica também aumentou o risco de BCP por 2,22 vezes no presente estudo. Embora este é o primeiro estudo para encontrar uma tal correlação, outros estudos em pacientes com câncer de próstata metastático sugerem que a dor óssea é um preditor para a sobrevivência, aumentando o risco em 2,5 vezes [21]. No entanto, porque os doentes com cancro da próstata são principalmente mais velhos, dor óssea pode não ser um resultado de metástase óssea, mas devido a artrite degenerativa ou outros problemas musculares e articulares. Por isso, selecionamos fratura patológica, que não é subjetiva como na dor óssea.

No presente estudo, os níveis de hemoglobina inferiores aumentou o risco de BCP por univariada e multivariada. Isto é consistente com a Cho et ai. [33], que relataram que os níveis de hemoglobina elevados teve o efeito protetor mais forte em resposta à falha hormonal em fatores relativos afetam a sobrevivência dos pacientes. Além disso, Jørgensen et ai. [34] concluiu que os níveis de hemoglobina maior do que a de 13,5 g /dL aumento da sobrevida de 21% em pacientes com câncer de próstata metastático.

Muitos estudos descobriram que a idade aumento do risco de sobrevida em pacientes com câncer de próstata metastático por 1.49- para 2,5 vezes [21], [22], [24], [33]. No entanto, vários estudos não encontraram correlação evidente entre a idade e sobrevivência [25], [34]. No presente estudo, a idade também é um fator de risco do BCP; Portanto, a idade pode ter um papel protector no que diz respeito ao BCP. A média de idade no momento do diagnóstico foi de 73,8 y, que é mais velho do que estudos anteriores de europeus, americanos e populações escandinavos [8], [34], [35]. No entanto, foi semelhante a outro estudo com pacientes de Taiwan, cuja idade média era de 75,7 y [21]. É possível que os recentes avanços na triagem e diagnóstico ferramentas podem detectar esses pacientes anteriormente. Além disso, dada a baixa incidência de câncer de próstata em Taiwan (ou seja, 21,94 casos por 100.000 [36]), o teste de PSA não é rotina. Embora seja possível que os homens mais jovens podem ter câncer metastático mais maligno e agressivo, mais estudos prospectivos e ensaios clínicos são necessários para compreender a relação entre idade e BCP.

O impacto da performance status na sobrevivência está em conflito [22 ], [26], [33], [34], [37]. Embora status de desempenho não foi avaliada, a presença de comorbidades foi avaliada por meio do índice de Charlson. No entanto, nenhuma correlação significativa foi observada em relação ao BCP. Além disso, não foram observadas correlações entre o escore Gleason e BCP. Isto está em contraste com os estudos anteriores que observaram uma correlação entre o grau elevado de tumores e sobrevivência [21] – [23]. No entanto, outros estudos não encontraram tal correlação [25], [33] [32]. Além disso, nenhum biomarcador de tecidos, incluindo Ki67 e p16, foi relatado para ter valor preditivo determinante para o resultado do tratamento do câncer de próstata [38]

Em um estudo anterior, os pacientes com IMC . 27 kg /m

2 tiveram 2,5 vezes maior risco no que diz respeito à sobrevivência [25]. No entanto, não foi observada tal correlação entre IMC e BCP. Isso pode ser devido ao relativamente baixo IMC de nossos pacientes como o IMC médio foi de 24 kg /m

2 com poucos têm . 27 kg /m

2

A maioria dos estudos anteriores de prognóstico indicadores no câncer de próstata usar a morte como o ponto final do estudo. Além disso, a maioria inclui pacientes com câncer de próstata localizado que recebem um tratamento definitivo ou aqueles que recebem a quimioterapia para a doença metastática seguinte ADT falhou. No entanto, nosso estudo utilizou BCP como o ponto final substituto porque o objetivo deste estudo foi identificar os fatores para informar as decisões de tratamento.

Este tamanho relativamente pequeno e natureza retrospectiva do estudo representa uma limitação do estudo. Isto é parcialmente devido à relativamente baixa incidência de câncer de próstata em Taiwan, em comparação com os países ocidentais [36]. Em segundo lugar, o presente estudo não avaliou nível alcalino fosfatase, performance status, e dor óssea, que são fatores clínicos relacionados à sobrevivência de pacientes com câncer de próstata [21,22,26,33,34,37,39]. Além disso, este estudo não tinha informações sobre a sobrevida do paciente

Conclusões

Neste estudo, identificamos dois indicadores clínicos preditivos independentes do BCP em pacientes de Taiwan com câncer de próstata avançado:. (1) Idade e (2) os níveis de hemoglobina. Identificação de pacientes com risco de BCP pode informar as decisões de tratamento no que diz respeito à adequação da aplicação de primeira linha LHRH. Estes achados precisam ser confirmados por outros de grande escala estudos prospectivos.

Informações de Apoio

Tabela S1. taxas

BCP entre os grupos PSA iniciais altos e baixos

doi: 10.1371. /journal.pone.0105091.s001

(DOC)