Sumário

Objectivo

Para determinar os farmacogenética da quimioterapia à base de platina no cancro do pulmão pacientes não pequenas células (CPNPC).

Métodos

publicações foram selecionados a partir PubMed, Biblioteca Cochrane e ISI web of Knowledge. Uma meta-análise foi realizada para determinar a associação entre polimorfismos genéticos e quimioterapia baseada em platina, verificando odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI).

Resultados

Os dados foram extraídos a partir de 24 publicações, que incluíram 11 polimorfismos em 8 genes para meta-análise. MDR1 C3435T (OR = 1,97, 95% CI: 1,11-3,50,

P

= 0,02), G2677A /T (OR = 2,61 IC 95%: 1,44-4,74,

P

= 0,002) e GSTP1 A313G (OR = 0,32 IC 95%:. 0,17-0,58,

P

= 0,0002) foram significativamente correlacionados com a quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC asiática

Conclusão

deve ser dada atenção para MDR1 C3435T, G2677A /T e GSTP1 A313G para o tratamento de quimioterapia personalizada para pacientes com NSCLC em população asiática no futuro

Citation:. Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ZQ (2012) Meta-Analysis on Farmacogenética de Platinum baseados em quimioterapia em não pequenas células Lung Cancer (NSCLC) pacientes. PLoS ONE 7 (6): e38150. doi: 10.1371 /journal.pone.0038150

editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 15 de fevereiro de 2012; Aceito: 01 de maio de 2012; Publicação: 26 de junho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Yin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Natural Science Foundation da China (81173129) (ZQL), National High-tech R D Programa da China (863Program) (2009AA022703) (ZQL e JYY), Fundo de Investigação especializada para o Programa de Doutorado da Educação Superior (20113420120006 ) (QH) e Bolsas de Investigação Científica da BSKY (XJ201021) da Universidade de Medicina de Anhui (QH). J.Y.Y. foi apoiado em parte pela concessão de bolsas para Excelente Doutorando concedido pelo Ministério da Educação da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pulmão é um dos mais graves problemas de saúde pública em todo o mundo. Há duas formas principais de câncer de pulmão: o cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), com a última contabilidade para 85% do total de casos [1]. Apesar de intenso esforço tem sido feito para melhorar a eficácia da terapia de câncer de pulmão, a taxa de sobrevivência relativa de 5 anos ainda permanece entre 11% e 17% [2].

quimioterapia à base de platina é um dos principais terapêutica métodos para NSCLC, especialmente para câncer avançado. No entanto, na prática clínica, a resposta à quimioterapia varia muito entre os indivíduos. Alguns doentes respondem à quimioterapia, enquanto outros conferem resistência intrínseca ou adquirida. Especula-se que alguns polimorfismos genéticos podem afetar a resposta de drogas, e há que se acumulam evidências para apoiar esta hipótese [3] – [5]. Portanto, compreender a associação entre os polimorfismos e resposta de platina será benéfico para a quimioterapia individualizada. Embora um certo número de estudos investigaram esta questão, não há congruência para a relação entre os polimorfismos genéticos e resposta quimioterapia à base de platina NSCLC. Os resultados de diferentes estudos são incompatíveis um com o outro. . Por exemplo, Su

et al, achou reparo de excisão cruzada complementar 1 (ERCC1) C354T foi significativamente associada com a resposta à droga, enquanto outros estudos apresentaram resultados contraditórios [6] – [8]. existe a mesma situação para GSTP1 A313G [9] – [11]. Uma revisão recente resumiu os farmacogenômica de quimioterapia à base de platina em NSCLC [12]. No entanto, uma avaliação quantitativa ainda está faltando.

O objetivo deste estudo é fornecer uma avaliação abrangente sobre a associação entre polimorfismos genéticos e resposta à droga à base de platina em NSCLC. Foram coletadas todas as publicações disponíveis no estudos de farmacogenética da quimioterapia à base de platina em NSCLC, e quantitativamente estudá-los usando meta-análise

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura:. Uma busca sistemática da literatura foi realizada de forma independente por dois autores (JYY e QH) em três bancos de dados eletrônicos: banco de dados PubMed, Cochrane Library and ISI web of Knowledge. Os artigos identificados foram revisados ​​cuidadosamente para encontrar os artigos mais relevantes. Todos os resultados da pesquisa foram analisados ​​e comparados por um terceiro revisor (Z.Q.L.) e as discrepâncias entre os pesquisadores foram discutidos e resolvidos com consenso. O período de tempo para a busca de literatura foi desde o primeiro artigo disponível a 1 de Abril

th 2012. Publicações foram recuperadas usando termos relacionados a drogas de platina ( “platina” ou “cisplatina” ou “carboplatina” ou “oxaliplatina”) em combinação com palavras-chave relacionadas à variação genética ( “polimorfismo” ou “SNP” ou “single nucleotide polymorphism” ou “mutação” ou “variação”) e “câncer de pulmão”

critérios de selecção de Publicação:. Publicações atendendo aos seguintes critérios foram compreendeu: (a) os pacientes com NSCLC; (B) os ensaios tiveram quimioterapia à base de platina; (C) os dados de taxa de resposta estratificados por polimorfismos podem ser obtidos ou derivados do artigo original ou autor correspondente. Os estudos foram excluídos se qualquer uma das seguintes situações: (a) artigos escritos em um idioma diferente do Inglês; (B) os dados de taxa de resposta estratificados por polimorfismos não poderia ser prestado; (C) repetidas publicações, resumos, cartas ou artigos de revisão

Extração de dados:. Os dados foram extraídos manualmente independentemente por dois autores (JYY e QH), que eram cegos entre si, usando a mesma forma de gravação de dados . Após cobrança, todos os resultados foram analisados ​​e comparados por um terceiro revisor (Z.Q.L.) e as discrepâncias entre extratores foram discutidos e resolvidos com consenso. Quando necessário, os dados de alguns estudos foram obtidas diretamente de autores correspondentes. As seguintes informações de cada estudo foram coletados: primeiro nome do autor, ano de publicação, etnia (país), tamanho da amostra, polimorfismos, número dbSNP de polimorfismos investigados, métodos de genotipagem, estágio da doença, drogas quimioterápicas, e o número de respondedores e não-respondedores em diferentes genótipos

a análise dos dados:. Os pacientes foram divididos em dois grupos: respondedores (incluindo resposta completa (CR) e resposta parcial (PR)) e não-respondedores (incluindo doença estável (SD) e doença progressiva (PD)). Todos os dados foram carregados e analisados ​​pelo software Cochrane Collaboration (Review Manager 5, a Colaboração Cochrane, Oxford, Reino Unido). O odds ratio (OR) e associada 95% de intervalo de confiança (IC) foram calculados. O significado da OU reunidas foi determinada utilizando o teste Z. A heterogeneidade de publicações em cada meta-análise foi avaliada por I

2 análise estatística, que descreve a proporção da variação total entre os estudos, devido à heterogeneidade em vez de oportunidade. Como um guia, I

2 valor variou de 0 a 100%, e os valores de 25%, 50% e 75% foram considerados como de baixa, moderada e alta heterogeneidade, respectivamente [13]. Para melhor avaliar a extensão da heterogeneidade entre as publicações, χ de Cochran

2 teste estatístico Q base foi também empregado [14]. O nível de limiar de significância de heterogeneidade foi fixado em

P

= 0,10. Se

P Art 0,10, o modelo de efeito aleatório usando DerSimonian e método Laird foi selecionado para reunir os resultados, produzindo ICs mais amplos [15], [16]. Caso contrário, o RUP reunidas e

valores

P foram calculados pelo modelo de efeito fixo utilizando o método de Mantel-Haenszel [17]. Para controlar o viés de publicação, a relação entre OR e SE (log [OR]) foi estimada utilizando gráfico de funil. A simetria de parcelas funil foi inspeccionada visualmente. Para melhor avaliar o viés de publicação, o teste de Begg [18] e teste de Egger [19] também foram realizadas utilizando Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, EUA). A

P

. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo em todas as análises, exceto para teste de heterogeneidade

Resultados

1. Revisão da Literatura, características de estudos e viés de publicação

O conteúdo deste meta-análise foram resumidos na Tabela S1. A nossa busca eletrônica inicial recuperado de 1653 publicações, entre as quais, 176 eram artigos de revisão, 1084, obviamente, não eram relevantes para esta investigação, e 236 foram

in vitro

estudos. Portanto, 157 estudos foram incluídos na próxima rodada de avaliação. Depois de ler o texto integral destes artigos, descobrimos que 71 focada em outros tumores, 25 não fornecem informações suficientes, 19 focada no prognóstico da doença, 4 focada em efeito colateral de drogas, 13 eram resumos de conferências, sem dados suficientes, e 1 foi publicação duplicada. Finalmente, 24 publicações preencheram os critérios de inclusão com dados suficientes para ser extraídos (Figura 1 e S7). Estas publicações incluiu 11 polimorfismos em genes 8 (Tabela 1). A inspecção visual das parcelas do funil de todas as meta-análise revelou uma forma de V invertido simétrico (Figura 2). O teste de Begg e teste de Egger também não sugerem evidência de viés de publicação. Assim, não houve viés de publicação para todos os meta-análise no presente estudo. As características destes estudos foram resumidos na Tabela 2.

. SE (log [OR]) é o erro padrão de log [OR]. Cada ponto representa um artigo.

2. Nucleotide Excision Repair (NER) Pathway

reparo do DNA era uma das vias mais importantes envolvidos na resposta platina. Portanto, polimorfismos de genes em via de reparo de DNA podem afetar a resposta do paciente à quimioterapia platina. Havia quatro principais vias de reparo de DNA: nucleotídeo reparo de excisão (NER), a reparação por excisão de bases (BER), reparação dupla vertente pausa (DSB) e reparação incompatibilidade (MMR) [20]. NER foi o principal sistema de reparo para a remoção de lesões de DNA causados-platina [20], [21]. Assim foi estreitamente relacionado com a resposta de platina. Nossa meta-análise contida 3 genes na via NER: ERCC1, grupo xeroderma pigmentoso D (XPD) e grupo xeroderma pigmentoso G (XPG)

2.1 ERCC1

Nenhuma associação significativa foi encontrada para.. esses polimorfismos.

O polimorfismo mais extensivamente estudada foi ERCC1 C354T. Dez estudos examinaram a associação entre este polimorfismo e resposta à droga à base de platina em pacientes com NSCLC. Foi realizada uma meta-análise desses estudos, que incluiu 1002 indivíduos (genótipo 495 CC e 507 portadores do genótipo CT + TT). Porque houve heterogeneidade entre os estudos (

P

= 0,01, I

2 = 57%), optamos modelo de efeito aleatório. Os dados recolhidos de estas investigações mostraram 42,4% e taxa de resposta geral de 39,3% no genótipo CC eo grupo genótipo CT + TT, respectivamente. Nenhuma relação significativa foi detectada entre C354T ERCC1 e resposta à droga (OR = 1,20 IC 95%: 0,75-1,93,

P

= 0,44) (Figura 3A). Nós ainda analisada sua relação estratificada por populações étnicas. O resultado mostrou que ERCC1 C354T não se correlacionou com a resposta de drogas em qualquer população asiática ou caucasiana (Figura S1).

C8092A foi outro polimorfismo do ERCC1 que foi incluído neste estudo [9], [22]. Desde heterogeneidade também foi identificada entre os três estudos (

P

= 0,009, eu

2 = 79%), foi selecionada modelo de efeito aleatório. Mais uma vez, não foi detectada nenhuma associação significativa entre ERCC1 C8092A e resposta à droga (OR = 1,43 IC 95%: 0,45-4,58,

P

= 0,54) (Figura 3B)

2.2 XPD..

Outro gene intensamente investigado na via NER foi XPD. Dois polimorfismos (G934A) e A2251C foram amplamente estudados. Meta-análise de G934A e A2251C incluiu 7 e 11 estudos, respectivamente. Sem heterogeneidade foi encontrado em todos estes estudos (

P

= 0,77, I

2 = 0% e

P

= 0,79, I

2 = 0% para G934A e A2251C, respectivamente), assim nós escolhemos modelo de efeito fixo. Para XPD G934A, dados agrupados continha 562 pacientes. As taxas de resposta para os portadores do genótipo GG e portadores do genótipo AA GA + foram de 39,6% e 33,9%, respectivamente. No entanto, o OR (1,06) e IC 95% (0.72-1.55) valores indicaram que não houve correlação significativa entre este polimorfismo e quimioterapia à base de platina (

P

= 0,77) (Figura 3C). Em termos de XPD A2251C, 11 estudos incluíram 1331 indivíduos no total. A taxa de resposta para o genótipo AA foi de 32,9%, enquanto que para a AC + CC genótipo foi de 31,6%. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre esse polimorfismo e drogas resposta (OR = 1,16 IC 95%: 0,89-1,49,

P

= 0,27) (Figura 3D). Análise estratificada por diferentes populações foi investigado, sem correlação significativa detectada para o polimorfismo em qualquer população asiática ou caucasiana (figuras S3 e S4). Tomados em conjunto, nem polimorfismo XPD foi significativamente relacionada com a quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC.

2.3 XPG.

Outro polimorfismo genético na família XP envolvidos neste estudo foi XPG T138C. Sun

et al.

Mostrou que estava significativamente associada com a quimioterapia à base de platina (

P

= 0,047) [23], enquanto, outro estudo não encontrou correlação significativa entre este SNP e quimioterápico resposta à droga (OR = 2,57, 95% CI: 0,86-7,66,

P

= 0,083) [24]. T138C era uma mutação sinónimos. Nossa meta-análise contida estas duas investigações contraditórias, e nenhuma heterogeneidade foi encontrado através destes dois estudos (

P

= 0,59, I

2 = 0%). Como resultado, nenhuma correlação significativa foi encontrada entre esse polimorfismo e drogas resposta. (OR IC = 2,07, 95%: 0,95-4,53,

P

= 0,07) (Figura 3E)

3 . Outras vias

Apesar de NER era a via mais importante para a resistência de platina drogas, outros polimorfismos genéticos foram também amplamente estudados, incluindo outras vias de reparo de DNA, sistema de desintoxicação e transportadores de drogas.

3.1 X-Ray Cross-Complementando Grupo 1 (XRCC1).

Outro gene de reparo do DNA extensivamente estudada é XRCC1, que pertence a BER via. Nesta meta-análise, três publicações investigadas G1196A de XRCC1. Sem heterogeneidade foi encontrado nos três estudos (

P

= 0,90, I

2 = 0%). Assim modelo de efeito fixo foi selecionada. Os dados obtidos mostraram que não houve associação significativa foi encontrada entre esse polimorfismo e drogas resposta (OR = 1,21 IC 95%: 0,78-1,87,

P

= 0,39). (Figura 4A)

Nenhuma associação significativa foi encontrada para G1196A XRCC1 (a), GSTM1 (C) e RRM C-37A (D), enquanto correlação significativa foi identificada para MDR1 G2677A /T (

P

= 0,002) (B).

resistência

3.2 Multidrogaterapia 1 (MDR1).

a acumulação diminuída de drogas na célula tem provado ser um mecanismo comum de resistência à droga [25]. Havia duas principais causas de acúmulo da droga intracelular reduzida: diminuição do influxo de drogas e aumento do efluxo de drogas. Em termos de resistência de platina, polimorfismos de MDR1 foram extensivamente estudadas.

Cinco estudos investigaram MDR1 C3435T, incluindo um total de 379 pacientes, as taxas de resposta no CC eo grupo genótipo CT + TT foram 51,2% e 37,6% , respectivamente. Sem heterogeneidade entre os estudos foi encontrado (

P

= 0,77, I

2 = 0%). Nós, portanto, selecionada modelo de efeito fixo. O resultado mostrou que esse polimorfismo foi significativamente correlacionada com a resposta de drogas (OR IC = 1,82, 95%: 1,17-2,85,

P

= 0,008) (Figura 5A). transportadora CC genótipo mostraram aumento da resposta significativa de drogas. Considerando que as diferenças étnicas entre as populações podem contribuir para a resposta à droga e os nossos incluídos cinco estudos compreendem duas populações étnicas diferentes, nós ainda realizaram análises separadas na população asiática e caucasiano, respectivamente. Foi interessante notar que MDR1 C3435T só foi significativamente correlacionado com a resposta na população Asiática platina (

P

= 0,02) (Figura 5B). Nenhuma associação foi detectada em população caucasiana (

P

= 0,19) (Figura 5C).

Associação significativa foi identificada em geral (

P

= 0,008) e asiáticos (

P

= 0,02) populações.

Outro polimorfismo MDR1 envolvidos nesta meta-análise foi G2677A /T. teste de heterogeneidade mostraram que o modelo de efeito fixo deve ser selecionado (

P

= 0,51, I

2 = 0%). Foi interessante descobriram que esta SNP também foi significativamente associada a uma resposta de platina (OR = 2,61, 95% CI: 1,44-4,74,

P

= 0,002), os pacientes com genótipo GG tiveram melhor resposta à base de platina quimioterapia (Figura 4B). Além disso, é importante ressaltar que todos estudadas foram para este SNP foram realizados na população asiática. Assim, tomados em conjunto, os polimorfismos MDR1 foram correlacionados com a quimioterapia à base de platina dos pacientes com NSCLC na população asiática.

3,3 glutationa S-transferase P1 (GSTP1).

Uma vez que a platina entra nas células, que pode ser conjugado por glutationa (GSH). O complexo formado reduz a toxicidade da platina e pode ser mais facilmente transportado para fora das células. A conjugação é determinada pelo nível de GSH celular. Portanto, algumas enzimas de síntese de GSH são correlacionados com a resposta de platina. Uma das mais importantes enzimas é a glutationa-S-transferase (GST), que inclui diversos membros, tais como GSTP1, GSTM1 e GSTM1.

GSTP1 A313G foi o polimorfismo mais amplamente estudados. Foram incluídos quatro publicações e realizou uma meta-análise. Estes estudos incluíram 425 pacientes. As taxas de resposta do AA e do grupo genótipo AG + GG foram 26,1% e 37,2%, respectivamente. Devido a heterogeneidade foi detectada através destes estudos (

P

= 0,03, I

2 = 67%), foram selecionados modelo de efeito aleatório. O resultado não mostrou associação entre GSTP1 A313G e quimioterapia à base de platina (OR = 0,61 IC 95%: 0,29-1,28,

P

= 0,19) (Figura 6A). Para evitar a heterogeneidade adicional introduzida por diferentes população étnica, analisamos ainda mais a correlação estratificados por diferentes populações. Como mostrado na Figura 6 B e C, GSTP1 A313G só foi significativamente associada com a resposta de drogas na população asiática.

Associação significativa foi identificada na (

P

= 0,0002) populações asiáticas.

Um polimorfismo de deleção do GSTM1, também foi investigada neste estudo, a heterogeneidade foi detectada através envolvidos dois estudos (

P

= 0,04, I

2 = 75%), random-efeito modelo foi utilizado para avaliar a correlação entre GSTM1 e resposta à droga. No entanto, não foi detectada nenhuma associação significativa.. (OR = 0,54, 95% CI: 0,13-2,18,

P

= 0,39) (Figura 4C)

3.4 reductase ribonucleotídeo M1 (RRM1)

A última gene inscritos foi RRM1. Três estudos investigaram o polimorfismo de C-37A. Sem heterogeneidade foi detectada através dos estudos (

P

= 0,62, I

2 = 0%). Assim modelo de efeito fixo foi selecionada. Nós não encontrou correlação significativa entre este SNP e drogas resposta. (OR = 1,04, 95% CI: 0,68-1,58,

P

= 0,87) (Figura 4D)

Discussão

neste estudo, nós investigamos os phamacogenetics de quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC. Realizamos meta-análise de 11 polimorfismos em 8 genes. Os resultados mostraram que MDR1 C3435T, G2677A /T e GSTP1 A313G foram significativamente correlacionados com a quimioterapia à base de platina nos pacientes asiáticos com NSCLC.

A platina é um medicamento quimioterapêutico eficaz para pacientes com câncer de pulmão. No entanto, os mecanismos para a diferença individual na resposta à droga permanecem desconhecidos. polimorfismos do gene foram provados para desempenhar um papel importante na eficácia terapêutica da droga [5], [25] – [27]. Por conseguinte, os investigadores focada nos polimorfismos de genes nas vias de platina [12]. No presente estudo, é interessante notar que dois polimorfismos de MDR1 foram significativamente correlacionados com a resposta de platina. MDR1 codifica a P-glicoproteína (P-gp), o qual é responsável pelo transporte de um largo espectro de fármacos para fora das células [28]. Foi amplamente relatado para ser implicada na resistência de platina, devido à sua actividade de efluxo de drogas [29]. Assim, não é surpreendente que os polimorfismos MDR1 foram associados com a resposta de platina. No entanto, os mecanismos da sua correlação permanecem obscuros. Uma proposta é que estes polimorfismos afectar a expressão da proteína P-gp ou função que, por sua vez, alteram a actividade de efluxo de drogas. Uma série de publicações relataram a associação entre MDR1 C3435T e G2677A /T e expressão P-gp ou função. O MDR1 mutado tinha alterado nível P-gp expressão ou a função da proteína aberrante [30], [31]. Foi previamente relatado que C3435T e G2677A /T estavam em desequilíbrio de ligação (LD) entre si [32]. Assim, a sua haplótipo pode também têm contribuição significativa para a resposta de platina. No entanto, literaturas existentes não fornecem dados suficientes para uma meta-análise para esta hipótese. Portanto, sua correlação aguarda novas investigações. Outro polimorfismo encontrado para ser significativamente correlacionada com a resposta à droga foi GSTP1 A313G, que é um SNP não-sinónimo localizado no exão 5 [33]. As GSTs são de fase II enzimas metabólicas envolvidas na desintoxicação de platina mediada por glutationa (GSH) conjugação [34]. GSTP1 é um dos principais isoformas de GST e o seu nível de actividade está associado com a desintoxicação de drogas de platina e resposta subsequente. estudo anterior mostrou que GSTP1 A313G resultou em glutationa conjugar capacidade reduzida [33]. Assim, os pacientes portadores desse polimorfismo pode ter diminuído a capacidade de desintoxicação de platina, o que é consistente com o nosso resultado que mutado portadores dos genótipos foram mais sensíveis à quimioterapia à base de platina.

Com exceção de transportadores de drogas e desintoxicação, a reparação do ADN foi também um dos mecanismos de resistência de platina clássicos [34], propusemos que polimorfismos genéticos em vias de reparo de DNA foram correlacionados com a resposta à droga antes deste estudo. No entanto, não conseguimos encontrar a correlação significativa entre polimorfismos genéticos em qualquer via de reparo de DNA e platina resposta à quimioterapia neste estudo. Para comprovar este resultado, examinamos mais polimorfismos via de reparo de DNA, que não foram incluídos neste estudo porque eles não cumprir as nossas incluindo critérios. Entre estes, ERCC1 T262G [22], hMSH2 IVS12-6T C [35], RRM1 C-524T [36], XPA A23G [24] e XRCC1 T194C [23] foram reivindicados ser significativamente associados com a resposta de drogas por outros autores . No entanto, após um exame cuidadoso sobre estes estudos, encontramos vários problemas nestes estudos. Por exemplo, ajustado ou valores não foram calculados para RRM1 C-524T. Além disso, os resultados de hMSH2 IVS12-6T C e XRCC1 T194C foram inconsistentes entre diferentes genótipos. Nós não encontrou problemas semelhantes nas análises de ERCC1 T262G e XPA A23G. No entanto, devido ao pequeno tamanho da amostra, nós pensamos que estes resultados precisam ser mais bem validado. Tomado tanto o nosso e estes estudos em conjunto, a associação entre polimorfismos genéticos em via de reparo de DNA e quimioterapia à base de platina em NSCLC não é suportada pela evidência experimental.

Considerando a importância destes genes na resistência de platina, especialmente para NER DNA genes de reparação da via, é surpreendente que nenhuma correlação foi detectada. Achamos que uma possibilidade é que a genética do câncer é diferente da genética somáticas. Embora um certo número de estudos demonstraram que os polimorfismos nestes genes afectar a sua expressão ou função de [37], [38], que pode não ter nenhum efeito sobre a eficiência quimioterapêutico dos pacientes de cancro. Entendemos que muitos outros factores genéticos de câncer, também afetam a eficiência terapêutica de platina. Assim, os polimorfismos em genes da via de reparação de ADN não pode desempenhar um papel central na resposta a drogas de platina em NSCLC. Isto é suportado por um estudo de amostra grande conduzida por Shiraishi

et al

[39], que genotipados 30 SNPs em genes de reparo de DNA em 27 de 640 pacientes com NSCLC. Alguns dos polimorfismos também foram investigados no presente estudo, como A2251C XPD e G1196A XRCC1. Seus resultados estavam de acordo com o nosso em que, na maioria dos polimorfismos nos genes da via de reparação do ADN não estavam envolvidos de forma significativa em resposta a platina drogas. Nossos resultados também são suportados por várias grandes genoma escala associação estudos recentes (GWAS) em NSCLC [40] – [42]. Wu

et al.

Realizou um GWAS (incluindo 307,260 SNPs), em um total de 1062 doentes com NSCLC, eles identificaram que o rs1878022 no receptor de quimiocina-like 1 (CMKLR1) foi estatisticamente associada à sobrevida global pobres [41 ]. Não foram identificados polimorfismos nos genes da via de reparação do ADN. Outro estudo GWAS realizada pelo grupo Yang também não identificou a correlação entre polimorfismos do gene de reparo de DNA e pacientes sobrevida global em NSCLC [42], também. Eles exploraram 894 SNPs em 70 genes em quatro vias relacionadas a ações de quimioterapia droga, incluindo GSH, reparo do DNA, do ciclo celular e vias EGFR. No entanto, este estudo 1076 pacientes concluiu que apenas as variações genéticas em EGFR e glutationa vias foram associados com sobrevida global em pacientes com NSCLC submetidos a quimioterapia baseada em platina. Embora os pontos de extremidade nesses estudos foram sobrevida global, considerando a estreita associação entre a resposta de drogas e de sobrevivência, eles também podem fornecer algumas pistas para a correlação entre esses SNPs e resposta à droga. Tomados em conjunto, em comparação com DNA reparação da via polimorfismos genéticos, outros polimorfismos do gene pode ter mais contribuição para a resposta à quimioterapia em pacientes com NSCLC recebendo tratamento à base de platina.

O cancro do pulmão é uma doença heterogênea. Assim diferença patológica e étnica pode afectar a resposta à droga. Para esclarecer esta preocupação, foi analisada a correlação entre polimorfismos genéticos e resposta à droga estratificados por diferentes populações étnicas (Figura 5, 6 e S1, S2, S3, S4, S5 e S6). Embora a maioria dos resultados analisados ​​separadamente foram consistentes com a população em geral, dois polimorfismos (MDR1 C3435T e GSTP1 A313G) mostrou diferença étnica. Ambos os polimorfismos só foram significativamente associados com a resposta de drogas na população asiática, não na população caucasiana (Figura 5 e 6). Este resultado indica que os resultados da quimioterapia à base de platina diferem entre população asiática e caucasiana. Assim, fator étnico deve ser considerada se o tratamento de quimioterapia personalizada é conduzida no futuro.

Patologia é outro fator a ser considerado quando os dados reunidos foi analisado, porque NSCLC inclui adenocarcinoma eo carcinoma de células escamosas. Embora ambos os tipos de tumor são tratados com o mesmo regime, os resultados podem ser completamente diferentes. No entanto, estudos incluídos nesta meta-análise não fornecer os dados de taxa de resposta estratificada por ambos os polimorfismos e tipos patológicos. Assim, é impossível fazer o meta-análise separadamente em adenocarcinoma eo carcinoma espinocelular com base em estudos existentes. Esta é uma das limitações do nosso estudo. Para abordar esta questão, estudos futuros são necessários quando estão disponíveis dados suficientes.

Foram também identificadas algumas falhas em estudos existentes. Uma falha comum é que os autores não realizar uma análise abrangente. Como nosso resultado indicado, um único polimorfismo tem pouca contribuição para a eficácia da quimioterapia. Assim, foi necessária uma análise abrangente. Uma restrição para o passado estudo abrangente é falta de métodos de genotipagem de alto rendimento. Com o avanço da tecnologia, cada vez mais métodos têm sido desenvolvidos para a realização de genotipagem de alto rendimento, que pode ser usada no estudo futuro. Por exemplo, nos nossos estudos incluíram, um grupo utilizado de poliacrilamida microarranjo de DNA à base de gel em 3D para determinar os genótipos [10], [23], [24], [35]. Este é um ensaio de genotipagem de alto rendimento poderosa, o que é frequentemente utilizado por este grupo. Como a tecnologia de sequenciação genética se desenvolve rapidamente, um outro método disponível é a abordagem de todo o genoma. Um grupo identificou algumas variantes que foram relacionados com a resposta de platina usando este método [43] – [46]. No entanto, todos estes estudos são

in vitro

investigações e os resultados devem ser verificados nos pacientes. Por outro lado, GWAS têm sido utilizados com sucesso na susceptibilidade a doenças e investigação farmacogenética [47] – [50]. Assim, acreditamos GWAS é uma ferramenta poderosa para investigar as farmacogenética de quimioterapia à base de platina no futuro. Outro problema é o tamanho da amostra inadequada. Os tamanhos de amostra de estudos envolvidos foram 33-355, e nenhum destes estudos fez um cálculo do tamanho da amostra. Em algumas situações, especialmente para os polimorfismos de baixa frequência, pequeno tamanho da amostra não pode gerar conclusão sólida. Além disso, como descrito anteriormente, alguns estudos não calcular OR ajustado [36], [51]. Eles apenas utilizado χ

2 de teste para avaliar a distribuição de diferentes genótipos em respondedores e não-respondedores. Assim, estes estudos não pode excluir o efeito da idade, sexo, tabagismo, histologia do tumor, e os estágios tumorais. Para tornar o resultado mais confiável, estudos futuros devem evitar essas armadilhas.

O processo celular de platina é complicado, que inclui uma série de vias. No entanto, os estudos existentes não cobrem todas as vias de platina. Por isso, alguns polimorfismos mais importantes que afetam a platina quimioterapia pode ainda ser evasivo. Por exemplo, em comparação com o efluxo, o influxo de drogas é também crucial para a acumulação de platina nas células tumorais. Copper transporter-1 (CTR1) e ATPases ATP7 desempenham um papel substancial em platina influxo [52] – [54]. No entanto, não há polimorfismos destes genes foram investigados. Outras vias importantes que não atraem a atenção incluem DNA vias de transdução de sinal de dano. Estes percursos são, mas não se limitando a, AKT, c-Abl, p53, MAPK /JNK /ERK e p38 MAPK [55]. Nós não encontrou publicações investigar polimorfismos dos genes nessas vias. Por isso, propomos que outro possível orientação no futuro é investigar genes nessas vias.

Antes deste estudo, outros dois grupos realizaram meta-análise para detectar a correlação de polimorfismos e ERCC1 e MDR1 de platina com base em quimioterapias em NSCLC avançado [56], [57]. Nossos resultados estão de acordo com estes dois estudos. No entanto, um estudo realizado por Wei

et al.

Teve resultados diferentes. Eles investigaram a associação entre ERCC1 e polimorfismos XPD e quimioterapia à base de platina em pacientes com NSCLC avançado [58].