Abstract

Fundo

No estudo MACRO, os pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) foram randomizados para o tratamento de primeira linha com 6 ciclos de capecitabina e oxaliplatina (XELOX), além de bevacizumab seguido por bevacizumab agente único ou XELOX mais bevacizumab até progressão da doença. Uma análise retrospectiva suplementar foi realizada para definir o valor prognóstico do tumor KRAS na sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS) e as taxas de resposta.

Metodologia /Principais Achados

KRAS dados (tumor KRAS e tipo de mutação) foram coletadas através de um questionário de centros participantes que realizaram análises KRAS. Estes dados foram então cruzados com dados de eficácia para os pacientes relevantes na base de dados estudo MACRO. KRAS foi analisada em 394 dos 480 pacientes (82,1%) no estudo MACRO. De tipo selvagem (WT) KRAS tumores foram encontrados em 219 pacientes (56%) e mutante (MT) KRAS em 175 pacientes (44%). PFS mediana foi de 10,9 meses para pacientes com WT KRAS e 9,4 meses para os doentes com tumores KRAS MT (p = 0,0038; HR: 1,40; IC 95%: 1,12-1,77). A diferença de OS também foi significativa: 26,7 meses contra 18,0 meses para WT contra MT KRAS, respectivamente (p = 0,0002; HR: IC 95% 1,55: 1,23-1,96). Análises univariada e multivariada mostrou que KRAS foi uma variável independente para ambos PFS e OS. As respostas foram observadas em 126 pacientes (57,5%) com tumores KRAS WT e 76 pacientes (43,4%) com tumores KRAS MT (p = 0,0054; OR: 1,77; IC 95%: 1,18-2,64)

Conclusões. /Significado

Esta análise do estudo MACRO sugere um papel prognóstico no tumor KRAS em pacientes com mCRC tratados com XELOX mais bevacizumab. Para ambos PFS e OS, KRAS foi um fator independente em uni e análises multivariadas

Citation:. Díaz-Rubio E, Gómez-España A, B Massutí, Sastre J, Reboredo M, Manzano JL, et al . (2012) Papel do Kras Estado em pacientes com câncer colorretal metastático Receber quimioterapia de primeira linha, além de bevacizumab: Um Estudo Cooperative Group TTD. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10.1371 /journal.pone.0047345

editor: Xiaolin Zi, University of California Irvine, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Abril de 2012; Aceito: 11 de setembro de 2012; Publicação: 12 de outubro de 2012

Direitos de autor: © Díaz-Rubio et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Roche (www.roche.es) os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO dE iNTERESSES:. Eduardo Díaz-Rubio: Consultant ou papel consultivo: Roche e Pesquisa Financiamento: Roche Enrique Aranda: Consultor ou papel consultivo: Roche e Merck Serono Javier Sastre: Consultor ou papel consultivo: Roche Andrés Cervantes. Consultor ou papel consultivo: Roche e Merck Serono; Honorários: Roche e Merck Serono; financiamento da investigação: Roche Fernando Rivera: Consultor ou papel consultivo: Roche e Pesquisa Financiamento: Roche. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Actualmente, o tratamento padrão de primeira linha para pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) inclui quimioterapia de combinação, em conjunto com ou um receptor do factor de crescimento anti-epidérmico agente (EGFR) tal como cetuximab [1], [2] ou o panitumumab [3], ou um agente anti-angiogénico, tais como bevacizumab [4] – [6]. Uma questão crítica é a seleção de pacientes que se beneficiarão do tratamento com estes agentes biológicos. No caso de terapias anti-EGFR, a presença de uma mutação KRAS é um factor preditivo negativo para a resposta ao tratamento com [7] – [9] e determinação do estado de KRAS é agora exigido pelas autoridades americanos e europeus antes de estes agentes podem ser administrados [10] – [13]

O valor prognóstico do tumor KRAS tem sido extensivamente avaliado em doentes com avançada e localizada CRC, embora os resultados têm sido conflitantes.. Alguns estudos têm demonstrado um efeito prognóstico [14] – [19], enquanto outros não conseguiram demonstrar qualquer efeito prognóstico significativo [20] – [24].

Recentes estudos de regimes de quimioterapia, com ou sem cetuximab, no tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm provocaram novo interesse por esta questão [7], [25] – [27].

a interação de EGFR e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é bem conhecida [28], [29], embora o papel potencial do estado de mutação KRAS em pacientes submetidos a tratamento com bevacizumab permanece de grande interesse. As análises retrospectivas mostraram que bevacizumab em combinação com irinotecano /5-fluorouracilo (5-FU) /leucovorina quimioterapia proporciona um benefício clínico importante para pacientes com mutante (MT) e tumores KRAS do tipo selvagem (WT) [30], [31] . Os autores também observaram que o benefício do tratamento foi maior em pacientes com WT comparação com tumores KRAS MT. Outros estudos têm mostrado nenhum efeito prognóstico do tumor KRAS na sobrevida em pacientes recebendo quimioterapia combinada com bevacizumab [32] – [35]

Realizamos uma análise dos dados do estudo MACRO para avaliar o valor prognóstico do. KRAS do tumor em pacientes que receberam a terapia de combinação com a capecitabina acrescido de oxaliplatin (XELOX) e bevacizumab. Foram analisadas as correlações entre KRAS e taxa de resposta, sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS).

Métodos

Declaração de Ética

O Conselho de Revisão Institucional e Comitê de Ética do Hospital Clinico San Carlos, Madrid como Comitê de Ética de referência, bem como a Agência Medicina espanhol, aprovou o protocolo do estudo (estudo TTD-05-02; EudraCT: 2005-003325-67; ​​identificador clinicaltrials.gov NCT00335595). Os procedimentos do estudo foram realizados em conformidade com a Declaração de Helsinki e suas alterações posteriores e directrizes de boas práticas clínicas. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes da inscrição.

Pacientes e Design Estudo

O desenho do estudo macro foi relatado anteriormente [36]. Em resumo, os pacientes aged≥18 anos, com diagnóstico histológico de mCRC, estado Eastern Cooperative Oncology Group desempenho (ECOG PS) ≤2, doença mensurável, sem quimioterapia anterior para a doença avançada, hepática adequada e função renal, e não há contra-indicações para terapia de bevacizumab foram . incluída

o objectivo primário do estudo foi MACRO PFS; endpoints secundários incluíram OS, taxa de resposta objectiva (ORR), toxicidade e várias avaliações de pesquisa translacional. Entre julho de 2006 e setembro de 2008, 480 pacientes foram inseridos no estudo; 239 foram randomizados para XELOX mais bevacizumab manutenção após a indução XELOX mais bevacizumab e 241 foram randomizados para o agente único bevacizumab após a indução XELOX mais bevacizumab. Indução XELOX consistiu de 6 ciclos de bevacizumab (7,5 mg /kg por via intravenosa [IV] D1), capecitabina (1000 mg /m

2 d1-14 lance por via oral) e oxaliplatina (130 mg /m

2 d1 iv) a cada 3 semanas, seguidas de XELOX mais bevacizumab ou bevacizumab sozinho até progressão.

KRAS mutação Análise

Avaliação do estado KRAS foi realizada retrospectivamente. Como análise de KRAS é uma prática usual na Espanha, a análise da amostra foi realizada tanto no centro de tratamento ou centralmente por meio de plataformas existentes. centros participantes enviaram resultados KRAS no centro de recolha de dados. Os dados foram obtidos sobre o estado de KRAS (WT ou MT), o tipo de mutação encontrada (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, 12 Val ou 13 Asp) e da metodologia utilizada (método DxS, StripAssay e sequenciação ). Estes resultados foram correlacionados com os dados existentes do paciente, incluindo a terapia taxa de resposta, PFS, OS, cirurgia de emergência e de segunda linha.

Análise Estatística

O principal objectivo desta análise auxiliares do estudo MACRO foi avaliar a utilidade do tumor KRAS como fator prognóstico em pacientes com mCRC que foram tratados com quimioterapia e bevacizumab. O estudo MACRO demonstraram que o agente único bevacizumab não foi estatisticamente significativamente inferior ao XELOX mais bevacizumab como terapia de manutenção [36]; Por conseguinte, os dados de mutação KRAS do tumor de doentes nos dois grupos de tratamento foram combinados para os fins da presente análise. PFS e curvas OS foram calculados de acordo com estado de mutação KRAS do tumor utilizando o método de Kaplan-Meier. O valor prognóstico do marcador biológico foi determinada pelo teste de log-rank. modelos uni e multivariada riscos proporcionais de Cox foram construídos com as seguintes variáveis: ECOG PS 0-1 versus 2; idade 70 contra ≥70 anos; número de sítios metastáticos 1 contra ≥2; lactato desidrogenase (LDH), em comparação com níveis elevados dentro do intervalo normal; fosfatase alcalina em comparação com níveis elevados dentro do intervalo normal; masculina contra o sexo feminino; KRAS MT contra o estado de WT; tratamento de manutenção (XELOX-Bev vs Bev), quimioterapia adjuvante e radioterapia prévias e remoção cirúrgica das metástases antes do início do estudo.

Resultados

características do paciente

O intent- de-tratar (ITT) população do estudo MACRO composta de 480 pacientes, 394 (82,1%) dos quais tinham informações sobre o estado de KRAS e foram incluídos neste biomarcador sub-estudo (Figura 1).

as características dos pacientes de acordo com KRAS são apresentados na Tabela 1. foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos na quimioterapia adjuvante prévia, radioterapia prévia e remoção cirúrgica das metástases antes da entrada no estudo.

Análise KRAS

os questionários foram preenchidos por 171 (43,4%) dos centros de referência espanhóis e 185 (47,0%) de outros centros participantes no estudo. A técnica mais comum para a determinação KRAS foi DxS (76,4% dos casos), seguido de sequenciação (13,3%), StripAssay (10,0%) e pyrosequencing (0,3%). No total, 219 dos 394 pacientes (55,6%) tinham tumores WT KRAS, enquanto 175 pacientes (44,4%) tiveram algum tipo de mutação. As mutações mais frequentes foram G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12a (3,9%) e G12R (2,6%). Esta informação não estava disponível em 19 (10,9%) casos.

valor prognóstico do KRAS

O confirmada TRG foi de 57,5% em pacientes com tumores KRAS WT em comparação com 43,4% em pacientes com MT KRAS tumores (p = 0,0054; OR: 1,77; IC 95% 1,18-2,64). PFS mediana foi significativamente maior em pacientes com WT contra MT KRAS tumores, 10,9 meses versus 9,4 meses (p = 0,0038; HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77) (Figura 2A). Observou-se uma diferença estatisticamente significativa na OS (Figura 2B): pacientes com tumores KRAS WT teve uma sobrevida média de 26,7 meses versus 18,0 meses para pacientes com tumores KRAS MT (p = 0,0002; HR: 1,55; IC 95%: 1,23-1,96 ).

Quando os pacientes foram analisadas para PFS acordo com o tratamento recebido, um padrão semelhante foi observado nos grupos KRAS MT e WT. No grupo XELOX mais bevacizumab manutenção, PFS mediana foi de 12,6 meses versus 10,0 meses nos pacientes com WT e MT KRAS tumores, respectivamente (p = 0,0560; HR: 1,39; IC 95%: 0,99-1,95). No grupo bevacizumab agente único, PFS mediana foi de 10,8 contra 8,7 meses em pacientes com tumores WT e MT KRAS, respectivamente (p = 0,0492; HR: 1,38; IC 95%, 1,00-1,89).

A total de 47 pacientes (11,9%) foram submetidos à cirurgia de resgate de metástases, 28 dos quais tinham tumores WT KRAS e 19 tinham tumores MT KRAS (p = 0,5574). Ressecção foi completa (R0) em 20 pacientes (71,4%) com WT KRAS e 12 (63,2%) com tumores KRAS MT (p = 0,0769). PFS mediana em pacientes que se submeteram à cirurgia de resgate de metástases foi de 16,2 meses contra 12,7 meses em pacientes WT e MT KRAS, respectivamente (HR: 1,91; IC 95%: 0,86-4,22; p = 0,1048). OS mediana não foi alcançada no grupo KRAS WT e foi de 23,3 meses no grupo de MT KRAS.

A influência da segunda e mais linhas de tratamento, em particular, a administração de um agente anti-EGFR após a descontinuação do o tratamento do estudo, foi examinada. Ao longo de todas as linhas subsequentes de terapia, 54 (24,7%) dos 219 pacientes com tumores WT KRAS não tinha a terapia subsequente, 109 doentes (49,8%) receberam terapia anti-EGFR, e 56 pacientes (25,6%) receberam nenhuma terapia anti-EGFR . Entre os 175 doentes com tumores MT KRAS, 37 (21,1%) não recebeu qualquer tratamento ulterior, 23 (13,1%). receberam terapia anti-EGFR, 55 (31,4%) receberam quimioterapia sozinha e 60 (34,3%) receberam quimioterapia com bevacizumab.

terapia subsequente, logo após a interrupção do estudo é descrito em mais detalhe na Tabela 2.

Median oS foi de 28,0 meses em pacientes com tumores WT KRAS que receberam pós-estudo de terapia anti-EGFR contra 20,2 meses em pacientes com tumores KRAS MT (HR: 1,68; IC 95%: 1,25-2,26; p = 0,0006). OS foi maior em pacientes com tumores WT KRAS que não receberam terapia anti-EGFR do que em pacientes com tumores KRAS MT (26,9 meses contra 20,2 meses; HR: 1,48; IC 95%: 1,02-2,16; p = 0,0379). Não houve diferença na OS entre pacientes com tumores WT KRAS que não receberam terapia anti-EGFR e aqueles que o fizeram (28,0 contra 26,9 meses; HR: 1,13, 95% CI: 0,77-1,67; p = 0,5373) (Figura 3) .

Abreviaturas: EGFR, receptor do factor de crescimento epidérmico; HR, taxa de risco; MT, mutante; WT, tipo selvagem.

Razões para o abandono do estudo foram semelhantes em pacientes com WT e MT KRAS. As razões mais comuns para a retirada foram: progressão da doença (WT KRAS n = 104 [48.4%]; MT KRAS n = 102 [58,6%]), toxicidade, eventos adversos ou doenças intercorrentes (WT KRAS n = 52 [24,2%]; MT KRAS n = 39 [22,4%]), cirurgia (WT KRAS n = 36 [16,7%]; MT KRAS n = 17 [9,8%]) e morte (WT KRAS n = 6 [2,8%]; MT KRAS n = 5 [2,9%]). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos, a este respeito (p = 0,1815).

uni e Análise Multivariada

Os resultados da análise uni e multivariada para PFS são apresentados na Tabela 3. para a análise univariada, variáveis ​​independentemente associadas à PFS foram: idade (HR: 1,32; IC 95%: 1,02-1,70; p = 0,032); nível de LDH (HR: 2,02; IC 95%: 1,57-2,60; p 0,0001), o nível de fosfatase alcalina (HR: 1,30; IC 95%: 1,03-1,64; p = 0,0264), estado KRAS (HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77; p = 0,0040) e a remoção cirúrgica das metástases antes da entrada no estudo (HR: 1,61; IC 95%: 1,01-2,57; p = 0,0457). Na análise multivariada, os preditores significativos de PFS foram: idade (HR: 1,34; IC 95%: 1,01-1,76; p = 0,0422), o número de órgãos envolvidos (HR: 1,39; IC 95%: 1,07-1,81; p = 0,0142), o nível de LDH (HR: 2,24; IC 95%: 1,68-3,01; p 0,0001), estado KRAS (HR: 1,47; IC 95%: 1,14-1,91; p = 0,0031) e a remoção cirúrgica das metástases anteriores da entrada do estudo (HR: 1,75; IC 95%: 1,04-2,94; p = 0,0367)

Preditores de oS na análise univariada foram: número de órgãos envolvidos (HR:. 1,45; IC 95% : 1,14-1,83; p = 0,0023), o nível de LDH (HR: 2,13; IC 95%: 1,65-2,75; p 0,0001), o nível de fosfatase alcalina (HR: 1,47; IC 95%: 1,16-1,86; p = 0,0012) e KRAS (HR: 1,55; IC 95%: 1,23-1,96; p = 0,0002). Os fatores significativos na análise multivariada, foram o número de órgãos envolvidos (HR: 1,58, 95% CI: 1,22-2,06; p = 0,0006); LDH (HR: 2,27; IC 95%: 1,71-3,01; p 0,0001) e KRAS (HR: 1,60; IC 95%: 1,24-2,08; p = 0,0004) (Tabela 4)

Discussão

a presente análise do estudo MACRO indica que o status de tumor KRAS é um fator de prognóstico em pacientes com mCRC receber bevacizumab em combinação com a capecitabina acrescido de oxaliplatin. Pacientes com tumores KRAS WT tinha uma significativamente maior benefício clínico do que aqueles com tumores MT KRAS em termos de ORR (57,5% versus 43,4%), PFS (10,9 contra 9,4 meses) e OS (26,7 contra 18,0 meses). A mesma tendência foi observada quando ambos os braços de tratamento foram combinados e quando analisados ​​separadamente. Análises univariada e multivariada mostrou o papel independente do estado KRAS tanto para PFS e OS. Isto indica que no estudo MACRO, KRAS foi um fator prognóstico em pacientes com mCRC receber bevacizumab em combinação com quimioterapia.

O valor prognóstico da KRAS foi inicialmente sugerido pelo estudo RASCAL I, que incluiu 2721 pacientes [16 ]. A análise multivariada demonstrou que o efeito do KRAS foi independente de outros factores variáveis ​​tais como sexo, local do tumor ou estágio Dukes. O estudo sugeriu que RASCAL KRAS era importante não só para a carcinogénese da CRC, mas também para o prognóstico em pacientes com todos os estádios da doença. Outros estudos têm confirmado o valor prognóstico do estado de KRAS [14], [15], [17] – [19], [25], [26]

Vários estudos têm avaliado o papel do KRAS no. pacientes com CCRm que receberam tratamento de primeira linha com bevacizumab (Tabela 5) [30] – [35]. No estudo de Ince et al, foi observada diferença estatisticamente significante para o OS em pacientes tratados com bevacizumab KRAS WT e MT (27,7 contra 19,9 meses para WT e MT KRAS, respectivamente; HR: 0,64; IC 95% 0,35-1,15) [ ,,,0],30]. Na análise subsequente por Hurwitz et al., As taxas de resposta (60% contra 43%) e PFS (13,5 contra 9,3 meses) foram numericamente maior nos doentes tratados com bevacizumab com WT contra MT KRAS tumores, embora a diferença de PFS não foi estatisticamente significativa (HR 0,66; p = 0,09) [31]. Outros estudos também têm relatado que estado de mutação KRAS não é um fator prognóstico para o desfecho do paciente [32] – [35]. Esta variabilidade nos resultados poderia ser um resultado de vários fatores, incluindo o número de doentes incluídos nos ensaios diferentes, as proporções de pacientes testados para estado de mutação KRAS e da tecnologia utilizada, o regime de quimioterapia sob investigação, e subsequente segunda e terceira terapias de linha.

O nosso estudo não teve como objetivo determinar se KRAS foi preditivo em pacientes recebendo bevacizumab, como todos os pacientes foram tratados com bevacizumab. Os resultados dos estudos de Hurwitz et al. [31] e Ince et ai. [30] parecem mostrar que KRAS não é preditivo e que todos os pacientes podem beneficiar do tratamento com o bevacizumab. Nosso estudo não incluiu um braço de controle livre de bevacizumab e, portanto, não podemos afirmar com certeza que os pacientes com tumores KRAS MT beneficiar do tratamento bevacizumab; No entanto, o bevacizumab não parece ter um efeito adverso sobre a sobrevivência, como foi visto em alguns estudos sobre os agentes anti-EGFR [3], [35]. O benefício do tratamento com bevacizumab parece ser maior em doentes com tumores KRAS WT.

Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, a análise de mutação KRAS foi retrospectivo, o que é comum em estudos randomizados que examinaram o papel dos biomarcadores [7], [8], [31]. Em segundo lugar, análises de mutação KRAS foram realizadas tanto no centro de tratamento ou em um centro de referência espanhol, com o resultado de diferentes tecnologias foram utilizadas, potencialmente introduzindo um viés. No entanto, a porcentagem eo tipo de mutações encontradas em MACRO era consistente com os relatórios de outros estudos [7], [8], bem como o projeto Determina KRAS, que analisou amostras de 12 262 pacientes em cinco centros de referência espanhóis [37] . Além disso, os dados KRAS não estavam disponíveis para 18% da população, potencialmente introduzindo viés de seleção. Outro possível viés em nosso estudo é o desequilíbrio observado em alguns parâmetros entre pacientes com tumores WT e MT KRAS (terapia adjuvante antes e cirurgia para doença metastática antes da entrada do estudo). Se isto é uma descoberta casual, ou porque os pacientes com tumores KRAS MT tem uma história natural diferente com doença mais agressiva, continua a ser resolvido. Nenhuma destas características clínicas tinha um valor significativo no univariada e multivariada.

É possível que a diferença observada no OS pode ser um resultado de pacientes com tumores WT KRAS receberam terapia anti-EGFR, após o tratamento de o estudo. No nosso estudo, 49,8% dos pacientes com tumores WT KRAS recebeu um agente anti-EGFR após o tratamento bevacizumab. A diferença foi evidente nas curvas de sobrevida para pacientes com tumores WT KRAS que receberam anti-EGFR, aqueles com tumores WT KRAS que não receberam um agente anti-EGFR e pacientes com tumores KRAS MT. Pacientes com tumores WT KRAS que receberam uma terapia anti-EGFR tinham significativamente mais OS do que os pacientes com tumores MT KRAS (28,0 contra 20,2 meses; HR: 1,68; p = 0,0006), mas não houve diferença significativa em pacientes com tumores WT KRAS que foram tratados com um anti-EGFR contra aqueles que não foram (28,0 contra 26,9 meses; HR: 1,13; p = 0,5373). linhas posteriores de terapia pode influenciar OS, mas as taxas de resposta e PFS, que não são influenciadas pela terapia de segunda e terceira linha, também foram melhor em pacientes com tumores KRAS WT e pode ser um marcador mais apropriado para o sucesso do tratamento de OS .

em conclusão, esta análise do estudo MACRO destaca o papel prognóstico do tumor estado de mutação KRAS em pacientes submetidos a quimioterapia em combinação com bevacizumab, o que é consistente com alguns relatos da literatura, mas não outros. As razões para a discrepância entre os estudos ainda não são aparentes, e será necessário suficientemente alimentados, estudos prospectivos para responder a esta pergunta. A importância de KRAS tipo de mutação, como sugerido pelos estudos Rascal (Andreyev et al 2001; Andreyev et al 1998) e a correlação de KRAS com instabilidade de microssatélites sugerido pelo estudo PETACC-3 [24] e outros biomarcadores, como BRAF, PTEN e PIK3CA [38], continuam a ser explorado.

Reconhecimentos

os médicos listados abaixo cuidavam dos pacientes neste estudo. Os autores agradecer-lhes por sua cooperação e apoio: E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofía); B. Massutí, A. Yuste (H. Geral Universitário de Alicante); E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos); M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña); A. Abad (. ICO H. alemães Trias i Pujol); F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla); Mª J. Safont (H. Geral Universitário de Valência); M. Galo (H. del Mar); E. González (H. Virgen de las Nieves); M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya); E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Creu i Sant Pau); A. Cervantes (H. Clínico de Valência); P. Martínez de Prado (H. de Basurto); C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncologia); A. Arrivi (F. H. Son Llatzer); A. López-Ladrón (H. Nossa Senhora de Valme); A. Lacasta (H. de Donostia); M. Llanos (H. Universitario de Canarias); J. Remón (H. de Mataró), A. Anton (H. Miguel Servet); J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto); R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén); J. Mª. Tabernero (H. Universitário Vall d’Hebrón); H. Manzano (H. Son Dureta); Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar); J. Alfaro (C. Sanitari de Terrasa); F. Losa (H. Geral de L’Hospitalet); P. Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa); T. García (H. Morales Meseguer); J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal); A. Velasco (H. Universitario de la Princesa); D. Almenar (H. Dr. Peset); R. Vera (H. de Navarra); J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio); A. Carrato, A. Rodriguez Lescure (H. Geral Universitário de Elche); E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera); V. Alberola (H. Arnau de Vilanova); J. García-Foncillas (C. Universitária de Navarra); M. Constenla (Complexo Hospitalar Pontevedra); A. Ruiz (H. de Fuenlabrada); P. Bueso (H. de Barbastro); E. Cabrera, L. del Río, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios); T. Checa (I. de Oncología Corachán); A. Etxeberría (Instituto Oncológico); C. Alonso (H. Geral de Albacete) TTD Data Center: I. Ruiz de Mena e S. Rodríguez; Estatística e Gestão de Dados: Pivotal: N. Martin e J. J. García; Monitoramento: soluções dinâmicas:. A. Sotés e R. Colorado