Abstract

Lung mortalidade por cancro após a exposição aos produtos de radão de decaimento (RDP) entre 16.236 trabalhadores de urânio do sexo masculino Eldorado foi analisada. trabalhadores do sexo masculino a partir das minas de urânio Beaverlodge e Port Radium e do rádio e urânio refinaria e processamento de instalação Port Hope, que foram empregados pela primeira vez entre 1932 e 1980 foram acompanhados de 1950 a 1999. Foram observados um total de 618 mortes por câncer de pulmão. A análise comparou os resultados do modelo de base biológica de duas fases de expansão clonal (TSCe) para o modelo de risco excesso empírica. A taxa de expansão clonal espontânea de células pré-malignas foi reduzida em idades mais avançadas sob os pressupostos do modelo TSCe. A exposição a RDP foi associado com o aumento da taxa de expansão clonal durante a exposição, mas não depois. O aumento foi mais forte para as taxas de exposição mais baixas. Um efeito espectador induzido por radiação pode ser uma possível explicação para tal uma resposta de exposição. Os resultados sobre os riscos em excesso foram comparados com um modelo paramétrico de dose-resposta linear excesso de risco com idade atingida, uma vez que o tempo de exposição e dose taxa como modificadores de efeito. Em todos os modelos o risco relativo excesso diminuiu com o aumento da idade atingida, uma vez que o aumento do tempo de exposição e aumentar a taxa de exposição. Grandes incertezas do modelo foram encontrados em particular para as taxas de exposição pequenas

Citation:. Eidemüller M, Jacob P, a pista RSD, a Frost SE, Zablotska LB (2012) A mortalidade do câncer pulmonar (1950-1999) entre os trabalhadores de urânio Eldorado: Uma comparação de modelos de Carcinogênese e empíricos Models excesso de risco. PLoS ONE 7 (8): e41431. doi: 10.1371 /journal.pone.0041431

Autor: David L. McCormick, Instituto de Pesquisa IIT, Estados Unidos da América

Recebido: 20 de fevereiro de 2012; Aceite: 25 de junho de 2012; Publicação: 24 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Eidemueller et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O Atualizado Eldorado estudo foi apoiado (co-financiada) pela Comissão canadense de Segurança Nuclear (CNSC), o Governo de Saskatchewan, Cameco Corporation e AREVA Resources Canada Inc. Todos os dados de verificação, análise, interpretação e elaboração de relatórios foram feitos de forma independente das empresas de mineração, que não tinha parte em qualquer aspecto do trabalho da equipe científica do presente estudo. O CNSC atuou como coordenador de projeto para todo o trabalho foi coordenado através do CNSC. O projeto atual (modelo TSCe) recebeu financiamento adicional do Research CNSC e Programa de Apoio. O atual projeto recebeu financiamento da Rede Europeia de Excelência DoReMi (Low Research Dose direção Multidisciplinar Integration) ao abrigo do contrato de concessão não. 249689. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. O financiamento foi recebido das empresas de mineração Cameco Corporation e AREVA Resources Canada Inc. SF é um consultor independente e está associada a Frost Consultants geada, Saskatoon. Ele é um empregado Eldorado aposentado. Todos os recursos das empresas de mineração foram dadas ao Programa de Apoio à Pesquisa do CNSC (RSP). Todas as actividades de investigação necessária a aprovação de um comitê de RSP interno. Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento, como detalhado em linha no guia para autores ..

Introdução

Radon produtos de decaimento (RDP) são uma das substâncias cancerígenas mais bem estudados em epidemiologia radiação [1] – [4]. estudos epidemiológicos, principalmente de mineiros subterrâneos, mostram aumentos no risco de câncer de pulmão a partir de exposição a RDP, mas pouca evidência para um aumento em qualquer outra doença [5]. mineiros de urânio primeiros foram expostos a níveis muito elevados de RDP. A implementação de várias medidas de protecção contra as radiações ao longo dos anos tem reduzido significativamente exposições em minas de hoje. O estudo do risco de câncer em coortes mineiro atualizados tem sido um assunto de intenso trabalho nos últimos anos [6] – [13] e melhorou ainda mais a nossa compreensão dos riscos de cancro do pulmão e RDP seus modificadores [5]. Este trabalho é essencial para garantir programas de proteção de radiação atual efetivamente proteger os trabalhadores de urânio de hoje.

O presente trabalho aborda o risco de mortalidade do cancro do pulmão após a exposição à RDP na coorte de Eldorado. A coorte Eldorado original incluir os trabalhadores das minas Beaverlodge e Port Radium que inicialmente foram seguidos até o fim de 1980 [14] – [16]. Recentemente, as informações coorte foi substancialmente melhorado, dosimetria melhorado e ampliado, e o acompanhamento prolongado até ao final de 1999. Além disso, um grupo de trabalhadores da rádio e da refinaria de urânio e de processamento de instalação Port Hope foi incluído na análise [ ,,,0],6].

a análise é realizada com o de duas fases de expansão clonal (TSCe) [17], [18] e modelos empíricos excesso de risco relativo (ERR). O modelo TSCe assume que os processos de chave necessários para converter uma célula saudável para uma célula de cancro pode ser reduzida a dois passos básicos e tem sido aplicada com sucesso para muitos conjuntos de dados de rádio-epidemiológicos, incluindo conjuntos de dados sobre o cancro do pulmão [19] – [21 ]. Todos os modelos de carcinogénese resolver os principais processos biológicos e é possível investigar o efeito de radiação em diferentes fases da carcinogénese. expressões de possíveis mecanismos biológicos, tais como a instabilidade genómica, efeitos espectador ou de baixa dose de hipersensibilidade podem ser analisados ​​em conjuntos de dados epidemiológicos coorte [22] – [24]. Os resultados são comparados com dois modelos diferentes de ERR (a BEIR VI e um modelo paramétrico). risco RDP depende fortemente vários modificadores (idade atingida, tempo desde que a taxa de exposição e exposição RDP) [5] e o impacto destes modificadores de risco de radiação é avaliada. Artefatos decorrentes da utilização de apenas um modelo são identificados e as incertezas do modelo são estimados.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

O protocole submetido à aprovação ética identificou que para esse consentimento estudo individual não iria ser procurado. Os dados pessoais recolhidos neste estudo foi protegida ao abrigo da Lei de Segurança Nuclear de controle, a Lei de Privacidade, a Lei de Estatística e um Memorando de Entendimento entre a Comissão canadense de segurança nuclear e Health Canada. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética Canadá Saúde e os serviços Institutional Review Board nessa base.

O Conselho de Revisão Institucional e do Conselho de Ética em Pesquisa da Saúde do Canadá, tanto conformado com a Declaração de Política de Tri-Conselho de Conduta Ética para a Investigação envolvendo seres humanos. O protocolo Eldorado reunidas as condições previstas no artigo 3.7 (alteração de consentimento na pesquisa de risco mínimo) e com o artigo 5.5 (consentimento e utilização secundária de informações de identificação para fins de investigação) na Política de Tri-Conselho.

O Cohort Study

sujeitos do estudo potenciais veio dos registros de pessoal fornecidos pelas minas e locais de processamento operados pela Eldorado Nuclear Ltd. a maioria dos trabalhadores foram urânio mineiros e trabalhadores do moinho empregados em duas minas no Canadá (Porto Radium, Territórios do Noroeste, e Beaverlodge , Saskatchewan), os trabalhadores empregados na planta de rádio e urânio refino e processamento (Port Hope, Ontario), e um pequeno número de trabalhadores empregados em “outros sites”, incluindo sede, aviação, pesquisa e desenvolvimento, e exploração. Para inclusão no estudo, os trabalhadores tiveram que ser empregadas em uma das instalações de Eldorado em algum momento entre 1932 e 1980, o empregado durante as idades de 15-75 anos, teve seu último contato depois de 1940 (veja abaixo), e estavam vivos no início do follow-up em 1950. os trabalhadores foram acompanhados até o final de 1999.

o arquivo rolo nominal, contendo 19,855 indivíduos, estava ligado ao banco de dados de mortalidade canadense (CMDB) 1940-1999 através de linkage probabilístico pelo Statistics Canada. O CMDB contém registros de todas as mortes registradas no Canadá por todas as províncias e territórios e essas mortes relatadas voluntariamente de residentes no Canadá que ocorrem nos Estados Unidos. De 1940 a 1949, o CMDB não contém a causa da morte, único fato da morte. Esta informação foi utilizada para folgas morte 1940-1949 e indivíduos falecidos foram eliminados da análise posterior. A coorte final para a análise da mortalidade consistia de 17.660 indivíduos (88,9% da coorte original). Apenas 8% dos trabalhadores eram mulheres; portanto, a análise foi restrita aos 16.236 trabalhadores do sexo masculino, com 618 mortes por câncer de pulmão. Para mais informações, consulte ref. [6].

Embora o trabalho atual concentra-se sobre a mortalidade, nós também verificou os modelos de risco contra os dados de incidência conjunto de 15.360 trabalhadores do sexo masculino com 626 casos de câncer de pulmão e um follow-up 1969-1999 [6] . Uma vez que os resultados dos riscos de radiação de mortalidade e de incidência de câncer foram semelhantes, só vou comentar sobre algumas pequenas diferenças nos resultados de incidência.

exposições RDP individuais anuais foram estimadas a partir de medidas WL disponíveis para cada local de trabalho e a proporção de tempo gasto em cada local de trabalho pelos empregados em cada ocupação, com alguns ajustes para taxas de ventilação de minas sazonais (Porto Radium). dados de medição esparsas, especialmente nos primeiros anos de operação, foram aumentadas por modelagem de exposição (ver ref. [6]). Além de exposições RDP, doses de raios gama também estavam disponíveis para todos os assuntos de coorte. doses de raios gama não têm um efeito sobre o risco de câncer de pulmão [6], portanto, não foram incluídos na dose total utilizada na análise atual.

modelo TSCe para carcinogênese

O TSCe modelo assume-se aqui para incluir uma grande variedade de processos celulares para diferentes tipos de células em seus parâmetros eficazes. Os parâmetros caracterizar as escalas de tempo de um processo de iniciação, o crescimento clonal (promoção) de células pré-malignas, e a transformação de uma célula de cancro que conduz, após um tempo de latência para morte por cancro [24] (Fig. 1).

na primeira etapa, chamada

iniciação

, uma haste saudável ou célula progenitora pode ter vários eventos genéticos ou epigenéticas que irão resultar em uma célula intermediária com uma vantagem de crescimento. Este processo ocorre com uma taxa de iniciação eficaz quando é a idade da pessoa. As células intermediárias dividir com a taxa e diferenciar ou estão inactivado a taxa. Uma célula intermediário primário em conjunto com as suas células filhas constitui um clone de células intermédias. O processo de crescimento clonal de células intermediárias é chamado

promoção

. Em uma segunda etapa, chamada

transformação

, estas células intermediárias pode converter com a taxa de transformação de células malignas tais que levam à morte câncer após um determinado intervalo de tempo.

Montar o risco para câncer de pulmão mortalidade de acordo com o modelo para os dados epidemiológicos TSCe permite a determinação dos parâmetros do modelo, excepto um parâmetro que pode ser escolhido livremente [25]. O conhecimento do parâmetro indeterminado permitiria o cálculo do número e tamanho dos clones distribuição intermédios. Escolhendo a taxa de transformação no nascimento como um parâmetro de não determinada, pode-se definir três parâmetros em Idade: é proporcional à taxa de iniciação em que é o número de células estaminais ou progenitoras saudáveis, dá a taxa de expansão clonal e é proporcional à taxa de divisão [ ,,,0],26].

Uma boa descrição do (risco de mortalidade ou seja, o cancro do pulmão na ausência de radiação) da linha de base foi encontrada para e ser independente da idade, ea taxa de expansão clonal diminuindo com a idade. Foram identificados dois fatores de confusão importantes: tempo de serviço (menos ou mais do que 6 meses), e um efeito de ano de nascimento:. (1) onde é 1 para os trabalhadores que trabalharam mais de 6 meses

Como é sabido de mais cedo estudos de radônio ou plutônio induzida risco de câncer de pulmão com modelos de carcinogênese [20], [21], a radiação alfa tem um forte efeito sobre a taxa de promoção. Pudemos confirmar esse achado no presente estudo e linear investigados,, formas exponencial ou de potência linear-quadrática para a resposta à dose. O melhor modelo encontrado incluiu um nivelamento mais um termo linear, (2) onde é a taxa de exposição RDP recebido em WLM /ano e representa a força da ação da radiação; para pequenas a taxa de promoção é. Os dados foram verificados para efeitos de radiação adicionais sobre as taxas de iniciação ou de transformação, mas nenhum efeito adicional significativo foi encontrado.

Como descrito em outros lugares [26] passo a passo, o modelo TSCe pode ser resolvido analiticamente [27]. distribuições de parâmetros são então otimizados por um ajuste de probabilidade máxima. Para as estimativas dos intervalos de confiança de quantidades de risco, 10.000 realizações de Monte Carlo a partir das distribuições de parâmetros foram simulados, tendo correlações de parâmetros em conta.

O excesso de modelo de risco relativo

Para a taxa de linha de base, a forma paramétrica padrão (por exemplo, ref. [28]) foi utilizada para descrever o risco de uma pessoa com a idade, (3), onde é a exposição RDP-lag tempo acumulado no WLM e é o risco relativo excesso por dose que pode depender de vários modificadores de radiação. Quanto ao modelo TSCe, um fator de confusão base significativa é introduzida para as pessoas que trabalharam menos de 6 meses (aumento de 65% no risco), por pessoas com mais tempo de trabalho.

modificadores de risco de radiação Importante são atingidos idade, vez desde taxa de exposição e de exposição (ou, alternativamente, a duração da exposição), como foi confirmado para a coorte Eldorado com o modelo BEIR VI [5], [6]. No estudo atual, os dados foram analisados ​​com o modelo de exposição-idade concentração BEIR VI [5], usando a linha de base eq. (3), incluindo idade atingida, tempo de taxa de exposição e a exposição como variáveis ​​não paramétricas. Para cada modificador investigamos o risco de forma mais detalhada, escolhendo intervalos diferentes e descobriram que o risco sem problemas e de forma consistente com o aumento da idade diminuída alcançado, uma vez que o tempo de exposição e taxa de aumento da exposição crescente. Para encontrar uma maneira mais eficiente para descrever o risco de câncer de pulmão que, portanto, testado funções paramétricas, incluindo linear, linear-quadrática, exponencial e dependências de energia. A melhor descrição foi conseguida com uma redução linear na idade atingida e uma diminuição exponencial do tempo desde a exposição e taxa média de exposição RDP, A maioria das mortes por câncer de pulmão são observados em torno de 65 anos de idade; baseia-se no tempo, uma vez significa exposição, que é definido pela posição ponderada significativo, e proporciona uma boa aproximação para a idade, onde a maior parte da exposição é recebido.

Em comparação com os modelos BEIR VI, esta parametrização tem as seguintes vantagens:

é mais eficiente em termos de critérios de qualidade-de-ajuste, ou seja, tem um valor mais baixo do critério de informação de Akaike (AIC), devido ao número muito menor de parâmetros .

uma vez que para cada modificador há apenas um parâmetro, os valores dos parâmetros podem ser determinados com um relativamente pequeno erro. Para o modelo não-paramétrico BEIR VI muitos parâmetros têm apenas pouco suporte empírico a partir dos dados, resultando em grandes incertezas para os parâmetros com grandes correlações.

O parâmetro de exposição-resposta no modelo BEIR VI (correspondente a no . eq (4)) é avaliada para idades alcançados abaixo de 55 anos, para as taxas de exposição inferiores a 0,5 WL – e correspondentemente baixa exposição total – e tempo desde a exposição entre 5 e 14 anos. Por estas idades e exposições existem muito poucos radiação induzida mortes, resultando em grandes limites de incerteza para este parâmetro. Utilizando como um fator global, esta incerteza é transferido para os outros parâmetros, mesmo em exposição varia onde as estimativas de risco são bem suportados pelos dados.

A mudança de risco com os modificadores é mais facilmente vistos e identificados.

Os valores dos parâmetros devem ser mais compatível entre diferentes grupos devido à sua incerteza menor e, portanto, deve permitir previsões de risco mais consistentes.

foram analisados ​​os dados de ambos com métodos de máxima verossimilhança individuais, como foi feito para os modelos TSCe e com regressão de Poisson após estratificação com resultados muito semelhantes. Para uma melhor comparação com os modelos TSCe os resultados do ajuste probabilidade individuais são apresentados.

Resultados

Tal como no ref. [6] um intervalo de tempo de 5 anos foi usada para os modelos de ERR. O melhor desvio foi de cerca de 5 anos para o modelo TSCe de modo que o tempo de atraso foi fixado a 5 anos para todos os modelos. O tempo de atraso de 10 anos teve um desvio de 41,8 pontos a mais no modelo TSCe e 45,4 pontos mais altos no modelo ERR e, portanto, era muito fortemente desfavorecida.

As pessoas que trabalharam menos de 6 meses foram encontrados para ter um maior risco de base, possivelmente devido à saúde em geral mais pobre [29]. o risco de câncer de pulmão foi maior para os trabalhadores nascidos em épocas anteriores (cerca de 20% por cada década).

Na Fig. 2 (painel superior), o perigo é dado para o TSCe e ERR modelos juntamente com o risco de óbitos observados (em intervalos de 5 anos com desvio padrão). Ambos os modelos aproximar o risco razoavelmente bem ao longo de toda a faixa etária, exceto para o ponto mais alto de dados. Na faixa etária entre 50-65 anos o modelo TSCe se encaixa o perigo ligeiramente melhor do que o modelo ERR. No modelo preferido TSCe o crescimento clonal de células intermediárias diminui para as idades de 55 anos (painel inferior). Uma versão do modelo com uma taxa de crescimento clonal constante, não é capaz de descrever a queda observada na perigo após a idade 75. Este efeito é altamente significativo como redução de crescimento clonal de idades mais velhas melhora o desvio por 43,6 pontos com mais 2 parâmetros (p = )

painel superior:. Comparação do risco observado com desvio padrão ao TSCe e ERR modelos. painel inferior: com e sem redução do crescimento clonal, após 55 anos de idade

A Tabela 1 compara o TSCe e modelo ERR paramétrica pelo número de parâmetros, desvio e AIC. O modelo TSCe tem 7 parâmetros basais: os três parâmetros de base, e, e, assim como os fatores de confusão de base,,,, e a idade de 55 anos como o ponto de corte para. Em comparação com o modelo paramétrico ERR, o modelo BEIR VI tem o mesmo número de parâmetros de linha de base, os parâmetros de radiação 11, mas com um desvio de um valor de 8320,2 e 8350,2 de AIC. A tabela também mostra os valores dos parâmetros de radiação do modelo ERR TSCe e paramétrico. Para os valores do parâmetro BEIR VI o leitor é remetido para ref. [6]. Embora os parâmetros individuais BEIR VI da presente análise são diferentes de ref. [6], que foi baseado em uma linha de base estratificada, isto é principalmente devido ao grande correlação entre os parâmetros como discutido acima. As estimativas de risco, sendo um produto de vários parâmetros, são muito semelhantes em ambas as análises. Para o modelo paramétrico ERR também uma idade em modificador exposição foi testado, mas não a idade de efeito de exposição foi visto.

O melhor desvio (e AIC) é encontrado para o modelo TSCe. O desvio é inferior em 43 pontos em relação ao modelo ERR paramétrico com 2 parâmetros mais. O desvio do modelo BEIR VI é 6,9 pontos mais baixo do que o modelo paramétrico ERR, mas com 7 parâmetros mais e grandes incertezas nos parâmetros de radiação individuais.

Para verificar se o desvio inferior do modelo TSCe decorre principalmente a linha de base ou radioterapia descrição que realizaram dois testes: primeiro, temos montado um modelo base apenas aos trabalhadores com uma exposição total abaixo de 5 WLM. Os desvios dos modelos TSCe e Err eram quase iguais. Em segundo lugar, foi utilizado o modelo de ajuste completa com todos os trabalhadores, manteve os parâmetros basais constante e definir todos os parâmetros de radiação para zero. Por conseguinte, o desvio aumentou em 368 pontos para o modelo TSCe, 356 pontos para o modelo paramétrico ERR, e 363 pontos para o modelo BEIR VI. Uma vez que o efeito de radiação é mais forte no modelo TSCe, também este segundo teste indica que o desvio inferior da TSCe modelo não se baseia apenas em uma melhor descrição da linha de base.

A linha a cheio na Fig. 3 mostra a taxa de expansão clonal como uma função de exposição a taxa anual de acordo com a eq. (2). O aumento da é mais forte para as taxas de exposição pequenas até cerca de 20 WLM /ano. Acima deste valor aumenta principalmente linearmente com. Isto foi confirmado quando testando diferentes formas funcionais para. Um ajuste de uma versão do modelo com valores constantes da taxa de expansão clonal em intervalos de taxa de exposição diferentes confirma esta forma de dose-resposta. Usando uma forma linear simples para a dependência da taxa de exposição, o desvio foi 61,1 pontos a mais e, portanto, muito desfavorecida. Deve-se ter em mente que este comportamento do parâmetro modelo pode não corresponder à expansão clonal real, que só podia ser confirmada por experimentos radiobiológicos.

do modelo TSCe como uma função da taxa de exposição anual da eq. (2). Para efeito de comparação, também os ajustes de intervalos com um desvio-padrão e de um modelo com uma forma linear simples para a dependência da taxa de exposição estão incluídos.

A Tabela 2 mostra a distribuição previsto e observado de mortes por câncer de pulmão em categorias de exposição para o modelo TSCe eo modelo ERR paramétricos. Os resultados do modelo BEIR VI são muito perto o modelo paramétrico ERR. As previsões do modelo nas diferentes categorias de exposição são bastante semelhantes e se comparam bem com as mortes observadas.

Uma vez que o risco de radiação de um trabalhador depende fortemente do seu padrão de exposição (ou seja, os modificadores de efeito), ele não é significativo para calcular o excesso de risco relativo de uma coorte pela média das mais de todos os trabalhadores. Em vez disso, vamos explorar o comportamento do com idade atingida após exposições de 50 e 500 WLM que foram recebidas cerca de 30 anos por períodos de 2 e 5 anos, com início em idades 29 e 27,5 anos, respectivamente. Estes valores correspondem a cenários de exposição típicas na coorte e, portanto, os resultados devem ser bem suportado pelos dados. Os resultados são apresentados na Fig. 4 para a faixa etária de 50-80 anos, onde a maioria (cerca de 90%) dos cancros do pulmão ocorreram.

As exposições foram recebidas cerca de 30 anos por períodos de 2 e 5 anos, a incerteza de 68% os limites para o modelo TSCe são mostrados.

Em todos os modelos, as diminui substancialmente com a idade atingida. Para uma duração de exposição de 5 anos, que é maior do que 2 anos. Além disso, o risco no painel superior para 50 WLM é sistematicamente superior no painel inferior para 500 WLM para a mesma duração da exposição.

Para o modelo ERR paramétrico, as taxas de exposição mais baixas levam a um risco substancialmente maior única Se a taxa de exposição é grande. Considerando que, no painel superior o risco de 2 e 5 anos é quase idêntico, na face inferior, para as taxas de exposição de 100 e 250 WLM /ano existe uma diferença clara. O modelo TSCe e BEIR VI, por outro lado, já mostram um efeito significativo da taxa de doseamento inversa para baixo exposição.

Os intervalos de incerteza de 68% para o modelo TSCe são mostrados na figura, com base na incerteza estatística dos valores dos parâmetros, incluindo as suas correlações (IC 68% em vez dos 95% CI foi escolhido para ver melhor a diferença entre os modelos). Os intervalos de incerteza correspondentes para o modelo paramétrico ERR são de tamanho semelhante e foram omitidos para maior clareza. Para o modelo BEIR VI, no entanto, não foi possível calcular a incerteza realista limites devido às grandes correlações entre os parâmetros.

Obviamente, existe uma incerteza significativa modelo envolvido nas estimativas de risco devido à forte dependência do risco de vários modificadores de radiação. A diferença entre os modelos podem facilmente atingir um fator de dois, nenhum modelo dá valores de risco sistematicamente mais altas ou mais baixas do que as outras. As maiores incertezas do modelo são observados para a taxa de exposição menor, de 10 WLM /ano (50 WLM durante 5 anos). Em particular para as idades mais jovens a incerteza do modelo pode ser maior do que a uma estatística. Para uma estimativa realista das incertezas, portanto, é importante levar em conta tanto as fontes de incerteza.

A fim de explorar o que a exposição a risco de radiação ainda pode ser visto, a coorte foram analisados ​​com modelos simples que incluem apenas um parâmetro de radiação. Para tanto, os modelos TSCe e Err, excluindo os trabalhadores com mais de 10 WLM não permitir uma resposta à dose significativa no nível de confiança de 95%.

Para verificar a consistência, nós também aplicados os modelos de risco para o Eldorado dados de incidência. Os resultados para os parâmetros a e foram semelhantes aos do risco de mortalidade. Para os cenários de exposição da Fig. 4 com 50 e 500 WLM durante 2 e 5 anos, o para o TSCe e de ERR modelos paramétricos foram muito semelhantes para o risco de mortalidade. Para o modelo BEIR VI o risco para os 2 anos de tempo de exposição foi muito semelhante, no entanto, para um tempo de exposição de 5 anos, o risco de incidência foi inferior em 35% para 50% para 50 WLM e inferior de 20% a 40% para 500 WLM do que o risco de mortalidade na faixa de 50 a 75 anos.

Discussão

as gotas de taxa de câncer de pulmão na coorte de Eldorado para as idades de 75. Um efeito similar também é observado para a incidência de câncer de pulmão e mortalidade na população em geral canadense macho [30]. Supondo-se que o modelo TSCe captura escalas temporais relevantes no processo de carcinogênese, há uma forte indicação de que as taxas de expansão clonal de clones de células intermediárias para o cancro do pulmão são menores em idades mais avançadas.

O principal efeito da radiação de pulmão o cancro é um aumento da taxa de expansão clonal após a radiação, como observado em estudos anteriores com cancro do pulmão, utilizando o modelo TSCe [20], [21]. No entanto, este aumento não é linear com taxa de exposição. A taxa de expansão clonal mostra um forte aumento das taxas de exposição baixos e se transforma em uma relação linear com uma inclinação menor para as taxas de exposição mais elevados, ambos com uma paramétrico e um modelo não-paramétrico. A dependência observado de risco sobre os modificadores de efeito é uma consequência desta forma de acção da radiação sobre a taxa de expansão clonal.

Vamos especular se um efeito espectador poderia ser uma possível explicação para esta observação. Embora os mecanismos do efeito espectador não são bem compreendidos, a comunicação intercelular desempenha um papel importante [24], [31] – [34]. Para as taxas de exposição baixos apenas uma pequena fração das células-tronco são atingidos por uma partícula ea resposta a exposição é amplificado em suas células vizinhas através de um efeito espectador. Para as taxas de exposição mais elevados mais células são expostas, levando à saturação, ea resposta a radiação se transforma em uma relação linear com uma inclinação menor devido a efeitos «directas». Nas refs. [35], [36] um modelo foi desenvolvido espectador que previam uma resposta à dose a aumentar rapidamente após a irradiação em doses baixas e um aumento menor em doses mais elevadas. Por irradiação de núcleos celulares com uma partícula cada, em experiências de micro-feixes, verificou-se que a exposição de 10% da população de células, resultou num rendimento mutagénicas que era semelhante a quando todas as células na população foram atingidos [37]. Além disso, foi demonstrado que a comunicação célula-célula desempenhou um papel crítico na mediação de que a mutagénese espectador. Na ref. [38] o rendimento de micronúcleos depois de expor uma certa fracção de células com um micro-feixes de hélio-3 aumentou de forma não linear com a fracção de células irradiadas, e um nivelamento foi observada depois de exposição de cerca de 10% das células. Para verificar se um desses números de sucesso seria compatível com exposições estimadas no estudo atual que agora dar uma estimativa muito grosseira da proporção de células-tronco atingidos por partículas.

Em BEIR VI [5], o número médio de sucessos -particle após a exposição RDP foi calculado para basal brônquica, secreção brônquica e células secretoras bronquiolar. Nós concentrar-se em células secretoras basais e brônquicos brônquicas uma vez que os números de sucesso para células secretoras bronquiolares estão entre os outros dois tipos de células. Primeiro vamos calcular números de sucesso para os núcleos das células. Para uma exposição de 100 WLM o número médio de ataques foi estimada a 0,84 e 3,25 para basal brônquica e núcleos de células secretoras, respectivamente. Na Fig. 3 um nivelamento da taxa de expansão clonal foi encontrada para as taxas de exposição com mais de 20 WLM /ano. Para relacionar esta taxa para a exposição absoluta assumimos que uma escala de tempo relevante para a amplificação da exposição é um ciclo celular. A partir de medições de a fracção de células em divisão no epitélio brônquico o tempo significativo entre cada ciclo foi estimada em 200 dias [39]. Dentro deste momento e por uma taxa de exposição de 20 WLM /ano, a exposição recebeu é de 11 WLM. Isso corresponde a dizer atingiu números de 0,092 para núcleos de células basais brônquicas e 0,36 para os núcleos das células secretoras brônquicas. Uma vez que para cada célula o número de visitas segue uma distribuição de Poisson, 8,8% do basal brônquica e 30% dos núcleos das células secretoras brônquica são atingidos pelo menos uma vez. Estes números são baseados no tamanho dos núcleos das células, no entanto, há evidências de que o volume de destino pode ser maior e incluem o citoplasma [5], [40]. Na ref. [5] Também foram calculados os números de sucesso, incluindo o citoplasma, para 100 WLM eles correspondem a 2,4 por citoplasma da célula basal brônquica e 48,0 para o citoplasma da célula secretora brônquica. Para uma exposição de 11 WLM e incluindo o citoplasma, 23% das células basais brônquicas e 99,5% das células secretoras brônquica são atingidos pelo menos uma vez. Estas estimativas grosseiras mostram que, naturalmente, para a exposição e maiores taxas de 20 WLM /ano, uma proporção significativa de células-tronco pode ser atingido por -particles durante um ciclo celular, isto é válido em particular para as células secretoras ou se o volume alvo inclui o citoplasma. Embora a dependência reduzida observada da taxa de expansão clonal para as taxas de exposição maiores pode ter nada a ver com um efeito espectador, os números de sucesso estão em uma faixa onde a saturação para um efeito espectador foi observado [37], [38].

no recente estudo mineiros de urânio francês e tcheco [9] um modelo ERR empírica com um tempo exponencialmente decrescente vez que a exposição foi analisada. A diminuição do risco em 48% (IC de 95% 19% -68%) por década de tempo uma vez que a exposição. Uma diminuição exponencial com a idade de exposição, mas não com idade atingida, também foi encontrada. Na análise Eldorado presente, a diminuição é de cerca de 30% por década de, consistente dentro dos limites de incerteza. Da mesma forma, o modificador de idade atingida foi altamente significativa, mas nenhuma idade em modificador exposição foi visto.

Em uma análise recente dos mineiros de urânio alemão Wismut [8], foram analisados ​​diferentes modelos ERR paramétricos. Um dos dois melhores modelos foi semelhante com a eq. (4) com modificadores exponenciais de idade atingida, tempo de taxa de exposição e a exposição (Tabela A3 de ref. [8]). O risco diminuiu em 32% (IC 95% 21% -42%) por década de tempo desde a exposição quase exatamente como na análise atual. A diminuição do risco por década de idade atingida para os mineiros Wismut foi de 28% (IC 95% 13% -40%).