Abstract

Fundo

Cada vez mais, os países têm introduzido: PLOS ONE: Prevenção de cancros relacionados com o HPV na Noruega a vacinação contra o papilomavírus humano (HPV), causalmente associada a vários tipos de câncer e verrugas genitais, mas poucos têm recomendado a vacinação de rapazes. Declínio dos preços de vacinas e uma forte evidência do impacto da vacina em condições de redução relacionadas com o HPV em homens e mulheres países imediatas para reavaliar se a vacinação HPV de meninos se justifica.

Métodos

Um anteriormente publicada dinâmica modelo de transmissão do HPV foi empiricamente calibrados para a Noruega. Reduções na incidência de HPV, incluindo os benefícios diretos e indiretos, foram aplicados a um modelo de história natural do câncer cervical, e modelos baseados em incidência de outras doenças relacionadas com o HPV não-cervicais. Foram calculados os resultados de saúde e os custos das diferentes condições relacionadas com o HPV no âmbito de um programa de vacinação de gênero neutro em comparação com uma mulher só de programa.

Resultados

preço Vaccine teve um impacto decisivo nos resultados . Por exemplo, supondo que 71% de cobertura, alta eficácia da vacina e um preço de oferta de vacina razoável de US $ 75 por dose, descobrimos vacinar meninas e meninos caiu abaixo de um limiar de custo-efetividade comumente citados na Noruega ($ 83.000 /ajustado pela qualidade ano de vida (QALY ) ganhou), quando inclusive benefício da vacina para todas as doenças relacionadas com o HPV. No entanto, ao preço actual do mercado, incluindo meninos não seria considerado “bom valor para o dinheiro.” Para configurações com um limiar mais baixo custo-eficácia ($ 30.000 /QALY), não seria considerada custo-efetiva para expandir o programa atual para incluem meninos, a menos que o preço de vacina foi menos de US $ 36 /dose. Aumentar a cobertura da vacinação para 90% entre as meninas foi mais eficaz e menos dispendiosa do que os benefícios alcançados pela vacinação de ambos os sexos, com cobertura de 71%.

Conclusões

No preço da proposta prevista, a expansão da vacinação contra o HPV programa para meninos pode ser rentável e pode justificar uma mudança na política de vacinação só para mulheres corrente na Noruega. No entanto, o aumento da cobertura em meninas é uniformemente mais eficaz e rentável do que a expansão da cobertura da vacinação para meninos e deve ser considerada uma prioridade

Citation:. Burger EA, Sy S, Nygård M, Kristiansen IS, Kim JJ ( 2014) Prevenção de cancros relacionados com o HPV na Noruega: Custo-efetividade da Expansão do Programa de Vacinação HPV para incluir Rapazes Pré-Adolescente. PLoS ONE 9 (3): e89974. doi: 10.1371 /journal.pone.0089974

editor: Xuefeng Liu, da Universidade de Georgetown, Estados Unidos da América

Recebido: 22 de novembro de 2013; Aceito: 25 de janeiro de 2014; Publicação: 20 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Burger et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. EAB é apoiado em parte pela Sociedade do Câncer Norueguês [634201-2012]; JJK é apoiado por os EUA National Cancer Institute dos Institutos Nacionais de Saúde [U54CA164336, R01CA160744]. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. ISK e MN são membros da Direcção Norueguesa de Conselho Consultivo Nacional de Saúde para o cancro do colo do útero triagem. MN recebeu uma bolsa de pesquisa através de sua instituição afiliada, o Registro de Câncer da Noruega, a partir MSD Norge (uma subsidiária da Merck Co) para realizar estudos de ligação de registro. Especificamente, e no fim de aderir ao compromisso regulatório, o Registo Oncológico Nordic foram convidados pela Merck Co. Inc. para realizar duas análises: 1) A longo prazo follow-up (LTFU) estudo que avalia a longo prazo a eficácia, segurança e imunogenicidade da vacina (Papilomavírus Humano [tipos 6,11,16,18] recombinante da vacina) mais de 14 anos entre os indivíduos vacinados que foram inscritos no estudo clínico de fase III e que residem em um dos quatro países nórdicos (Dinamarca, Islândia, Noruega e Suécia), 2) “estudo Vaccine Impacto na População (VIP) para GARDASIL®” para avaliar o impacto da vacina (Papilomavírus Humano [tipos 6,11,16,18] recombinante vacina) na população feminina em geral. https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/vaccines/approvedproducts/ucm111283.htm. Os interesses conflitantes declarados não alteram a adesão dos autores para PLOS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A infecção persistente com o papilomavírus humano (HPV), um agente causal conhecido para o cancro do colo do útero , está a emergir como um importante fator de risco para várias doenças em homens e mulheres. De alto risco, infecções por HPV oncogénicos, o mais importante de HPV-16 e, em menor medida, de HPV-18, são responsáveis ​​por uma proporção da vulva, vaginal, anal e peniana cancros oropharygeal (Figura 1). . A infecção por HPV de baixo risco, principalmente HPV-6 e -11, são responsáveis ​​pela maioria das verrugas genitais e papilomatose respiratória recorrente (PRR)

Para o câncer de orofaringe, foram considerados três sub-sites: 1 ) orofaringe, 2) base da língua e 3) amígdalas. Para todos os outros tipos de câncer, foram considerados todos os histologia relatados em cada sub-site. Percentagens foram arredondados para o número inteiro mais próximo.

Na Noruega, um cronograma de 3 doses da vacina quadrivalente HPV, mostrado para ter eficácia contra HPV-16, -18, -6 e -11, foi oferecido para pré-adolescentes meninas através de entrega baseada na escola na 7ª série desde 2009. a coorte mais recente de meninas (nascido em 1999) atingiu 2 e 3 doses taxas de cobertura de 79% e 71% , respectivamente [1]. Em todo o mundo, um número crescente de países ou permitir vacinação contra o HPV para homens com idade entre 9-26, embora poucos se ofereceram para financiar publicamente a política [2]. Dada a natureza altamente transmissível de HPV através da atividade sexual, alta cobertura de vacinação entre as meninas pré-adolescentes podem fornecer um alto nível de benefício indireto para meninos, efetivamente reduzindo a carga de doenças relacionadas com o HPV em ambos os sexos [3]. dados ecológicos da Austrália e os EUA apoiar esta conclusão [4], [5]. Geralmente, o custo-eficácia avaliar introdução da vacina contra HPV em vários países concluíram que o benefício incremental de expansão de programas de vacinação contra o HPV para incluir meninos pré-adolescentes não podem justificar o custo adicional, especialmente se a cobertura de vacinação entre as meninas é elevada [6] – [ ,,,0],8]. Um dos parâmetros mais influentes em tais análises é o preço da vacina. Na Noruega, o preço de mercado é de aproximadamente US $ 150 por dose; No entanto, as estatísticas farmacêuticas da Noruega em 2011-2012 indicam que o concurso nacional-negociação pode ser metade do preço de mercado (ou seja, cerca de US $ 75 por dose [9]). É concebível que as futuras negociações podem continuar a pressionar o preço da vacina para baixo.

À luz do declínio dos preços de vacinas e a crescente evidência do impacto da vacina na redução de várias condições relacionadas com o HPV em homens e mulheres [10], países como a Noruega deve avaliar se incluindo meninos no programa de vacinação infantil com financiamento público é justificada. Além disso, os esquemas de dosagem alternativos (isto é, dois contra três doses) pode reduzir ainda mais o custo por indivíduo vacinado sem diminuir a eficácia [11]. não foi realizada uma análise abrangente através de uma ampla gama de preços de vacinas para os países desenvolvidos. Além disso, avaliar o valor de expandir o programa de vacinação contra o HPV Norueguês para incluir meninos não foi realizado, mas é essencial para orientar a política de saúde específica do ambiente e é necessário, nomeadamente, a definição de prioridades na Noruega [12]. Temos como objectivo avaliar se a vacinação HPV de meninos pré-adolescentes é uma utilização eficaz dos recursos finitos, considerando explicitamente dinâmica de transmissão do HPV, incluindo uma ampla gama de condições relacionadas com o HPV, e explorar o impacto de diferentes preços vacina concurso.

Métodos

Decisão abordagem analítica

Nós adaptamos um modelo dinâmico de transmissão sexual do HPV e vários modelos de simulação de doença para refletir a saúde ea carga econômica das condições relacionadas com o HPV na Noruega em todo múltipla coortes de nascimentos de homens e mulheres [7], [13]. Nós comparamos o programa de vacinação contra o HPV em curso que tem como alvo meninas apenas 12-year-old a um programa alargado que inclui meninos de 12 anos de idade. A análise incluiu resultados relacionados aos tipos de HPV alvo da vacina quadrivalente, incluindo tipos cancerígenos 16 e 18 e os tipos não-cancerígenos 6 e 11. Nós simulamos o programa de vacinação do sexo feminino a partir de 2009, enquanto que a vacinação masculina foi assumida a ser implementado em 2014 ; para isolar o impacto dos meninos vacinação, os custos e os benefícios para os primeiros cinco anos do programa somente feminina não foram contados. Levando-se em conta todas as condições relacionadas com o HPV, projetamos resultados a longo prazo em toda a vida útil dos primeiros 30 grupos masculinos e femininos no âmbito de um programa de vacinação de gênero neutro em comparação com um programa só para mulheres. custos monetários foram medidos em 2010 coroas norueguesas (NOK) e convertido para dólares americanos utilizando a taxa de câmbio média anual de 2010 (US $ 1 = NOK6.05) [14]. Adotamos uma perspectiva social e descontados os custos e benefícios para a saúde de 4% ao ano durante a vida útil de cada coorte simulado, consistente com as diretrizes norueguesas [15]. Foram avaliadas custo-eficácia, calculando a razão incremental custo-eficácia (RCEI), definida como o custo adicional dividido pelo ano de vida adicional ajustado pela qualidade (AVAC) adquirida associada com uma estratégia em relação à estratégia seguinte menos dispendiosa. Nós usamos um limiar comumente citados Norueguesa de NOK500,000 por QALY ganho (≈ $ 83.000) para representar uma intervenção “cost-effective” [16], mas também considerados limiares alternativos ($ 30.000 $ 100.000 por QALY) para refletir a falta de consenso para um único valor limiar na Noruega

15 e uma gama de valores de limiar citado em outras configurações.

Modelos

Nós refinados de um modelo dinâmico previamente desenvolvida de transmissão do HPV-16 e -18 [7], [13] para simular o comportamento heterossexual entre homens e mulheres na Noruega e um modelo de doença baseado no indivíduo [17] para simular câncer cervical induzido por HPV no contexto do programa de triagem Norwegian atual. Para todas as condições relacionadas com o HPV não-cervicais, usamos uma abordagem de modelagem baseada em incidência para capturar os encargos de saúde e econômicos em ambos os sexos.

O modelo dinâmico está em intervalos anuais estruturada por idade e simula várias coortes de nascimento durante suas vidas. Os indivíduos são designados em um dos quatro grupos de atividades sexuais (ou seja, nenhum, baixo, moderado, alto), que regula a taxa de mudança sócio por ano e varia de acordo com idade e sexo, com base em dados de dois noruegueses pesquisas de comportamento sexual [18] , [19]. transmissão do HPV ocorre em função do número de novos parceiros, a prevalência de HPV no sexo oposto, e do tipo de HPV e específicas de gênero probabilidades de transmissão de um parceiro infectado para um parceiro não infectado. Partimos do pressuposto de que a transmissão do macho-fêmea foi de 0,80 vezes mais do que a transmissão da mulher para o sexo masculino estimado a partir de um estudo empírico [20]. Após a eliminação de uma infecção inicial HPV, género parcial ea imunidade se desenvolve, a redução das taxas futuras de adquirir o mesmo tipo de HPV de tipo específico.

O modelo estocástico baseado no indivíduo, previamente adaptadas ao contexto Norueguês [17 ], imita a história natural do câncer do colo do útero e permite complexos algoritmos de triagem a ser simulado. meninas individuais entrar no modelo e rosto probabilidades mensais específicos para a idade de aquisição de HPV, classificado como 16, 18, outros de alto risco ou de baixo risco tipos. Os indivíduos podem desenvolver lesões pré-cancerosas, que podem regredir naturalmente, ou evoluir para o câncer cervical invasivo. Sobrevivência de câncer do colo do útero foi estimada a partir do Registro de Câncer da Noruega e variado baseado na etapa de detecção [21].

parâmetros iniciais para ambos os modelos foram baseados em dados de estudos epidemiológicos e demográficos [7], [13] , [22]. Nós calibrados os modelos usando um método baseado em probabilidade para caber resultados empíricos observados na Noruega, como a prevalência do HPV ea incidência de câncer cervical. explicação adicional do processo de calibração específica de Norwegian podem ser encontrados em (S1 Arquivo). A história natural da cervical condições não-relacionadas com o HPV não é bem conhecido; portanto, eleito para desenvolver modelos simplificados que simulam as taxas de incidência da doença por idade e sexo [21] e fração atribuível de tipos de HPV alvo a vacina para cada uma dessas condições [23], [24]. Utilizou-se o modelo de transmissão para projetar as reduções do tipo de vacina a incidência de HPV atribuíveis à vacinação, incluindo a protecção directa e indirecta (ou seja, imunidade de rebanho). Estas reduções nas infecções por HPV foram usadas como entradas para os modelos de simulação doença para então projetar as correspondentes reduções em doenças relacionadas. Para todos os modelos, as pessoas enfrentaram todas as causas de mortalidade em cada passo de tempo, e quando, o excesso de mortalidade aplicável após o início da doença.

Custos

custos da linha de base associados à vacinação contra HPV incluídos os custos para todos os três vacina doses usando o preço da proposta estimado de US $ 75 por dose [9], o desperdício e suprimentos. Assumiu-se que 10% [1] daqueles que iniciam vacina não completar todas as três doses, por isso incorrer em alguns custos de vacinas, mas nenhum benefício da vacina; no entanto, nós examinamos pressupostos alternativos de benefícios na análise de sensibilidade. Estimativa dos custos associados com a seleção cervical câncer, diagnóstico e tratamento está documentado em uma análise custo-eficácia anterior [17]. custos de tratamento específicos Norwegian associados com as outras condições relacionadas com o HPV não-cervicais incluídos todos os custos médicos e não médicos diretos associados ao diagnóstico, tratamento e vigilância pós-tratamento, se for o caso (Tabela 1). custos e benefícios futuros para juvenile-início RRP foram descontados ao momento da vacinação da mãe. Veja (S1 Arquivo) para mais explicações sobre métodos de custeio.

relacionadas com a saúde qualidade de vida

pesos de serviços públicos estaduais de Saúde para o cancro do colo do útero variou de acordo com a etapa (Tabela 1) [25 ]. Para os cânceres não-cervicais, optamos por utilizar um estudo que provocou valores de utilidade para vários tipos de câncer não-cervicais simultaneamente. As valorizações foram activados utilizando aposta padrão da população em geral na Austrália [26]. Na Noruega, o impacto a longo prazo após sobreviver a um câncer ginecológico (média de 12 anos) na qualidade de vida demonstrou não ser diferente do público em geral [27]. Além disso, um estudo dinamarquês que se seguiu mulheres com cancro do colo do útero estágio avançado descobriram que a qualidade de vida entre as mulheres de 18 meses após o tratamento com radiação era comparável à da população geral [28]. Com base nesses dados, nós conservadora assumiu que os indivíduos com câncer detectado permaneceu em um estado de redução da qualidade de vida de cinco anos, após o qual os indivíduos retornaram aos seus valores de utilidade gênero e idade-específicas desencadeadas a partir da população em geral em um país escandinavo vizinha [29]. Para as condições relacionadas com HPV-6 e -11, foi aplicado valores de utilidade de doenças específicas para a duração média da doença (ou seja, 3 meses para verrugas genitais e 4,2 anos para RRP) [30], [31].

Outras entradas modelo

Nós sintetizados dados disponíveis da Noruega, ou a partir de países vizinhos quando os dados específicos norueguês não estavam disponíveis, para informar entradas de parâmetros, tais como a incidência da doença, sobrevivência e casos atribuíveis à vacina-alvo Os tipos de HPV (Tabela 1). O nosso caso base assumiu a eficácia da vacina contra a evolução das doenças relacionadas com HPV tipos direcionados pela vacina de 100% para as mulheres e 90% para os homens durante a vida útil, de acordo com uma revisão sistemática recente [10]. Informações adicionais podem ser obtidas a partir dos autores mediante solicitação.

Análise

Nós comparamos um cenário de vacinação contra o HPV rotina de meninas de 12 anos de idade apenas no nível Norwegian atual cobertura de 3 doses ( 71%) a um cenário que assume cobertura semelhante é conseguida por meninos de 12 anos de idade. Foram calculados os resultados de saúde e os custos das diferentes condições relacionadas com o HPV e exploraram o impacto de diferentes preços das vacinas variam de $ 20- $ 160 por dose. Nós avaliamos o impacto das suposições do modelo de custo-eficácia usando análise de sensibilidade de um e multi-modo. Para análise de sensibilidade unidirecional, variamos a eficácia da vacina, a duração, a incidência de câncer de orofaringe e considerado um esquema de doses de vacina alternativo (assumindo duas doses conferem a mesma protecção da vacina em três doses). Para fornecer uma estimativa aproximada do impacto dos homens que fazem sexo com homens da população (MSM) em resultados, reduzimos sistematicamente os benefícios imunidade de rebanho atribuídas à-população masculina na estratégia de vacinação só para mulheres. Para a análise de sensibilidade de vias múltiplas, que simultaneamente os custos do tratamento variou e a fracção atribuível de HPV-16 e -18 em cada condição relacionada com HPV para determinar a “optimistas” e “resultados” pessimista. Nós também variou suposições analíticas, tais como a taxa de desconto (0% e 3%) e consideração de apenas os custos directos, em conformidade com as diretrizes norueguesas [15]. Por fim, considerou-se um terceiro cenário que envolvia o aumento da taxa de cobertura entre as meninas pré-adolescentes a 90%, o nível actualmente conseguido pelos sarampo, caxumba, rubéola (MMR) vacina administrada para pré-adolescentes noruegueses com idades entre 11-12. Expansão da cobertura de vacinação HPV para meninas foi diretamente comparado a extensão da cobertura para meninos, a fim de determinar qual estratégia minimiza a carga de condições relacionadas com o HPV na Noruega a um custo razoável.

Resultados

resultados epidemiológicos

Assumindo que a taxa de cobertura actual de 3 doses de vacinação entre as meninas pré-adolescentes permanece constante em 71% com 100% de eficácia ao longo da vida, o programa de vacinação meninas-somente foi projetado para reduzir substancialmente a incidência futura de câncer (Tabela 2). As reduções adicionais na incidência de câncer, adicionando a vacinação masculina (assumindo que a cobertura iguais) foram modestos. Projetamos que, para a mesma coorte futuro, as verrugas genitais femininos pode diminuir em 77% e verrugas genitais masculinos pode diminuir em 62%, ao abrigo de um programa de vacinação só para mulheres. Para um programa de vacinação de gênero neutro, reduções de verrugas genitais pode aumentar para 85% e 84% entre fêmeas e machos, respectivamente.

Custo-efetividade

No preço da proposta assumida de US $ 75 por dose, o custo por QALY adquirida com vacinação de rotina das meninas somente (em comparação com nenhuma vacinação) foi de US $ 20.600 ao incluir apenas os benefícios relacionados aos resultados do colo do útero e US $ 5.000, quando incluindo benefícios associados com todas as condições femininas e masculinas relacionadas com o HPV (Tabela 3 ). Expandindo o programa de vacinação para incluir meninos pré-adolescentes, assumindo a mesma taxa de cobertura de 3 doses e 90% a eficácia da vacina ao longo da vida no sexo masculino, o custo por QALY ganho foi de US $ 145.500 representando apenas os resultados do cancro do colo do útero, mas caiu para US $ 60.100 por QALY ganho quando incluindo todos os resultados relacionados com o HPV. As relações de custo-efetividade incremental de vacinação de ambos os sexos, em comparação com a vacinação de meninas apenas sobre uma ampla gama de preços de vacinas é mostrado na Figura 2. A contabilização de todos os resultados relacionados com o HPV, expandindo vacinação contra o HPV para meninos seria considerada custo-efetiva em uma vacina custo por dose de aproximadamente US $ 101, $ 62 e US $ 36 para os limites da disposição a pagar de US $ 83.000, US $ 50.000 e US $ 30.000 por QALY ganho, respectivamente. Portanto, ao preço de mercado atual, a expansão do programa de vacinação contra o HPV atual para incluir meninos não seria considerado “bom valor para o dinheiro.” Quando restringindo benefício vacina para apenas cancros (ie, há verrugas genitais ou RRP), o custo da vacina por dose teria que ser pelo menos 30% inferior para a vacinação do sexo masculino para ser considerado rentável, em comparação com a vacinação meninas-somente.

a área sombreada representa o amplo leque de limiares disposição a pagar ($ 30.000 $ 100.000 por QALY ganho) aceito em todos os países desenvolvidos. A linha pontilhada representa um limiar frequentemente citado na Noruega ($ 83.000 por QALY ganho).

16 Custo por dose exclui o custo de administração (≈ US $ 14 por dose).

Análise de sensibilidade

o impacto das suposições do modelo na relação custo-efetividade incremental de um programa de vacinação de gênero neutro em relação a uma só de garotas de programa (incluindo resultados relacionados a todas as condições relacionadas com o HPV) para três preços vacina é mostrada na Tabela 4 . as relações de custo-efetividade incremental associados com incluindo meninos no programa de vacinação (em US $ 75 por dose) começam a exceder um limite de US $ 83.000 por QALY ou quando os resultados de custo-efetividade foram expressos em termos de anos de vida (não QALY) ganho ou quando o limite inferior dos HPV-16 e -18 frações atribuíveis de doenças específicas e os custos de tratamento da doença inferior ( “cenário pessimista”) foram assumidos simultaneamente. No preço da vacina (US $ 150 por dose) de mercado, a vacinação de ambos os sexos nunca foi rentável em toda a variações de parâmetros fundamentais dado um limite de US $ 83.000 por QALY ganho. A relação custo-efetividade incremental única caiu abaixo de US $ 100.000 por QALY ganho quando consideramos o benefício e custos associados a um esquema de vacinação de 2 doses ou taxas de desconto mais baixas. Por US $ 50 por dose, os índices permaneceram geralmente acima de US $ 30.000 por QALY ganho. Por um preço de vacina de US $ 75 por dose, descobrimos que o custo por QALY ganho caiu abaixo de US $ 50.000 somente quando os benefícios imunidade de rebanho conferido à-população masculina no programa de vacinação meninas-somente foi reduzido em mais de 15% (ou seja, supondo a única mulher-programa de vacinação contra o HPV produziu benefícios imunidade de rebanho menor devido à população HSH). Quando dobrou a incidência de câncer de orofaringe em ambos os sexos, verificou-se que as relações de custo-efetividade incremental de vacinar meninos caíram em cerca de 15-17%, dependendo do custo por dose de vacina.

Além do preço da vacina, a taxa de desconto e aumentar a cobertura de vacinação em meninas pré-adolescentes tiveram a maior influência nos resultados. Por exemplo, aumentar a cobertura de vacinação das raparigas sozinho para 90% foi mais eficaz e menos onerosa e, portanto, dominado, um cenário de vacinar ambos os sexos com cobertura de 71%. Calculamos que mais de duas vezes o montante por menina vacinada – ou seis vezes a quantidade, se os recursos foram direcionados especificamente para aqueles que não fizeram anteriormente captação – poderia ser gasto antes de adicionar meninos para o programa de vacinação seria igualmente rentável como o aumento participação entre as meninas só. Embora se estende vacinação contra o HPV para meninos oferece benefícios para ambos os sexos, aumentando a cobertura dentro de um só de meninas programa impede que mais cancros femininos HPV-16, -18 relacionados do que um programa de sexo, que alcança uma cobertura de 71%. Através de benefícios adicionais de imunidade de rebanho, aumentando a absorção de vacina só-mulher pode prevenir quase tantos cânceres relacionados com o HPV entre os homens como por vacinar meninos diretamente (Figura 3). Mesmo se aumentar a cobertura entre as meninas não forneceu quaisquer benefícios adicionais de imunidade de rebanho para os meninos, o cenário ainda forneceu maiores reduções globais nos casos de câncer do que vacinar ambos os sexos (ver Tabela S9 em S1 Arquivo).

pontilhadas linhas representam a fração atribuível máximo teórico de HPV-16, -18 para cada condição.

Discussão

Nossas descobertas confirmam que o preço da vacina é um dos parâmetros mais influentes para determinar custo-eficácia de estender o programa de vacinação contra o HPV só para mulheres atual para incluir meninos. A fim de auxiliar as decisões políticas em contextos onde as partes interessadas estão a par das propostas nacionais adquiridos a um preço menor por dose do que o preço disponível ao público, que expressam as relações de custo-efetividade incremental em toda uma gama de preços de vacinas plausíveis. Nossa análise sugere que pode haver algumas combinações de limiares de preços de vacinas e disposição a pagar, onde a adição de meninos é rentável, mesmo quando as taxas actuais de cobertura 3 doses são já elevado (ou seja, 70% entre as meninas).

Em nosso cenário base, que considera um preço de oferta de vacina Norwegian realista de US $ 75 por dose, descobrimos que a adição de meninos de 12 anos de idade para o programa de vacinação HPV atual pode ser considerado “bom valor para o dinheiro” em uma vontade limite -para-pagamento de US $ 83.000 por QALY ganho. No entanto, as mais recentes orientações norueguesas para avaliação econômica enfatizar que o consenso em torno de um único valor limiar norueguês não foi estabelecida [15]. Além disso, há suporte para uma mudança nas diretrizes de triagem para as mulheres não vacinados para um intervalo de 6 anos com o teste de HPV primário (para as mulheres com idade entre 34 anos ou mais) [38], uma estratégia estimado em aproximadamente US $ 30.000 para cada ano adicional de vida salvo [17]. Neste limiar inferior disposição para pagar, não seria considerada custo-efetiva para expandir o programa atual, a menos que o preço da vacina foi menos de US $ 36 por dose (Figura 2). A um preço de US $ 120 a US $ 150 por dose, é improvável que seja rentável, mesmo quando se considera o valor mais alto limiar ($ 83.000 por QALY ganho), um achado que é geralmente consistentes com outros estudos [6 expandindo o programa de vacinação contra o HPV para incluir meninos ] – [8]. De nota, o Ministério da Saúde da Noruega aprovou medicamentos para o cancro de reembolso de valores limiares além dos US $ 83.000 por QALY ganho; no entanto, o impacto no orçamento total destes medicamentos é muitas vezes pequenas como as condições de saúde direcionados são relativamente raras [39]. O mesmo não pode ser dito para a expansão de uma política de vacinação infantil para incluir todos os meninos, que seria, essencialmente, o dobro do orçamento vacinação contra o HPV atual.

Para o nosso conhecimento, existem apenas três outros estudos que avaliaram o valor potencial de adicionar meninos para o programa de vacinação contra o HPV pré-adolescente que conta, simultaneamente, para a dinâmica de transmissão do HPV, considere todos os resultados relacionados com o HPV, e relatar os resultados em termos de custo-eficácia [6], [7], [40]. Outros estudos, no entanto, têm abordado endpoints epidemiológicos e o benefício incremental de adição de meninos para o programa de vacinação usando modelos estáticos ou dinâmicos, considerando um ou mais resultados relacionados com o HPV [3], [8], [29], [41] – [ ,,,0],47]. A importância de determinados pressupostos para a estrutura do modelo (particularmente para dinâmica de transmissão e condições relacionadas com o HPV não-cervical), a imunidade natural, cobertura e os custos têm sido discutidas anteriormente [48]. Um recente estudo de base dos Estados Unidos concluiu que, para taxas mais baixas de cobertura (20-30%) entre as meninas, acrescentando vacinação dos meninos torna-se uma política atraente, mas se a cobertura da linha de base é de 75% entre as meninas, a relação custo-efetividade incremental excede US $ 100.000 por QALY adquirida [6]. Este estudo, no entanto, não considerou o impacto do preço da vacina por dose de menos de US $ 120. vacinação contra o HPV masculino na Noruega pode ser mais atraente do que os encontrados em outros ambientes devido a várias razões que incluem (mas não estão limitados a) comparativamente maior prevalência de HPV-16 e -18 infecções relatadas na Noruega, maior fração atribuível de HPV- 16 e -18 em câncer de orofaringe [24], a carga de linha de base mais elevado de doença (pré-vacinação), e maiores custos trabalhistas noruegueses que podem contribuir para aumento dos custos diretos de tratamento médico e não-médico. Além disso, usamos saúde relacionados com qualidade de estimativas de vida relatados por Conway e colegas [26] e com a excepção de câncer de pênis, estas estimativas são consistentemente mais baixos do que os relatados e usado em outros estudos.

Para uma especificada preço da vacina, os nossos resultados foram geralmente estáveis ​​a variações nos parâmetros críticos, com a notável exceção de considerar um cenário no qual comparamos expansão vacinação para rapazes contra o aumento da taxa de cobertura entre as meninas, de acordo com outro estudo [6]. Se possível, maior captação em meninas pode levar a uma maior redução da carga total de doenças relacionadas com o HPV, mesmo considerando um cenário extremo em que a cobertura das meninas crescentes não deu quaisquer benefícios de imunidade de rebanho em machos. Outro estudo de modelagem mostrou que a estratégia mais eficaz para reduzir a prevalência na população é através da otimização cobertura em um programa de vacinação do mesmo sexo [47]. Além disso, a possibilidade de alcançar a cobertura de 71% entre os homens, em quem a carga da doença é consideravelmente menor do que nas mulheres (Figura 1), também requer consideração. Por outro lado, aceitação global da vacina com uma política de gênero neutro pode aumentar sem investimentos adicionais, resultando em maior cobertura entre as meninas. Quando considerado um esquema alternativo (usando pressupostos optimistas em torno duração vacina e eficácia), descobrimos que um regime de 2 doses resultou em uma das estratégias mais atraentes para vacinar meninos; No entanto, existe uma incerteza considerável no que diz respeito à duração da protecção de duas doses [11]. Como esperado para programas com grandes custos iniciais, a taxa de desconto para os programas de vacinação que evitam doenças futuras foi particularmente impactante e deve ser levado em conta na interpretação dos resultados de uma análise de longo prazo de custo-eficácia dos programas de prevenção.

Finalmente, como ambos os sexos são responsáveis ​​pela transmissão do HPV, pode-se argumentar, por razões de equidade que ambos os sexos deve ser vacinado para compartilhar o fardo na redução do risco de doenças relacionadas com HPV, bem como ter igual acesso aos benefícios da vacina diretos. Equidade contra argumentos de eficiência devem ser considerados ao longo do lado do processo de tomada de decisão e são particularmente relevantes na Noruega, onde diretrizes enfatizam explicitamente esse trade-off [15].

Limitações

Limitações da nossa modelagem abordagem tenham sido previamente discutido [7], [13], mas alguns merecem especial consideração. hipóteses simplificadoras foram inerentemente necessário devido às limitações dos dados ou restrições de modelagem. Por exemplo, assumimos que a carga de doenças relacionadas com o HPV permanecem constantes ao longo do tempo, enquanto as evidências sugerem a incidência de câncer de orofaringe relacionados ao HPV pode estar a aumentar [49]. Quando consideramos esta possibilidade, encontramos vacinar meninos a ser mais atraente, mas as conclusões gerais da análise mantiveram-se estáveis. Alternativamente, nós também não conta para o melhor prognóstico entre os cânceres HPV-positivos em comparação com os seus homólogos HPV-negativos, potencialmente superestimando benefício da vacina. Modelamos o comportamento heterossexual enquanto a transmissão entre HSH não foi considerado explicitamente. Embora a carga de estimativas doença fez refletir casos entre todos os indivíduos (incluindo MSM), esta omissão provavelmente superestimaram o nível de imunidade de rebanho conferido a homens em uma fêmea somente programa de vacinação. results.

doi:10.1371/journal.pone.0089974.s001

(DOCX)

Acknowledgments

Transparency